伊立替康聯(lián)合順鉑方案治療小細(xì)胞癌臨床觀察PPT資料39頁課件

1、伊立替康聯(lián)合順鉑方案治療小細(xì)胞癌臨床觀察南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科郭人花背 景小細(xì)胞癌最初也稱燕麥細(xì)胞癌，當(dāng)時(shí)僅指肺的燕麥細(xì)胞癌。以后發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞癌也可見于肺外許多部位，其中以食管、子宮頸、膀胱、甲狀腺等處為多見，統(tǒng)稱為ESCC。關(guān)于ESCC的病理起源，目前尚存爭議。傳統(tǒng)認(rèn)為ESCC與SCLC一樣來源于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，即所謂的APUD細(xì)胞；也有觀點(diǎn)則認(rèn)為ESCC來源于具有多種分化潛能的干細(xì)胞。 Shahab N. Extrapulmonary small cell carcinoma of the bladder . Semin Oncol, 2019, 34: 15-2

2、1. 背 景小細(xì)胞癌是一類病理分化程度低、具有高度浸潤轉(zhuǎn)移能力的惡性腫瘤。小細(xì)胞癌絕大部分發(fā)生于肺內(nèi)，即小細(xì)胞肺癌; 肺外小細(xì)胞癌發(fā)病率較低，占所有小細(xì)胞癌的2.5%4% 。全身化療在小細(xì)胞肺癌的綜合治療中占有重要地位；全身化療同樣是ESCC綜合治療中的重要方法，肺外小細(xì)胞癌沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，其化療用藥方案參照SCLC進(jìn)行。 EP方案是小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案；已有的隨機(jī)臨床研究顯示：伊立替康除了對結(jié)直腸癌有效外，伊立替康聯(lián)合順鉑方案治療小細(xì)胞肺癌的的療效優(yōu)于或相當(dāng)于EP方案。 依立替康的作用機(jī)制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的特異性抑制劑:在體內(nèi)快速水解為有活性的代謝物SN-38， SN-38是產(chǎn)生抗

3、腫瘤效應(yīng)的基礎(chǔ)。CPT11和SN-38通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶I和DNA形成的復(fù)合物的穩(wěn)定結(jié)合，特異性抑制DNA重連步驟，引起DNA單鏈斷裂，在細(xì)胞復(fù)制階段這一斷裂可使DNA產(chǎn)生不可逆的損傷，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。有效率新患者既往曾接受過化療的患者紫杉醇5229泰素帝2513拓?fù)涮婵?710健擇27諾威本2716開普拓5041孫燕主編.內(nèi)科腫瘤學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2019,3,663新藥對SCLC的療效治療廣泛性小細(xì)胞肺癌伊立替康+順鉑 vs.依托泊苷+順鉑K. NODA et al.日本臨床腫瘤協(xié)會給藥方案患者例數(shù)給藥方案CPT-11DDP77CPT-11：60mg/m2，d1,8,15DDP：60

4、mg/m2,第1天每4周一個(gè)療程，共4個(gè)療程VP-16DDP77VP-16：100mg/m2，d1,2,3DDP：80mg/m2,第1天每3周一個(gè)療程，共4個(gè)療程N(yùn)oda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):85-91CPT-11一線治療SCLC研究結(jié)果CPT-11DDPVP-16DDPP值有效率（）84.467.50.02中位生存時(shí)間（月）12.89.40.002中位無進(jìn)展生存時(shí)間（月）6.94.80.0031年生存率（）58.437.72年生存率（）19.55.2Noda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):85-91CPT-

5、11+DDP方案療效顯著優(yōu)于VP16+DDP100 80 60 40 20 0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月數(shù)總生存率（）CPT-11一線治療SCLC研究結(jié)果0 12 24 36 60 Noda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):85-91CPT-11+DDP方案總生存率顯著優(yōu)于VP16+DDPP=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100 80 60 40 20 00 12 24 36 60 月數(shù)無進(jìn)展生存率（）CPT-11一線治療SCLC研究結(jié)果Noda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):8

6、5-91CPT-11+DDP方案無進(jìn)展生存率顯著優(yōu)于VP16+DDPCPT-11一線治療SCLC研究結(jié)果Noda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):85-91發(fā)病率（）CPT-11+DDP方案安全性良好CPT-11+DDPVP16+DDP 美國Hanna等進(jìn)行了類似的III期臨床研究，其結(jié)果在2019年報(bào)道，顯示IP方案在改善晚期SCLC患者生存方面與EP方案相似，但是IIIIV度毒性反應(yīng)則明顯減少，可以作為一線治療選擇。 Hanna N et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cispla

