現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀

1、 現(xiàn)代藥劑學 新進展現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀藥劑學是研究藥物劑型及制劑的一門綜合性學科其主要研究內(nèi)容包括：劑型的基礎理論、制劑的生產(chǎn)技術(shù)、產(chǎn)品的質(zhì)量控制、合理的臨床應用研究、設計和開發(fā)藥物新劑型及新制劑是其核心內(nèi)容。隨著科學技術(shù)的飛速進步，特別是數(shù)理、生命、材料、電子和信息等科學領域的發(fā)展和信息等科學領域的發(fā)展和創(chuàng)造，極大地推動了藥劑學的發(fā)展，使藥劑學從經(jīng)驗探索階段步入了科學研究階段?，F(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀藥劑學發(fā)展簡歷1. 藥劑學：古代近代現(xiàn)代藥劑學2.藥物制劑（安全、有效、穩(wěn)定）：普通制劑（第一代）長效制劑（第二代）緩控釋、透皮、速釋等制劑（第三代）靶向制劑（第四代）現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀現(xiàn)代藥劑

2、學的核心內(nèi)容是：在現(xiàn)代理論指導下，應用現(xiàn)代技術(shù)開展藥物劑型及制劑的研究，在完善和提高現(xiàn)有普通劑型及制劑的生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制的同時，藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery system, DDS）的出現(xiàn)是藥劑學領域中現(xiàn)代科學技術(shù)進步的結(jié)晶，大量新型藥物劑型及制劑的問世是藥劑學研究領域中取得突破性進展的重要標志性成果。綜合現(xiàn)代藥劑學研究領域中取得的主要成果，概括為：快速起效、緩控釋和靶向性新技術(shù)、新制劑與新劑型。現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀1. 快速起效新技術(shù)、新制劑與新劑型根據(jù)某些需及時治療的疾?。ㄈ缧慕g痛等），盡管臨床首選方案是采用注射給藥，但該用藥方案必須在醫(yī)療機構(gòu)中實施，對處理遠離醫(yī)療機構(gòu)的突發(fā)

3、性病例無能為力，雖然散劑、顆粒劑、泡騰制劑的沖服固然有快速起效作用，但攜帶和使用極為不便，因此，研制具有快速起效、攜帶方便的藥物制劑及劑型是其主要研究方向，口腔、鼻腔和肺部給藥系統(tǒng)為研究熱點現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀1.1 速釋型口腔給藥系統(tǒng)藥物經(jīng)口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避免胃腸道和肝臟“首過效應”），提高服藥順應性和臨床療效等特點。速崩和速溶技術(shù)是速釋型口腔給藥系統(tǒng)的主要技術(shù)。速崩技術(shù)系利用處方中崩解劑遇水快速膨脹特性，使片劑快速崩解，促使藥物快速釋放，達到快速起效之目的，采用該技術(shù)制備的片劑一般片型較小，硬度適中?，F(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀速溶技術(shù)系利用處方組分遇水快速溶解之

4、特性，使片劑骨架快速溶蝕，促使藥物快速釋放，達到快速起效之目的，采用該技術(shù)制備的片劑一般片型較小，硬度較小，具有蜂窩狀結(jié)構(gòu)，需特殊包裝，可在無水情況下含服。冷凍干燥技術(shù)制備工藝較成熟，上市品種名稱有：Expidet，Lyoc，Rapidisc，Wafer，Zydis等。現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀口腔速崩和速溶技術(shù) 技術(shù)名稱 類型 技術(shù)特征分散型 速崩高效崩解劑和適量表面活性劑微泡型 速崩崩解劑和少量發(fā)泡劑（CO2）冷凍干燥 速溶冷凍干燥獲高空隙率骨架噴霧干燥 速溶噴霧干燥獲多孔顆粒直接壓片微粒載體 速溶閃流技術(shù)獲無定型顆粒直接壓片固態(tài)溶液 速溶固態(tài)溶液除溶劑獲高空隙率骨架顆粒表面潤濕 速溶濕材直接壓

