癲癇最新指南更新解讀規(guī)范化治療與綜合管理

1、 癲癇最新指南更新解讀規(guī)范化治療與綜合管理癲癇治療的歷史進(jìn)步抗癲癇新藥在臨床越來越多的使用癲癇外科治療迷走神經(jīng)刺激術(shù)生酮飲食Karceski S, Morrell M, Carpenter D. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.癲癇治療的歷史進(jìn)步 1937年1857年1857溴化物1912苯巴比妥類1974年1987年1938苯妥英鈉1938，撲米酮1960，乙琥胺1963，卡馬西平 1974丙戊酸廣譜AED開創(chuàng)了新紀(jì)元第一種以作用機(jī)制為基礎(chǔ)的AED不良反應(yīng)較之前AED輕新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴噴丁1993，非

2、氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加賓1999，奧卡西平2000，左乙拉西坦1. 童曉欣, 童萼塘. 抗癲癇藥物的發(fā)展史與新型抗癲癇藥. 醫(yī)藥導(dǎo)報. 2007;26(2):111-115.2. Loscher W.CNS Drugs. 2002;16(10):669-694. 傳統(tǒng)AEDs與新型AEDs的療效差異1 Kwan P, Brodie MJ. N Engl Med. 2000; 342:314-315 2 Payakachat et al. J Manag Care Pharma 2006;55-60. 0%10%20%30%40%50%60%70%80%1年內(nèi)癲癇無

3、發(fā)作的比例傳統(tǒng) AED(n=289)新型AED(n=134)單藥治療的癲癇患者1 P=NS67%69%傳統(tǒng)抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉仍舊是新診斷癲癇患者的首選單藥治療藥物2除非新藥在療效、成本效益和生活質(zhì)量上能顯示出其優(yōu)越性，否則他們?nèi)詫⒆鳛槎€用藥2近10年的更新與發(fā)展？ 最新更新指南2013年 ILAE指南更新國際抗癲癇聯(lián)盟國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)是一個由40多個國家的抗癲癇協(xié)會組成的全球性抗癲癇機(jī)構(gòu)ILAE每四年選舉一屆新的管理委員會來負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)的工作。管理委員會負(fù)責(zé)組織世界各地的專家，就癲癇的分類、診斷、抗癲癇藥(AED)治療、癲癇的外科治療等問題開會討論。治療策略方面I

4、LAE設(shè)有幾個分委會，其中包括制定治療指南的分委會。 ILAE 證據(jù)級別證據(jù)級別分級標(biāo)準(zhǔn)I級代表性人群的前瞻性隨機(jī)對照研究及其meta分析，且符合以下六項標(biāo)準(zhǔn)：主要觀察指標(biāo)為繼續(xù)治療或癲癇無發(fā)作治療療程大于48周雙盲設(shè)計優(yōu)效性研究：優(yōu)效性已說明；非劣效性研究或失敗的優(yōu)效性研究：符合方案集中與一定樣本量對照組的療效相比，試驗組的療效降低不超過20%研究退出：癲癇突發(fā)時接受事先決定的治療，不強(qiáng)制退出恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)分析II級前瞻性隨機(jī)對照研究及其meta分析，符合以下六項標(biāo)準(zhǔn)：主要觀察指標(biāo)為繼續(xù)治療或癲癇無發(fā)作治療療程24周到48周雙盲設(shè)計優(yōu)效性研究：優(yōu)效性已說明；非劣效性研究或失敗的優(yōu)效性研究：符合

5、方案集中與一定樣本量對照組的療效相比，試驗組的療效降低幅度為21%30%研究退出：癲癇突發(fā)時接受事先決定的治療，不強(qiáng)制退出恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)分析ILAE 證據(jù)級別證據(jù)級別分級標(biāo)準(zhǔn)III級不符合I級和II級證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗，例如：開放性研究有強(qiáng)制退出標(biāo)準(zhǔn)的研究失敗的優(yōu)效性研究，但符合方案集的數(shù)據(jù)未提供非劣效性研究或失敗的優(yōu)效性研究：符合方案集中與一定樣本量對照組的療效相比，試驗組的療效降低幅度超過30%非劣效性研究對照組樣本量不足IV級非隨機(jī)前瞻性對照研究、非對照研究、病例報告、專家意見ILAE 主要推薦級別定義推薦級別分級標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論A級超過1項I級的研究或meta分析或超過2項II級的研究或me

