糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授

1、糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用 內(nèi)分泌遺傳代謝科 過敏及免疫缺陷病科 兒童保健科糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯 球狀帯 鹽皮質(zhì)激素 束狀帯 糖皮質(zhì)激素 網(wǎng)狀帶 性激素糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶性激素糖皮質(zhì)激素氫化可的松鹽皮質(zhì)激素醛固酮糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授失鹽類固醇激素合成過程膽固醇孕烯醇酮孕酮去氧皮質(zhì)酮皮質(zhì)酮醛固酮17羥-孕烯醇酮 17羥-孕酮11-去氧皮質(zhì)醇 皮質(zhì)醇脫氫表雄酮雄烯二酮 雌酮 睪酮 雌二醇CYP11A3-HSDCYP21ACYP11B2CYP11B2CYP17ACYP17ACYP21ACYP11B217,2

2、0Lyase 17,20Lyase3-HSD3-HSD17-HSD317-HSD1CYP19CYP19女性男性化 男性性早熟腎上腺增生 ACTH垂體糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥女孩為男性化體征正常新生兒外生殖器糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授正常兒童患病兒童男孩同性性早熟先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授肯達(dá)爾 Edward Calvin Kendall (18861972)Mayo Clinic 1934年分離出可的松賴希斯坦因Tadeus Reichestein( 18971996) 瑞士巴塞爾大學(xué) 亨奇Philip Showalter Hench

3、(18961965）Mayo Clinic 發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng)1950諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授腎上腺皮質(zhì)激素分類糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids) 正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol) 鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids) 主要為醛固酮、去氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮（可的松） 作用：保鈉排鉀 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC）腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌，包括一類激素化學(xué)特征：具有21個(gè)碳原子的典型固醇結(jié)構(gòu)其代表產(chǎn)物：皮質(zhì)醇 (cortisol)，又稱氫化可的松 (hydrocor

4、tisone)健康成人每天分泌量：15-25 mg糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu) 必需基團(tuán)：基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素可的松C11位羥化糖皮質(zhì)激素活性糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性 0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝臟代謝活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性 20鹽皮質(zhì)活性 0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性5鹽皮質(zhì)活性0.5糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授藥理學(xué)作用改變藥代動(dòng)力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強(qiáng)略有下降生物半衰期抗炎作用血

5、漿半衰期延長代謝降低化學(xué)結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留蛋白結(jié)合降低游離增加抗炎作用增強(qiáng)作用時(shí)間延長C1,2位不飽和雙鍵環(huán)A幾何形態(tài)改變潑尼松龍潑尼松抗炎作用強(qiáng)弱和作用時(shí)間長短的藥物化學(xué)基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授藥理學(xué)作用改變藥代動(dòng)力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降組織分布生物半衰期抗炎作用組織穿透性加強(qiáng)代謝降低化學(xué)結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留分布體積變大抗炎作用增強(qiáng)作用時(shí)間延長C9位-氟代基團(tuán)C16位-甲基取代C1,2位雙鍵地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受體親和力增加蛋白結(jié)合降低游離增加生物半衰期延長糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素作用生理劑量下，糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)作用廣泛調(diào)控糖、

6、蛋白質(zhì)、脂肪代謝的所必需調(diào)節(jié)鉀、鈉和水代謝的作用維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境平衡起重要作用藥理劑量下，抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用廣泛糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素：生理劑量和藥理劑量生理劑量：氫化可的松15-20mg/d。相當(dāng)于潑尼松 5mg/d藥理劑量：以潑尼松為例 小劑量：0.5mg/kg/d，或1.0 mg/kg/d或30mg/d，100mg/d沖擊劑量：7.5-30.0 mg/kg/d（以甲潑尼龍為例）糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素的藥理劑量 小劑量：0.5mg/kg/d，或1.0 mg/kg/d或30mg/d，500mg/d的劑量受體已被完全占據(jù)，不

7、再通過核內(nèi)受體基因效應(yīng)主要通過非基因效應(yīng)發(fā)揮作用。 對血糖、血壓等生理指標(biāo)影響較大維持劑量：2.5-15.0 mg/d（以潑尼松為例） 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素半衰期 血漿半衰期和生物半衰期血漿半衰期是指糖皮質(zhì)激素血漿濃度下降一半的時(shí)間反映藥物體內(nèi)的排泄、生物轉(zhuǎn)化及儲存的速度根據(jù)其血漿半衰期分短、中、長效三類短效激素：氫化可的松、可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍長效激素：地塞米松、倍他米松糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素半衰期 生物半衰期：藥物療效下降一半的時(shí)間血漿半衰期和生物半衰期呈正相關(guān)關(guān)系糖皮質(zhì)激素通過核內(nèi)受體，基因轉(zhuǎn)蛋白合成而發(fā)揮作用療效持續(xù)時(shí)間由

