精神分裂癥知識系列講座三：精神分裂癥藥物治療

1、 精神分裂癥知識系列講座三： 精神分裂癥藥物治療精神分裂癥的早期癥狀人格改變類神經(jīng)癥的癥狀偶然出現(xiàn)的不可理解的行為敏感、多疑或不能解釋的害怕對自己軀體某部位的過分關(guān)注 精神癥狀幻覺和感知綜合障礙 思維聯(lián)想障礙 思維內(nèi)容障礙 情感淡漠或平淡病理性意志活動增強或意志活動減退也是精神分裂癥的常見癥狀運動、行為障礙 精神病理學(xué)癥狀分類陽性癥狀：異常的精神活動 幻覺、妄想、思維破裂、邏輯障礙、怪異行為、愚蠢行為、作態(tài)陰性癥狀：正常精神活動減退或缺失 思維貧乏、情感平淡、意志缺乏精神分裂癥的癥狀群陽性癥狀焦慮抑郁陰性癥狀攻擊敵意認知癥狀精神分裂癥的癥狀變遷（引自Csernansky, 2002） -6 -

2、4 -2 0 2 4 6 8 10診斷時間 (年)癥狀嚴重程度精神病性癥狀陰性癥狀認知缺陷 (精神分裂癥全病程圖)治療目標(biāo)是： 全病程治療使患者回歸社會前驅(qū)期急性期恢復(fù)期精神分裂癥的治療 精神分裂癥的治療目標(biāo)快速控制癥狀預(yù)防功能損傷預(yù)防自殺及有危害行為降低藥物不良反應(yīng)進一步控制癥狀促進功能恢復(fù)預(yù)防長期不良反應(yīng)預(yù)防自殺及后期癥狀復(fù)燃/復(fù)發(fā)預(yù)防治療依從性社會功能恢復(fù)精神分裂癥的治療分期全病程時間 急性期 癥狀消退緩解癥狀和綜合征有效痊愈嚴重度強烈的敵視對財物的攻擊妄想幻覺直接威脅或攻擊不合作運動不安易激惹脅迫行為敵意語言攻擊行為急性精神分裂癥癥狀 急性期患者的特點急性期對藥物的要求快速控制興奮、激

3、越癥狀，但不引起過度鎮(zhèn)靜能保證當(dāng)前治療效果又具有長期治療依從性（盡量不中途換藥）同一化合物具有多種劑型可用兼具優(yōu)秀的短期臨床療效和長期治療的安全性高復(fù)發(fā)率是精神分裂癥治療的最大難題104例首發(fā)精神分裂癥患者2年的1次累計復(fù)發(fā)率高達54%，5年82%中斷抗精神病藥物治療是復(fù)發(fā)的主要原因 研究顯示18個月治療中斷率高達74%,中斷率高的主要原因有：-患者對藥物療效不滿意 -藥物副作用過多，不能耐受 -患者自行決定停藥 精神分裂癥的治療早期干預(yù)和急性期的治療 藥物治療 軀體治療 心理治療維持治療 藥物的維持 康復(fù)（工作、家庭、社區(qū)醫(yī)療）精神分裂癥藥物治療原則一旦確診，即開始藥物治療，即早發(fā)現(xiàn)、早診斷

4、、早治療，降低未治率用藥個體化盡量單一用藥，提高用藥安全性小劑量起始，根據(jù)病情和治療場所掌握藥物滴定速度足量足程，提高治療依從性定期認真評定療效和不良反應(yīng)，積極調(diào)正治療方案治療程序，可參照藥物治療規(guī)范程序以促進患者回歸社會為治療最終目標(biāo)美國精神分裂癥急性期治療規(guī)范第一步：第二代抗精神病藥第二步：第二種第二代抗精神病藥第三步：考慮氯氮平建議的藥物劑量范圍(mg/d)藥物首發(fā)患者復(fù)發(fā)患者急性治療維持治療急性治療維持治療利培酮2.5-5.02.0-4.54.0-6.53.5-5.5氯氮平300-500250-500400-600300-550奧氮平10-2010-2015-2512.5-22.5奎硫