6、ta分析起始單藥治療有效B級1項II級的研究或meta分析起始單藥治療很可能有效C級超過2項III級的雙盲或開放性研究起始單藥治療可能有效D級1項III級的雙盲或開放性研究或超過1項IV級的臨床研究專家委員會報告、專家意見起始單藥治療有潛在療效ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇老人部分起源的癲癇成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作4項RCT （III級證據(jù)4項）4項meta分析 新證據(jù)匯總（2006-2012） 獲得新的 I 級或 II 級證據(jù) 獲得新

7、的 III 級證據(jù)無VPA, CBZ, LEV, LTG, PHT, TPM重要研究證據(jù)介紹 丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯 SANAD研究證據(jù)2007年一項含716名患者的大規(guī)模開放性研究比較了丙戊酸鈉、托吡酯和拉莫三嗪治療全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作和未分類癲癇的療效。隨機(jī)抽樣時間到治療失敗時間丙戊酸鈉顯著優(yōu)于托吡酯特發(fā)性全面性癲癇患者，丙戊酸鈉顯著優(yōu)于拉莫三嗪和托吡酯Glauser T A, Cnaan A, Shinnar S, et al. New England Journal of Medicine, 2010, 362(9): 790-799.成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作推薦級別更新推薦級別ILAE

8、2006ILAE 2013A級無無B級無無C級VPA,CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPMVPA,CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPMD級GBP, LEV, VGBILAE指南2013 癲癇治療分類推薦成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇老人部分起源的癲癇成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作推薦級別更新推薦級別ILAE 2006ILAE 2013A級無無B級無無C級VPA, CBZ, PB, PHT, TPMVPA, CBZ, PB, PHT, TPMD級

9、OXC兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作2006-2012年間無新證據(jù)更新ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇老人部分起源的癲癇成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）兒童失神發(fā)作2項RCT （I級證據(jù)1項 III級證據(jù)1項）1項meta分析1項系統(tǒng)綜述 新證據(jù)匯總（2006-2012） 獲得新的 I 級或 II 級證據(jù) 獲得新的 III 級證據(jù)VPA, ESM, LTGLEV兒童失神發(fā)作推薦級別更新推薦級別ILAE 2006ILAE 2013A級無VPA, ESMB級無無C級ESM, LT

10、G, VPALTGD級無ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇老人部分起源的癲癇成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）成人部分起源的癲癇6項RCT （I級證據(jù)2項 III級證據(jù)4項）4項meta分析 新證據(jù)匯總（2006-2012） 獲得新的 I 級或 II 級證據(jù) 獲得新的 III 級證據(jù)LEV, ZNSLTG, OXC, PHT, TPM, GBP重要研究證據(jù)介紹I級證據(jù) 2007年一項含579例患者的非劣效性研究比較了左乙拉西坦和卡馬西平控釋片單藥治療的療效，部分性起源癲

11、癇亞組結(jié)果6周癲癇無發(fā)作率左乙拉西坦（73.3%）和卡馬西平（72.5%）相當(dāng)I級證據(jù) 2012年一項含583例未經(jīng)治療的部分性起源癲癇患者的非劣效性研究比較了唑沙尼胺和卡馬西平控制片單藥治療療效，26周癲癇無發(fā)作率唑沙尼胺（79.4%）與卡馬西平（83.7%）相當(dāng) 卡馬西平、左乙拉西坦、唑沙尼胺成人部分起源癲癇推薦級別更新推薦級別ILAE 2006ILAE 2013A級CBZ, PHTCBZ, LEV, PHT, ZNSB級VPAVPAC級GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGBGBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGBD級CZP, PRMMeta分析：抗癲癇藥物治

12、療部分起源癲癇的療效與耐受性包含6346例患者共43項研究評估目前傳統(tǒng)抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物治療難治性部分性癲癇的療效和耐受性Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol.2013 Nov;76(5):649-67抗癲癇藥物療效和耐受性綜合評價抗癲癇藥物療效和耐受性平衡方面，丙戊酸鈉、左乙拉西坦、加巴噴丁在所有抗癲癇藥物中最為突出Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol.2013 Nov;76(5):649-67ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇老人部分起源的癲癇成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童