8、生物半衰期決定決定對下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）抑制時(shí)間按生物半衰期按此制定給藥方案 短效糖皮質(zhì)激素的作用時(shí)間8-12小時(shí)中效糖皮質(zhì)激素的作用時(shí)間18-36小時(shí)長效糖皮質(zhì)激素的作用時(shí)間36-54小時(shí) 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授不同糖皮質(zhì)激素的劑量換算關(guān)系基于糖皮質(zhì)激素基本作用可的松 25mg氫化可的松 20mg潑尼松龍松 5mg甲基強(qiáng)的松龍 4mg地塞米松0.75mg糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授藥物名稱抗炎強(qiáng)度水鈉潴留強(qiáng)度等效劑量(mg)短效糖皮質(zhì)激素( t1/2 36h )地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮質(zhì)激素理糖、理鹽作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授激

9、素名稱血漿半衰期(h)生物半衰期(h)HPA 軸抑制時(shí)間(天)短效可的松0.58 -1 21.25 - 1.50氫化可的松1.68 - 121.25 - 1.50中效潑尼松2.6 - 318 - 361.25 - 1.50 潑尼松龍2 - 418 - 361.25 - 1.50 甲潑尼龍2 - 3 18 - 361.25 - 1.50長效地塞米松3 - 6 36 - 542.75 倍他米松3 - 636 - 543.25 糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物) 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授不同糖皮質(zhì)激素作用特點(diǎn)短效激素：氫化可的松具有糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的活性作用時(shí)間短，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的

10、危害較輕適合用于腎上腺皮質(zhì)功能不全的生理替代治療在急性或嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，無需在肝臟轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮糖皮質(zhì)激素作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授不同糖皮質(zhì)激素作用特點(diǎn)長效激素：地塞米松抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重不適宜長期用藥治療自身免疫性疾病主要是選用中效糖皮質(zhì)激素激素潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍不同糖皮質(zhì)激素作用性不同可的松和潑尼松需在肝臟轉(zhuǎn)化成活性形式的氫化可的松和潑尼松龍嚴(yán)重肝病時(shí)宜用氫化可的松或潑尼松龍甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素療程 短程治療：療程3個(gè)月 大劑量沖擊治療：療程多5天 終身替代治療

11、糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素療程短程治療療程小于1個(gè)月包括應(yīng)激性治療 適用于感染或變態(tài)反應(yīng)類疾病如結(jié)核性腦膜炎及胸膜炎、剝脫性皮炎或器官移植急性排斥反應(yīng)等 短程治療須配合其他有效治療措施，停藥時(shí)需逐漸減量至停藥 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素療程中程治療療程1-3個(gè)月適用于病程較長且多器官受累性疾病 如風(fēng)濕熱，腎病綜合征等生效后減至維持劑量，停藥時(shí)需要逐漸遞減糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素療程長程治療療程大于3個(gè)月適用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療及反復(fù)發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血、系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)病、大皰性皮膚病等維持治療可

12、采用每日或隔日給藥停藥前亦應(yīng)逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素療程沖擊治療療程多小于5天適用于危重癥病人的搶救如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴(yán)重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進(jìn)性腎炎等沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥若無效大部分情況下不可在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)沖擊治療糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素療程終身替代治療適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥并于各種應(yīng)激情況下適當(dāng)增加劑量糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授妊娠期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng)大劑量使用糖皮質(zhì)激素者不宜懷孕孕婦慎用糖皮質(zhì)激素在妊娠最初3個(gè)月時(shí)用藥

13、的安全性存在爭論動(dòng)物實(shí)驗(yàn)糖皮質(zhì)激素增加胚胎腭裂風(fēng)險(xiǎn)引起胎盤功能不全、流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩薈萃分析顯示全身用藥可導(dǎo)致腭裂（少量）與用藥明顯相關(guān)妊娠12周后上顎發(fā)育結(jié)束，之后用藥相對安全糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授妊娠期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng)雖可疑致畸危險(xiǎn)性，但應(yīng)考慮孕婦疾病狀態(tài)，權(quán)衡孕婦和胎兒利弊用藥特殊情況下，可根據(jù)情況決定糖皮質(zhì)激素使用慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者妊娠期應(yīng)堅(jiān)持糖皮質(zhì)激素的替代治療嚴(yán)重的妊娠皰疹、妊娠性類天皰瘡也可考慮使用糖皮質(zhì)激素早產(chǎn)兒分娩前，為促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成母親使用地塞米松地塞米松透過胎盤比例大，可通過孕婦用藥治療某些胎兒疾患 糖皮質(zhì)激素的臨