5、平350-700300-600500-800400-750氯丙嗪200-650150-600400-800250-750氟哌啶醇3.0-13.51.5-10.57.0-18.56.0-13.5奮乃靜8-386-3616-4812-42FD (mg/2-3 w)12.5-37.56.25-37.512.5-62.512.5-50.0HD (mg/4 w)50-20050-200100-250100-200藥物的足程治療換藥前需觀察時間第一種藥物療效不佳時第二種藥物療效不佳時無效或療效 甚微36周36周部分有效410周511周換用藥物的目標(biāo)劑量第一次換藥的劑量（mg/d）第二次換藥的劑量（mg/d

6、）氯氮平350-450350-550奧氮平15-3015-25奎硫平550-750500-800利培酮3.5-74.5-8利培酮長效注射劑37.5-50mg/2w50mg/2w氟哌啶醇1010-20氟奮乃靜癸酸酯6.25-62.5mg/2-3w75/2-3w氟哌啶醇癸酸酯100-250mg/4w100-450mg/4w規(guī)范治療階段急性期治療：至少4-6周（急性期治療效果對于精分癥患者預(yù)后改善非常重要）鞏固期治療：至少3-6個月（強調(diào)原藥原劑量）維持期治療：首發(fā)者不少于2-5年（強調(diào)對 于大多數(shù)病人來說需要終生服藥）30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00sECT氯丙嗪氟哌啶

7、醇 氟奮乃靜硫利達嗪奮乃靜典型抗精神病藥非典型抗精神病藥氯氮平利培酮 奧氮平奎硫平抗精神病藥的開發(fā)歷程齊拉西酮阿立哌唑抗精神病藥的藥理作用分類典型抗精神病藥物，又稱傳統(tǒng)抗精神病藥物其主要藥理作用為阻斷中樞D2受體大量臨床顯示第一代抗精神病藥物治療陽性癥狀安全有效代表藥為丁酰苯類、酚噻嗪類、硫雜蒽類、苯甲酰胺類，以及相關(guān)的長效制劑，按作用效價又分高效價、低效價二類等 傳統(tǒng)抗精神病藥物臨床應(yīng)用的局限性（1）不能改善認知功能。（2）對陰性癥狀作用微小，并可產(chǎn)生繼發(fā) 陰性癥狀。（3）約30%患者的陽性癥狀不能有效緩解。（4）引發(fā)Eps和TD的比例較高。（5）由于上述，影響患者用藥的依從性。（6）藥物對

8、患者工作能力改善不明顯?？咕癫∷幍乃幚碜饔梅诸惙堑湫涂咕癫∷幹饕秩M：多受體結(jié)合：氯氮平、奧氮平、喹硫平主要為5HT2：維思通、壽廷多、齊哌西酮選擇性作用于D2：阿米舒必利非典型抗精神病藥的結(jié)合特性5HT2D2 非典型抗精神病藥5-HT、D2等多受體阻斷作用1、5-HT-DA拮抗藥 :利培酮, 齊哌西酮2、多受體作用藥: 氯氮平, 奧氮平, 奎硫平3、選擇性 D2/D3 受體拮抗藥: 氨磺必利 4、多巴胺受體部分激動劑: 阿立哌唑 傳統(tǒng)抗精神病藥物代表藥氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜及其長效劑氟哌啶醇及其長效劑舒必利等氯丙嗪第一個抗精神病藥物有效控制陽性癥狀，陰性癥狀無效副作用較多奮乃靜改善陽

9、性癥狀對軀體影響較小，可用于老年患者舒必利藥物電休克常用劑量：800-1200mg/日 400mg/日以下治療神經(jīng)性嘔吐口服、靜脈注射氟哌啶醇改善陽性癥狀對軀體影響較小，可用于老年患者肌張力障礙多見五氟利多等長效制劑作用時間（周）給藥劑量（mg/次）五氟利多1口服2080氟奮乃靜酯23肌注12.550氟哌啶醇酯2肌注50100尼蒙舒4肌注50200氯氮平二線用藥，目前已知治療精神分裂癥有效率最高的藥物，常用劑量：200-600mg/日有效率最高，副反應(yīng)最多使用氯氮平，只有氯氮平難治性精神分裂癥首選用藥氯氮平EPS少而輕，自主神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較多，如多汗、嗜睡、流涎、惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、