13、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）兒童部分起源的癲癇2項RCT （III級證據(jù)2項）4項meta分析 新證據(jù)匯總（2006-2012） 獲得新的 I 級或 II 級證據(jù) 獲得新的 III 級證據(jù)無CBZ, VGB, ZNS兒童部分起源癲癇推薦級別更新推薦級別ILAE 2006ILAE 2013A級OXCOXCB級無無C級CBZ, PB, PHT, TPM, VPACBZ, PB, PHT, TPM, VPA, VGBD級 CLB, CZP, LTG, ZNSILAE指南2013 癲癇治療分類推薦成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇老

14、人部分起源的癲癇成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）老人部分起源癲癇推薦級別更新推薦級別ILAE 2006ILAE 2013A級GBP, LTGGBP, LTGB級無無C級CBZCBZD級VPA, TPM2006-2012年間僅1項RCT更新（證據(jù)等級III）CBZ, LTG獲得新的證據(jù)ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇老人部分起源的癲癇成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）BECTs推薦級

15、別更新推薦級別ILAE 2006ILAE 2013A級無無B級無無C級VPA, CBZVPA, CBZD級GBP, LEV, OXC2006-2012年間僅1項RCT更新（證據(jù)等級III）LEV, OXC獲得新的證據(jù)ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇老人部分起源的癲癇成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）青少年肌陣攣癲癇推薦級別更新推薦級別ILAE 2006ILAE 2013A級無無B級無無C級無無D級VPA, TPM2006-2012年間僅1項RCT更新（證據(jù)等級III）

16、TPM, VPA獲得新的證據(jù)ILAE指南更新總結(jié)ILAE指南嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)的原則對臨床研究的結(jié)果進(jìn)行評估，客觀公正，具有極強(qiáng)的治療指導(dǎo)價值丙戊酸鈉和乙琥胺成為兒童失神發(fā)作的A級推薦藥物左乙拉西坦、唑尼沙胺成為成人部分起源癲癇的A級推薦藥物老人部分起源癲癇、兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、JME、BECTs沒有高質(zhì)量的證據(jù)更新傳統(tǒng)藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平在不同類型癲癇中的作用仍不可取代現(xiàn)有的臨床證據(jù)尚不能說明新型抗癲癇藥物的安全性、耐受性比傳統(tǒng)藥物更具優(yōu)勢NICE2012指南-綜合治療與管理2012年 NICE指南更新英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所 1.8 疾病管理 1.9 藥物治療 1.12 生酮飲食

17、1.13 迷走神經(jīng)刺激 1.11 精神心理干預(yù)NICE clinical guideline 137NICE2012 癲癇的診斷人群定義兒童出生28天到11歲的癲癇患者青年12歲到17歲的癲癇患者成人18歲以上的癲癇患者老人65歲以上的癲癇患者NICE clinical guideline 137NICE2012 藥物治療建議選擇藥物時需個體化選藥抗癲癇藥物的選擇應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征類型、合并用藥、合并癥、患者的生活方式、患者及其家屬與看護(hù)者的意愿綜合考慮NICE clinical guideline 137NICE2012 藥物治療建議Case 1 13歲，女性 主訴：發(fā)作性四肢抽

18、搐，意識喪失2月，清醒時發(fā)作。2次。 出生史（-） 生長發(fā)育正常 癲癇家族史（-） 其他發(fā)作形式？（追問病史） 晨起為著的上肢不自主抖動1年，否認(rèn)失神。NICE2012 藥物治療建議頭核磁（-）VEEGNICE2012 藥物治療建議發(fā)作類型 全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作 肌陣攣發(fā)作 綜合征類型 青少年肌陣攣癲癇NICE2012 藥物治療建議如何選用AEDs? 左乙拉西坦 1500mg/d GTCS 拉莫三嗪 200mg/d myoclonic 丙戊酸鈉 750mg/d seizure freeNICE2012 藥物治療建議應(yīng)盡可能進(jìn)行單藥治療，如果起始治療不成功，可先考慮更換另一種藥物繼續(xù)單藥治療 單藥治