14、床應(yīng)用張會豐教授哺乳期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng)糖皮質(zhì)激素類藥物可由乳汁痕量分泌乳汁濃度是血漿濃度的5%-25%潑尼松和潑尼松龍?jiān)谀溉橹袧舛容^低不足新生兒內(nèi)源性皮質(zhì)醇的1/10哺乳期婦女可以應(yīng)用強(qiáng)的松應(yīng)用生理替代劑量、小劑量、維持劑量 對嬰兒不會造成不良影響糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖哺乳期婦女接受中等劑量、中程治療方案時(shí)應(yīng)暫停哺乳以避免經(jīng)乳汁分泌的糖皮質(zhì)激素對嬰兒生長發(fā)育造成不良影響中效激素在母乳中有微量分泌母親服用潑尼松20mg/日，甲潑尼龍8mg/日乳汁中含量忽略不計(jì)推測地塞米松分子量低，完全可分泌進(jìn)入乳汁應(yīng)避免長期使用，或用藥期間停止哺乳 哺乳期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng)糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)

15、用張會豐教授兒童應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng)糖皮質(zhì)激素對兒童獨(dú)特的副作用：生長遲緩全身用藥、長期使用可抑制兒童生長發(fā)育推薦使用短效和中效制劑避免使用長效制劑以降低糖皮質(zhì)激素對患兒生長和發(fā)育的影響口服中效制劑、隔日療法可減輕對HPA軸的抑制作用如需長期使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)補(bǔ)充鈣和維生素D可用生長激素對抗抑制生長作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授維生素D：糖皮質(zhì)激素“天敵”糖皮質(zhì)激素所有的副作用均可以用維生素D預(yù)防 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授保持體重防治跌倒運(yùn)動(dòng)維生素D鈣Gain WeightPrevent FallsExerciseVitamin必須藥物！糖皮質(zhì)激素的臨

16、床應(yīng)用張會豐教授Holick, MF. Molecular Aspects of Medicine. Dec 2008. 29(6). 361-368.VitD時(shí)尚作用調(diào)控細(xì)胞生長防止癌癥調(diào)控免疫功能抗感染防止自身免疫性疾病鈣磷代謝骨健康血壓胰島素合成糖尿病心血管疾病自分泌旁分泌作用內(nèi)分泌作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授維生素D與糖皮質(zhì)激素協(xié)同作用 糖皮質(zhì)激素是治療過敏性疾病的一線藥物維生素D與糖皮質(zhì)激素能協(xié)同誘導(dǎo)出一類免疫耐受的樹突狀細(xì)胞 減輕對自身及外界抗原的過敏反應(yīng)臨床和流行病學(xué)資料顯示 維生素D與糖皮質(zhì)激素在治療哮喘患者時(shí)存在協(xié)同效應(yīng)提取對激素抵抗和對激素敏感的哮喘患者外周血CD4+

17、T細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)Ystrakis7激素抵抗哮喘患者CD4+T培養(yǎng)液，加入1，25(OH)2D3地塞米松誘導(dǎo)IL-10分泌恢復(fù)到激素敏感的哮喘患者水平糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授維生素D改善糖皮質(zhì)激素抵抗糖皮質(zhì)激素抵抗的分子機(jī)制： 糖皮質(zhì)激素與受體結(jié)合減少、受體表達(dá)下降 炎癥途徑活化增強(qiáng)等 逆轉(zhuǎn)激素抵抗，不僅可以減少激素的用量 對激素抵抗的哮喘患者更有有非常重大的意義 維生素D增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素抗炎效應(yīng)或逆轉(zhuǎn)激素抵抗維生素D誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞分泌IL-10增強(qiáng)IL-10表達(dá)。 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授普通維生素D骨化三醇阿法骨化醇神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩免疫低下易合并感染鈣磷代謝普通維生素D制劑活性維生素D制劑糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授不同維生素D劑型的作用機(jī)制羅蓋全1,25(OH)2D3 普通維生素D活性維生素D3 1,25(OH)2D31(OH)D3活性維生素D31,25(OH)2D3活性維生素D325羥化酶1羥化酶25羥化酶普通維生素D機(jī)體健康作用活性維生素D骨健康作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用張會豐教授如何選擇維生素D制劑