10、乏力，此外可有腦電圖改變，心動過速等，抗膽堿能作用也可引起腸麻痹。與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，常見的有過度鎮(zhèn)靜、體重增多、唾液過多、心律紊亂、體位性低血壓及發(fā)熱等。氯氮平引起癲癇大發(fā)作的風(fēng)險與劑量有關(guān)。少見的特異性反應(yīng)：粒細胞缺乏癥,還能產(chǎn)生惡性癥狀群。氯氮平使用注意事項：SSRIs、丙戊酸鹽會升高氯氮平的血漿水平（P450酶系統(tǒng)底物競爭）.并用卡馬西平可降低白細胞數(shù)，增加發(fā)生粒細胞缺乏癥的危險，故應(yīng)避免二者合用.在氯氮平并用抗焦慮藥/BDZ或其他精神病藥物時，少數(shù)有呼吸或心搏驟停。 若病人原有白細胞數(shù)低于9/L或已有骨髓細胞增殖障礙病史或有氯氮平引起的粒細胞缺乏癥或減少的既往史，不可用氯氮平治療。

11、根據(jù)實驗室血象檢查(每周一次)結(jié)果，作出相應(yīng)的處理。如停藥觀察或換藥等。氯氮平使用注意事項： 應(yīng)盡量住院治療，使用氯氮平前應(yīng)作白細胞分類計數(shù)，治療最初2月內(nèi)最少每周一次，第3-4月至少每2周一次檢查，若有任何感染跡象如咽喉痛、發(fā)熱、虛弱無力或昏睡，要立即處理。 嚴重心肝腎病者、昏迷、中毒、譫妄、低血壓、癲癇、有白細胞或粒細胞減少史的病人禁用，不宜并用誘發(fā)白細胞減低的藥物，如卡馬西平、磺胺類、氯霉素、氨基比林等。16歲以下少兒人群不宜應(yīng)用，另外，與碳酸鋰合用可增加產(chǎn)生驚厥、惡性綜合征、精神錯亂、肌張力障礙的危險。氯氮平的撤藥癥狀 長期服用氯氮平，突然停藥可出現(xiàn)撤藥癥狀。表現(xiàn)： 1-膽堿能癥狀反跳

12、：精神癥狀惡化、激越、意識紊亂。 2-軀體癥狀：寒戰(zhàn)、震顫、肌張力障礙、運動不穩(wěn)、蹣跚步態(tài)、吞咽哽噎等。機制：膽堿能受體、DA受體超敏，5HT系統(tǒng)、 GABA系統(tǒng)、NE系統(tǒng)功能受到影響。處理：預(yù)防為主，緩慢減停藥，如果必須驟停 建議住院。小劑量氯氮平治療。 利培酮 首個新型抗精神病藥物,常用劑量：4-6mg/日,可以用于分裂癥、情感性精神障礙、 器質(zhì)性精神障礙利培酮（維思通）的藥理學(xué)特點符合治療精神分裂癥最佳受體結(jié)合特點：治療精神分裂癥及其他具有陽性癥狀的精神病，兒童病例、老年病例、難治病例有效治療精神分裂癥、雙相障礙和老年癡呆的攻擊行為有效改善分裂癥認知功能(5HT2A 阻斷作用DA阻斷作用

13、；少抗膽堿能作用對認知功能的損害)少抗膽堿能作用；對DA受體親和力較其他非經(jīng)典藥為高低劑量少引發(fā)EPS較其他非經(jīng)典藥體重增加較少維思通引發(fā)2型糖尿病幾率低維思通無過度鎮(zhèn)靜作用H1受體阻斷比較親和力7.10.0534.89.1111436010203040苯海拉明氟哌啶醇維思通奮乃靜喹硫平氯丙嗪奧氮平氯氮平2.0避免鎮(zhèn)靜所致的認知損害輕微鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥物鎮(zhèn)靜藥物短期治療長期治療持續(xù)抗精神病藥物治療撤除鎮(zhèn)靜藥物社會功能和職業(yè)功能改善無長期鎮(zhèn)靜作用+新型抗精神病藥物與糖尿病新型抗精神病藥物同樣影響葡萄糖的調(diào)節(jié)功能，使原有2型糖尿病加重，導(dǎo)致酮癥酸中毒或誘發(fā)新的2型糖尿病氯氮平奧氮平喹硫平肥胖與