5、片后干燥獲多孔結(jié)構(gòu)微型致孔 速溶揮發(fā)組分壓片后除去獲微孔結(jié)構(gòu)現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀1.2 速釋型鼻腔給藥系統(tǒng)藥物經(jīng)鼻腔粘膜眾多的細微絨毛表面和毛細血管迅速吸收進入人體循環(huán)，避免胃腸道和肝臟“首過效應”，具有快速起效特征。該系統(tǒng)對大多數(shù)小分子藥物具有吸收迅速、完全（如可卡因、納絡酮、阿托品、維生素、雌二醇等），提高大分子和生物技術(shù)藥物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一，其中經(jīng)鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)已取得了較大進展，研究近況見下表?，F(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)研究近況種類 疫苗種類制劑主要組分 效果混懸液 肺炎球菌疫苗生理鹽水 與皮下注射相當溶液劑 白喉毒素疫苗吐溫、甘油等 與皮下注射

6、相當微粒 流感病毒疫苗聚乳酸等衍生物 產(chǎn)生極高的抗體微乳 合胞病毒包膜抗原吐溫、Pluronic等 促進粘膜轉(zhuǎn)運脂質(zhì)體 滅活鼠疫菌疫苗 卵磷脂等 顯著增加應答 流感病毒核蛋白 卵磷脂等 促進免疫應答納米粒 百日咳疫苗 脫乙酰殼聚糖 與皮下注射相當 流感病毒疫苗脫乙酰殼聚糖 比皮下注射更強現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀1.3 速釋型肺部給藥系統(tǒng)鑒于肺部的吸收總面積大（約為25100m2），肺部給藥與靜脈注射具有相當?shù)钠鹦俣龋?0年代氣霧劑即用于肺部給藥，肺部給藥系統(tǒng)2002年的銷售額達23億美元，2005年預計可達91億美元。干粉吸入劑是近年來肺部給藥系統(tǒng)的研究“熱點”，該制劑的關(guān)鍵技術(shù)是：有效控制藥物

7、粒徑（適合肺部給藥的微粒粒徑約為5m）和改進吸入裝置。研究近況見下表現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀微粒制備技術(shù)技術(shù)名稱 技術(shù)特征 微粒特征氣流粉碎 高速運動粒子間碰撞粉碎 不規(guī)則球磨粉碎 硬質(zhì)球體間碰撞粉碎 不規(guī)則噴霧干燥 藥物溶液噴霧干燥 均勻球體超臨界粉碎 CO2超臨界粉碎 不規(guī)則水溶膠 溶膠快速沉淀 球體或不規(guī)則控制結(jié)晶 改變?nèi)軇┛焖俳Y(jié)晶 球體或不規(guī)則現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀給藥裝置的發(fā)展 英文名稱 中文名稱 適應性MDIs（Meter Dose Inhaler）壓力定量裝置 液體制劑DPIs（Dry Powder Inhaler）干粉吸入裝置 固體微粒UIs（Ultrasonic Inhaler）超

8、聲動力裝置 固體/液體LBIs（Liquid-based Inhaler）液態(tài)吸入裝置 液體制劑現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀2緩控釋新技術(shù)、新制劑與新劑型緩控釋技術(shù)種類繁多，上市品種已達數(shù)百種，但絕大部分屬于緩釋型，真正意義上的控釋制劑較少。根據(jù)釋藥機理，緩控釋技術(shù)可大體分為骨架型和包衣型。2.1 注射型緩控釋技術(shù)新進展 根據(jù)該技術(shù)總體可分為三大類見下表。第一類制劑已較早用于臨床，延效時間較短；第二類制劑具有超長效作用，已有部分產(chǎn)品上市（新技術(shù)見靶向部分）；第三類制劑中的固體植入劑已用于臨床，但因需手術(shù)埋植，前景欠佳，采用液體注射在體凝固技術(shù)制備的埋植系統(tǒng)，因避免手術(shù)埋植具有較高的開發(fā)潛力。在體凝固系