19、療 換藥治療 聯(lián)合治療NICE2012 藥物治療建議若因不良反應(yīng)或癲癇繼續(xù)發(fā)作導(dǎo)致藥物治療失敗，添加藥物可逐步加至耐受劑量后先前藥物方可逐步減量注意嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況（皮疹、血液系統(tǒng)異常等）NICE2012 藥物治療建議當(dāng)單藥治療的嘗試無法控制癲癇發(fā)作時方可考慮聯(lián)合治療，若聯(lián)合治療的嘗試未能帶來預(yù)期收益，應(yīng)換回患者既往最易接受的治療方案NICE2012 藥物治療建議因生物利用度和藥代動力學(xué)差異，同一藥物長期治療過程中不建議更換不同商家的藥物。癲癇類型一線用藥全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸鈉拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平強(qiáng)直或陣攣發(fā)作丙戊酸鈉失神發(fā)作丙戊酸鈉、乙琥胺拉莫三嗪肌陣攣發(fā)作丙戊酸鈉左乙拉西坦、托

20、吡酯部分起源癲癇發(fā)作拉莫三嗪、卡馬西平丙戊酸鈉、奧卡西平、左乙拉西坦NICE clinical guideline 137NICE 2012 不同癲癇類型的治療推薦癲癇綜合征類型一線用藥BECTS卡馬西平、拉莫三嗪丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平早發(fā)型良性兒童枕葉癲癇卡馬西平、拉莫三嗪丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平晚發(fā)型枕葉癲癇卡馬西平、拉莫三嗪丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平特發(fā)性全面性癲癇丙戊酸鈉拉莫三嗪、托吡酯Dravet綜合征丙戊酸鈉、托吡酯LennoxGastaut綜合征丙戊酸鈉JME丙戊酸鈉拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦兒童失神發(fā)作等失神綜合征丙戊酸鈉、乙琥胺拉莫三嗪青少年失神發(fā)作等失神

21、綜合征丙戊酸鈉乙琥胺、拉莫三嗪NICE clinical guideline 137NICE 2012 癲癇綜合征的治療推薦NICE2012 精神心理學(xué)干預(yù)精神心理學(xué)干預(yù)可作為藥物治療的補(bǔ)充精神心理學(xué)干預(yù)包括放松療法、認(rèn)知行為治療和生物反饋治療癲癇患者接受了最佳的藥物治療仍不足以控制癲癇時可以聯(lián)合精神心理學(xué)干預(yù)精神心理學(xué)干預(yù)能夠提高部分患者的生活質(zhì)量精神心理學(xué)干預(yù)可用于治療耐藥的兒童和青少年癲癇患者精神心理學(xué)干預(yù)作為輔助療法不能替代藥物治療，目前尚不能證明其能夠減少癲癇發(fā)作頻率NICE clinical guideline 137癲癇的精神共病高發(fā)病率：1/3患者存在精神共病抑郁焦慮其他精神障

22、礙 癲癇的精神共病-抑郁終身發(fā)生率：17%-43%臨床表現(xiàn) 嚴(yán)重抑郁 心理沮喪 非特定性抑郁障礙 亞綜合征抑郁發(fā)作 遲滯性抑郁 激越性抑郁癲癇的精神共病-抑郁危險因素 多種抗癲癇藥物治療 病程長 部分性發(fā)作 癲癇發(fā)作頻繁 醫(yī)源性 對精神不利的AEDs 既往精神病史者停用穩(wěn)定情緒的AEDs 抗抑郁治療中加用肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs (PB、CBZ、大劑量TPM、OTC) 癲癇的精神共病-抑郁機(jī)制 結(jié)構(gòu)異常：海馬、杏仁核、額葉萎縮 神經(jīng)遞質(zhì)異常：5羥色胺水平下降癲癇的精神共病-抑郁診斷：臨床+量表預(yù)防 易感者盡量避免應(yīng)用對精神有不利影響的AEDs 作用于GABA的AEDs（苯巴比妥、苯二氮卓類、噻加賓、氨己烯酸、加巴噴丁）苯巴比妥、苯二氮卓類 劑量相關(guān)性 抑制5羥色胺分泌作用以及其他引起抑郁的AEDs(托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦)癲癇的精神共病-抑郁 停用有情緒穩(wěn)定作用的AEDs，應(yīng)監(jiān)測精神狀態(tài) 丙戊酸、卡馬西平、奧卡希平、拉莫三嗪 應(yīng)用酶誘導(dǎo)作用的AEDs，調(diào)整APDs劑量 癲癇外科術(shù)前評估患者精神心理狀態(tài) 癲癇的精神共病-抑郁治療 抗抑郁藥物