14、糖尿病的發(fā)生沒有必然聯(lián)系 對于服用氯氮平和奧氮平的所有患者都需監(jiān)血糖水平 -國際精神藥理雜志 2001，16：63-74利培酮 比經(jīng)典抗精神病藥EPS少而輕,有月經(jīng)障礙、嗜睡、疲乏、流涎、眩暈、心悸、眼球震顫。少數(shù)出現(xiàn)注意力集中困難和輕度記憶障礙。 與三環(huán)類抗抑郁藥合用，可導(dǎo)致體位性低血壓；與抗組胺藥合用，可出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜；與降壓藥伍用，可增強其降壓效應(yīng)；長期與卡馬西平合用，可增快利培酮的消除率；12歲以下兒童禁用.阿立派唑 目前唯一的DA系統(tǒng)穩(wěn)定劑,不引起或較少引起代謝綜合征，即對體重干擾較少，對血糖、血脂、內(nèi)分泌干擾小. 用量較少，每日1-4片（5-30mg/日），服用方便，副反應(yīng)小，口崩片

15、較好，防止藏藥. 癲癇病人，或有癲癇病史者禁用齊拉西酮阻斷邊緣系統(tǒng)的D2受體，對抗陽性癥狀阻斷中腦-皮質(zhì)通路上的5-HT2A受體，引起DA脫抑制釋放，激動前額皮質(zhì)的D1受體，改善陰性癥狀，改善認知缺損強效激動5-HT1A受體，抗焦慮樣作用抗抑郁作用機制：高度阻斷5-HT1D受體和5-HT2C受體齊拉西酮副反應(yīng)較少，目前已知的副反應(yīng)：頭暈、惡心、進食差、激越、Q-T間期延長與食物同服，藥效提高60%較少出現(xiàn)代謝綜合癥奧氮平和奎硫平 從相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)上可以了解到氯氮平、奧氮平、奎硫平三者屬于接近的一類，奎硫平的抗抑郁、抗焦慮效果較好，可能用于情感性精神障礙，劑量為400-600mg/日；奧氮平和奎

16、硫平 奧氮平常用治療劑量：15-20mg/日,價格昂貴的進口奧氮平，大多接受不了,國產(chǎn)制劑 奎硫平治療精神分裂癥劑量800-1200mg/日；啟維（富馬酸奎硫平）、舒思價格相對較低，斯瑞康服用方便（200mg/片），但是較貴選擇藥物取決于：既往是否有效，或副作用問題患者靶癥狀（陽性、陰性、認知缺損癥狀）患者和醫(yī)生最渴望避免的副作用（性別、工作）既往患者及家族成員用藥史(依從性、療效、不良反應(yīng))對于首發(fā)患者，推薦選用新一代藥物兩種以上新一代藥物足量足療程無效可試用氯氮平抗精神病藥的選擇用藥共識和經(jīng)驗陰性和認知癥狀可選SDAs,如利培酮，難治患者可選氯氮平服藥后心境不良或缺乏快感選用SDAsEPS

17、或TD可選利培酮、氯氮平、奎硫平和其他SDAs抗精神病藥物的副作用轉(zhuǎn)氨酶升高抗精神病藥物的副作用抗膽堿能副作用EPS催乳素相關(guān)不良反應(yīng)TD鎮(zhèn)靜作用體重增加糖尿病血栓栓塞血液學(xué)：粒缺等癲癇體位性低血壓Q-T間期延長抗精神病藥物的不良反應(yīng)一、常見不良反應(yīng)1、過度鎮(zhèn)靜機制：與藥物阻斷組胺H1等受體作用有關(guān)藥物：多見于氯丙嗪、硫利達嗪、氯氮平處理：睡前服用 嚴重者減藥或換藥 告誡勿開車、操縱機器、高空作業(yè)2、體位性低血壓 機制：藥物對-腎上腺素能受體作用有關(guān)。見于起始藥量大、加量過快。 藥物：多見于氯丙嗪、硫利達嗪、氯氮平，利培酮、奧氮平、奎硫平亦有報導(dǎo)。 處理：告誡患者，起始量小、緩慢加量。發(fā)生時須