9、統(tǒng)分類見下表?，F(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀注射型緩控釋技術(shù)總體分類 類型 主要制劑和技術(shù)類型第一 液態(tài)注射系統(tǒng)（混懸劑、乳劑和油劑等）第二 微粒注射系統(tǒng)（微囊、脂質(zhì)體、微球、毫微粒等）第三 注射埋植系統(tǒng)（固體植入劑、在體凝固系統(tǒng)等）在體凝固系統(tǒng)分類 類型技術(shù)特征 常用材料熱塑塑料低熔點材料，需加熱后使用 聚乳酸、乙交酯、已內(nèi)酯等在體交聯(lián)熱硬化，光交聯(lián)，離子交聯(lián)等 海藻酸、寡糖、聚乳酸等在體沉淀溶劑遷移、熱誘導等 聚丙烯酸類、泊洛沙姆等在體固化遇水形成凝膠狀液晶結(jié)構(gòu) 植物油、脂肪酸甘油酯等現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀2.2 水凝膠緩控釋技術(shù)新進展親水凝膠具有阻滯藥物擴散而起緩釋作用，鑒于水凝膠有吸收大量水分的能

10、力，從生物學角度看，具有獲得免疫耐受表面和基質(zhì)的必要性質(zhì)和較好的組織相容性。水凝膠根據(jù)分子解離特性，可分為中性和離子型（其中包括陰、陽和兩性離子）分子烙?。╩olecular imprinting）技術(shù)在制備智能、刺激敏感型水凝膠方面的應用，使水凝膠在不同pH、溫度、離子強度、電場等特定環(huán)境下調(diào)節(jié)藥物的釋放，促進了水凝膠技術(shù)在藥物傳遞系統(tǒng)方面的進一步發(fā)展。如將葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝膠已用于控釋胰島素的載體研究，葡萄糖氧化酶作為葡萄糖感應器與葡萄糖發(fā)生酶促反應，產(chǎn)生葡萄糖酸而降低介質(zhì)的pH，使凝膠膨脹發(fā)生顯著改變，達到控制釋放胰島素?，F(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀水凝膠緩控釋技術(shù)新進展水凝膠種類

11、 模型藥物 特征明膠及衍生物 胰島素 酶感應，pH敏感聚乙烯醇及衍生物 胰島素 酶感應，pH敏感N-異丙基丙烯酰胺 茶堿 熱和離子強度敏感小分子明膠及衍生物 亞得里亞霉素 pH敏感現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀2.3 胃內(nèi)滯留漂浮型緩控釋技術(shù)新進展胃內(nèi)滯留漂浮型給藥系統(tǒng)旨在提高下述藥物的療效：（1）小腸上部吸收的藥物（如維生素類等）；（2）某些弱酸性、中性或堿性藥物在胃液（酸性）中溶解度大于腸道環(huán)境，當經(jīng)過腸道時會降低溶解度和吸收速度的藥物；（3）抗酸劑和在胃中起作用的藥物。最初的設計方案主要是采用輕質(zhì)材料（密度1）提高制劑在胃中的滯留釋藥時間，氣體漂浮、生物粘附和支架滯留是其新進展（見下表）。支架滯留

12、技術(shù)系采用體內(nèi)生物降解材料制備彈性支架折疊裝入膠囊，服用后囊殼溶解，支架恢復原狀滯留于胃中，支架形狀有：鏤空四面體、環(huán)型和幾何框架結(jié)構(gòu)等，若在支架中加入適量硬質(zhì)材料可延長胃內(nèi)滯留時間?，F(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀胃內(nèi)滯留漂浮型技術(shù)新進展類型 劑型 技術(shù)特征/ 主要組分氣室漂浮型中空小丸/微球等內(nèi)含氣體使密度水、空氣微泡漂浮型膠囊/多層片等 產(chǎn)氣漂?。ㄋ?碳酸鹽）體積膨脹型膠囊/片劑等 體積膨脹滯留胃中 高膨脹親水材料胃內(nèi)粘附型微?；蛭⑶?材料遇水粘附于胃壁 丙烯酸類陽離子材料胃內(nèi)支架型膠囊 囊殼溶解支架彈開 聚乳酸等生物降解材料現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀3靶向性新技術(shù)、新制劑與新劑型 根據(jù)靶向制劑基本定義和