18、平臥、頭低位，監(jiān)測血壓，必要時靜脈滴注葡萄糖，減量或換藥。 3、流涎機制：藥物激動毒蕈堿能M4受體有關(guān)。藥物：氯氮平最多見，約64.3%患者出現(xiàn)。 最近發(fā)現(xiàn)氯氮平不增加唾液量而是 減少了吞咽。處理：側(cè)臥位，利于口涎流出，防止吸入氣 管，必要時減量或換藥。4、錐體外系不良反應(yīng)（包括Eps表現(xiàn)和TD）機制：藥物阻斷多巴胺受體。藥物：氟哌啶醇（發(fā)生率80%）、氟奮乃靜、 奮乃靜第一代藥物。第二代藥物利培酮 劑量相關(guān) Eps，余藥風(fēng)險較低。處理：給予抗膽堿能藥物。減量，換服氯氮 平，奎硫平等。 5、催乳素水平升高機制：藥物拮抗下丘腦垂體結(jié)節(jié)漏斗區(qū)DA 受體有關(guān)。可能影響月經(jīng)、性功能、骨質(zhì) 疏松、乳汁分

19、泌。藥物：第一代藥物、第二代藥物的利培酮、奧氮 平劑量相關(guān)性升高催乳素。處理：減藥、停藥、DA受體激動劑，和激素處 理，中藥調(diào)經(jīng)，必要時換藥。6、抗膽堿作用引發(fā)的癥狀機制：與藥物阻斷毒蕈堿受體有關(guān) 表現(xiàn)有周緣和中樞抗膽堿能樣癥狀。藥物：氯丙嗪、硫利達嗪、氯氮平、奧氮 平多見處理：減藥或停藥、對癥處理 7、體重改變機制：可能與藥物的強5HT2c和H受體親和性 有關(guān)。患者多有食欲亢進。肥胖可能導(dǎo) 致糖脂代謝障礙，誘發(fā)II型糖尿病。藥物：氯氮平奧氮平奎硫平，第一代藥物亦 可致體重增加，氟哌啶醇不明顯。處理：控制飲食，增加活動，更換藥物。8、代謝綜合征MS（1）人群患病率：17.14%或10.95%（

20、上海）（2）包括：糖代謝異常（血糖升高）；血脂異常；血壓升高；腹型肥胖（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)： (4)伴有脂質(zhì)代謝異常: 低密度脂蛋白（LDL）增高 甘油三酯（TG）增高 高密度脂蛋白（HDL）減少 (5)預(yù)后： 停藥后高血糖緩解； 停藥后仍需要應(yīng)用抗糖尿病治療 抗精神藥物治療與代謝綜合癥 、代謝綜合癥作為一種藥物不良反應(yīng)可以發(fā)生在服用抗精神病藥物治療的患者中；也可以使原來患有的型或型糖尿病難以控制。 2、氯氮平、奧氮平增加體重明顯，增加糖尿病發(fā)生的風(fēng)險。 3、代謝綜合癥已成為第二代抗精神病藥物治療所關(guān)注的不良反應(yīng)。 、預(yù)后： 停藥后高血糖緩解； 停藥后仍需要應(yīng)用抗糖尿病治療 5、預(yù)防：用藥前告知患者

21、及家屬此種不良反應(yīng)的風(fēng)險，了解肥胖和糖尿病的家族史；了解者患糖尿病史。制定預(yù)防此不良反應(yīng)的計劃，如注意飲食結(jié)構(gòu)、增加運動鍛煉等等。 監(jiān)測體重。體重增加5%以上，考慮換藥。定期測定血糖、血脂。注意高血糖的臨床癥狀：口渴、多尿、虛弱無力，如發(fā)現(xiàn)癥狀需測定血糖。8、心血管系統(tǒng) 機制：比較復(fù)雜，可能與藥物致迷走神經(jīng)松馳，反射性心動過速及-腎上腺素能受體阻斷作用有關(guān)，或可能對心肌的直接作用等。表現(xiàn)有血壓變化、心動過速或過緩，EKG變化（ST-T波改變，T波平坦或倒置、Q-T間期延長，心律改變，傳導(dǎo)阻滯等）。 心律紊亂（如心室纖顫、心室撲動）可致猝死。 藥物：第一代、第二代藥物均有報導(dǎo)。 處理：既往有心臟