13、發(fā)展歷程，結(jié)合臨床給藥途徑可大體分為三大類（見下表），介入療法是第一類制劑的新發(fā)展，結(jié)腸定位和微粒注射靶向是目前靶向技術(shù)的研究“熱點”，特別是微粒靶向修飾技術(shù)實現(xiàn)了主動靶向給藥系統(tǒng)。 靶向制劑大體分類 類型 靶向特征 給藥途徑/典型制劑第一類 僅作用于給藥部位腔道、皮膚和關(guān)節(jié)等/局部注射第二類 經(jīng)胃腸道定位 胃腸道/腸溶或結(jié)腸定位第三類 經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)定位注射/微粒注射傳遞系統(tǒng)現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀3.1 結(jié)腸定位技術(shù)新進展表10 結(jié)腸定位技術(shù)分類類型 釋藥特征 典型材料/技術(shù)進展pH依賴 高pH時溶解釋藥腸溶材料已用于臨床時間依賴 設定時間溶解釋藥交聯(lián)/高聚物已用于臨床綜合時滯 pH和時間綜合型腸

14、溶和交聯(lián)已用于臨床結(jié)腸粘附 高聚物經(jīng)結(jié)腸酶降 巖藻糖胺 動物研究 解成小分子粘性物 及其衍生物 （定位和緩釋）酶依賴 結(jié)腸酶降解釋藥果膠、多糖、 環(huán)糊精偶氮類高聚物等 臨床研究機械脈沖 外部控制釋藥電磁/超聲波 動物研究直接靶向 作用于M和巨噬細胞 靶向微球 動物研究現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀3.2 脂質(zhì)體技術(shù)新進展脂質(zhì)體（liposomes）是最早用于靶向給藥的載體，因其生物相容性好，載藥及靶向效果明確，長期活躍在靶向制劑研究領域，隨著載體材料的改進和修飾，相繼出現(xiàn)了多種類型的靶向制劑，如免疫脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、隱形脂質(zhì)體、pH和熱敏感脂質(zhì)體等，主動靶向型脂質(zhì)體是其主要研究方向。 第

15、三代抗體介導脂質(zhì)體較典型的結(jié)構(gòu)是抗體-PEG-脂質(zhì)體，抗體具有特異識別功能，PEG具有屏蔽RES的識別。受體介導脂質(zhì)體較為成功的是葉酸-PEG-脂質(zhì)體，對腫瘤細胞有明顯靶向性，采用精-甘-天冬-絲四肽修飾的脂質(zhì)體能濃集于血栓部位，甘乳糖-脂質(zhì)體有腦靶向。pH、溫度敏感脂質(zhì)體結(jié)合抗體、受體介導技術(shù)和磁性定位技術(shù)，可極大提高脂質(zhì)體的靶向性?，F(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀主動靶向型脂質(zhì)體基本類型類型 技術(shù)特性 主要組分抗體介導型屏蔽RES識別， 單抗-PEG-脂質(zhì)體 抗原-抗體特異結(jié)合受體介導型受體-配基特異作用 葉酸、甘乳糖脂質(zhì)體pH敏感型酸、堿調(diào)節(jié)釋藥 pH敏感類脂或聚電解質(zhì)溫度敏感型溫度調(diào)節(jié)釋藥卵磷脂酰

16、膽堿等磁性定位外加磁場定位磁性材料（Fe3O4等）現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀3.3 微球技術(shù)新進展微球（microspheres）系用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球體或類球型微粒，其粒徑一般在1500m。微球可用于口服（如胃內(nèi)漂浮、胃腸道粘附等）、鼻腔、眼內(nèi)、肺吸入、注射等多種給藥途徑，根據(jù)其體內(nèi)釋藥特性，微球制劑可分為速釋型（肺吸入等）、緩控釋型（口服等）和靶向型三大類。注射型緩控釋（如肌肉、皮下注射）和靶向（如靜脈、動脈注射）制劑是其主要研發(fā)方向?，F(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀微球制備主要技術(shù)類型 技術(shù)特征 主要組分乳化-化學交聯(lián)法 載體溶于水乳化交聯(lián)固化 明膠、白蛋白、 殼聚糖等乳化-溶劑