22、病史、心肌梗塞、心律失常者需慎重用藥并行生命體征監(jiān)測。 二、嚴重不良反應(yīng)抗精神病藥物的不良反應(yīng)1、惡性綜合征機制：尚不清楚，可能與DA功能下降有關(guān)。 發(fā)生率0.12-0.2% 男：女=2：1。 藥物更換過快、劑量驟變、合并用藥、腦病患者、緊張癥者、酒藥依賴者為危險因素。死亡率20-30%。表現(xiàn)：高熱、肌緊張、意識障礙、植物神經(jīng)功能 不穩(wěn)定，病程數(shù)小時數(shù)日。處理：支持、對癥治療，溴隱亭5mg 4小時一次。 ECT治療。 2、誘發(fā)癲癇機制：藥物降低抽搐閾，劑量依賴性。藥物：均可引發(fā)、氯氮平較多見（年發(fā)生率：300mg/d，為1-2%； 300-600mg/d，3-4%； 600-900mg/d,

23、5%）。處理：并用抗癲癇藥（避免合用卡馬西平）。 減量或換藥。 監(jiān)測血藥濃度和EEG。 3、血液系統(tǒng)改變 藥物可誘發(fā)白細胞改變，多為白細胞減少，重為粒細胞缺乏。偶見紅細胞下降。 機制：特異質(zhì)反應(yīng)，骨髓抑制，原因和機制不詳。 藥物：均可引發(fā)，氯氮平是其他藥物的10倍。發(fā)生率1-2%，女性多見。 處理：WBC低于3000，粒細胞低于1500，監(jiān)測WBC，每周二次； WBC低于2000，粒細胞低于1000，停用氯氮平，每日監(jiān)測血常規(guī)，骨髓檢查，支持療法，抗感染、升白藥。若無合并癥，則一周后WBC回升，2-3周正常，今后不宜再服此藥。4、猝死 生前無致死性疾病，突然死亡，死后尸檢未發(fā)現(xiàn)可解釋的死因，發(fā)

24、生率0.5%. 機制：尚不明了?？赡芘c藥物抑制細胞膜泵，使細胞內(nèi)外K+失衡致心肌應(yīng)激性升高，異位自律性增加致心律紊亂、心臟驟停。 臨床表現(xiàn)：昏厥、抽搐、紫紺、心跳呼吸驟停。有報導(dǎo)提出氯氮平治療者約1/3000-4000會發(fā)生猝倒休整和呼吸抑制或心臟停搏。 處理：復(fù)蘇搶救。 重在預(yù)防：抗精神病治療前排除心臟疾病，治療中監(jiān)測心電圖。 5、過量中毒可能緣于自殺或服誤 臨床表現(xiàn)：第一代藥物主要表現(xiàn)嗜睡昏迷，嚴重的Eps、抽搐、低血壓，瞳孔散大（嚴重者瞳孔可縮?。?，EKG改變，可并發(fā)肺水腫、腦水腫、急性呼吸循環(huán)衰竭和DIC，可致死。 處理：早發(fā)現(xiàn)、早診斷、洗胃、支持治療和對癥治療（抗休克、升壓、擴充血容量、糾正心律，防驚厥，必要時可用納洛酮、美解眠、利他林促進意識恢復(fù)）。 特殊人群用藥 一、精神分裂癥老年患者 （一）注意事項：1、老年患者生理特點、血流量變化、器官功能的減 退影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄。2、老年患者用藥，安全性是考慮要點。3、是否合并其他疾病和藥物，注意藥物相互作用。4、有條件的話，首選利培酮、奧氮平、奎硫平等。 第一代藥物宜選對器官功能影響較小的藥物，如 奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利等，須注意Eps。(二)老年用藥原則1、單一用藥：用藥個