17、蒸發(fā)法 載體溶于揮發(fā)溶劑乳化 聚合酸酐、聚酯等 揮發(fā)固化乳化-加熱固化法 載體溶于水乳化加熱 固化 白蛋白等噴霧干燥法載體溶液噴霧法分散干燥固化 白蛋白、殼聚糖相界面聚合載體單體在相界面交聯(lián)聚合成微球 聚氨酯、聚醚多 元醇等現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀3.4 納米粒技術(shù)新進展 自1959年理查得費因曼提出納米概念至今，納米技術(shù)已廣泛用于各個領域，納米粒藥物傳遞系統(tǒng)（見下表）的研究和應用，使現(xiàn)代藥劑學研究內(nèi)容進入了一個嶄新階段。本段主要綜述固體脂質(zhì)納米粒、微乳和聚合物膠束納米粒藥物傳遞系統(tǒng)類型 粒徑范圍主要載體組分納米級脂質(zhì)體 10500nm卵磷脂等表面活性劑納米級微球 10500nmPLA等生物降解聚

18、合物固體脂質(zhì)納米粒 10500nm硬脂酸等類脂質(zhì)材料微乳 10100nm表面活性劑、助表等聚合物膠束 100nm具有兩親性質(zhì)的聚合物現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀3.4.1 固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是由多種類脂質(zhì)材料（如脂肪酸、脂肪醇等）形成的固體納米級顆粒，其性質(zhì)穩(wěn)定，制備工藝簡單（見下表）具有緩釋（口服、im、肺吸入、透皮等）和靶向（iv）作用。但載藥能力有限（一般僅15%），類脂轉(zhuǎn)晶或發(fā)生凝膠化等不穩(wěn)定現(xiàn)象?，F(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀固體脂質(zhì)納米粒制備方法制備方法 載體及輔料 技術(shù)特征/藥物高壓均質(zhì)法 硬脂酸、普羅沙姆等 加熱熔融高壓分散

19、 冷卻固化/喜樹堿（iv）微乳稀釋法脂肪酸、乳化劑 加熱乳化成微乳，冷水 和助乳化劑 稀釋固化/環(huán)孢素（iv）溶劑揮發(fā)法類脂、有機溶劑、 類脂溶解后制成微乳， 乳化劑 除溶劑固化/醋酸膽固醇現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀3.4.2 微乳（microemulsions） 微乳一般由油、水、乳化劑和助乳化劑組成，屬于熱力學穩(wěn)定體系，制備工藝簡單（見下表），但微乳的載藥量較?。ㄒ话?5%）；自微乳屬于高濃度微乳，載藥量大，穩(wěn)定性好；固體微乳屬于固化的自微乳體系。 微乳制備方法制備方法技術(shù)特征加水法 藥物溶于油、乳化劑和助乳化劑混合液中， 加水乳化成微乳加助乳化劑法藥物溶于油、乳化劑+水成乳劑+助乳化劑成微乳交

20、替加入法藥物溶于油相和助乳化劑中，乳化劑分散于水中， 交替加入混合成微乳現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀微乳、自微乳和固體微乳的特點類型 處方主要組分 用途微乳 油、水、乳化劑 口服、注射、透皮 和助乳化劑（稀溶液） 自微乳 油、乳化劑、助乳化劑 口服（軟膠囊 （或含少量水，粘稠液體） 或硬膠囊）固體微乳 油、乳化劑、助乳化劑 和固體吸收劑（固體） 口服（固體制劑）現(xiàn)代藥劑學新進展優(yōu)秀3.4.3 聚合物膠束聚合物膠束（polymeric micelles）是由具有兩親性質(zhì)的聚合物分子鏈卷曲形成的微粒，該微粒具有內(nèi)部疏水，外部親水的特征，粒徑一般100nm。聚合物親水區(qū)一般由PEG和聚氧乙烯（PEO）基團組成，疏水區(qū)常常是聚氧丙烯、聚笨乙烯聚酯等基團組成。聚合物膠束包埋藥物的能力與膠束和藥物性質(zhì)有關(guān)，膠束疏水鏈增長及藥物疏水性增強有利于包埋，但疏水鏈過長使膠束粒徑變大，易被網(wǎng)