7、tin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2019, 24(13): 2038-2043; Comment in: J Clin Oncol, 2019, 24(32): 5175; 研究目的 本研究旨在評價(jià)伊立替康聯(lián)合順鉑方案治療小細(xì)胞癌的近期療效及毒性反應(yīng)。 患者特點(diǎn) 31例患者： 男性22例，女性9例，年齡3174歲，中位年齡49歲； SCLC 19例，ESCC 12例（原發(fā)

8、于食管4例、胃2例、結(jié)腸1例、膀胱2例、前列腺1例、子宮頸2例）； 局限期11例，廣泛期20例； 初治21例，復(fù)治10例。 治療方案 CPT-11 60mg/m2，第1、8、15天靜滴 CDDP 25mg/m2，第13天靜脈滴注給藥 28天為1周期，化療2個(gè)周期后評價(jià)療效及毒性反應(yīng)。結(jié) 果近期療效 Group N CR PR SD PD CR + PRSCLC193（15.8%）9（47.4%）3（15.8%）4（21.1%）12（63.2%） ESCC 121（8.3%）6（50.0%）2（16.7%）3（25.0%）7（58.3%）Total 31 4（12.9%）15（48.4%）5（1

9、6.1%）7（22.6%）19（61.3%）毒性反應(yīng) ToxicityWHO Grade0 Hematological toxicityNeutropenia8 6 9 62Anemia15 87 1 0Thrombocytopenia14 9 6 2 0Nonhematological toxicityNausea and vomiting106861Late-onset diarrhea6 5 9 101Cholinergic syndrome283 000Impaired liver function254200Increased BUN and Cr301000依立替康的常見毒性最常見

10、的毒副作用：中性粒細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉、脫發(fā)、乏力、惡心/嘔吐以及乙酰膽堿綜合征等，無蓄積性，易于處理。劑量限制性毒性（DLT）：主要是遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少。伊立替康所致延遲性腹瀉的發(fā)生機(jī)制CPT-11活性物質(zhì)SN-38在腸道內(nèi)的濃度及其與腸道上皮接觸的時(shí)間是導(dǎo)致延遲性腹瀉的關(guān)鍵 SN-38引起腸上皮細(xì)胞壞死、凋亡，導(dǎo)致小腸吸收水、電解質(zhì)障礙及小腸液過度分泌 。SN-38還引起腸上皮細(xì)胞釋放血栓素A2（TXA2），加上CPT-11治療后腸道上皮細(xì)胞的環(huán)氧化酶（COX-2）表達(dá)增加，前列腺素E2(PGE2)水平增高。而TXA2、PGE2能誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞氯離子分泌增加，鈉離子吸收下降，造成腹

11、瀉。 伊立替康導(dǎo)致延遲性腹瀉發(fā)生的關(guān)鍵點(diǎn)腸道中SN-38的濃度隨膽汁分泌入腸腔的SN38濃度腸腔CE活性腸腔尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶水平腸腔-葡糖醛酸酶活性腸腔PH值SN-38與腸道上皮細(xì)胞接觸時(shí)間伊立替康相關(guān)延遲性腹瀉的治療 腹瀉的分級1級：大便次數(shù)增加小于4次/日；2級：大便次數(shù)增加4-6次/日，或夜間大便；3級：大便次數(shù)增加大于7次或失禁，需靜脈營養(yǎng)支持改善脫水狀態(tài)；4級：危及生命的水、電解質(zhì)紊亂，需靜脈營養(yǎng)和重癥監(jiān)護(hù)。 化療相關(guān)性腹瀉的評估與處理Step 1：評估腹瀉開始時(shí)間及腹瀉間歇大便數(shù)量及性狀明確病人是否伴隨危險(xiǎn)因素用藥情況明確腹瀉的原因飲食情況明確有無加重腹瀉的因素危險(xiǎn)因素發(fā)

12、熱膿毒血癥腹痛PS評分下降2度的惡心、嘔吐白細(xì)胞下降肉眼血便脫水化療相關(guān)性腹瀉的評估與處理Step 2:處理I/II級腹瀉不伴危險(xiǎn)因素I/II級腹瀉伴危險(xiǎn)因素停止所有含乳糖、乙醇的食物及高滲性食物8-10大杯清水/日少食多餐易消化吸收食物，如谷類、水果等囑患者記錄大便數(shù)量并隨時(shí)報(bào)告伴隨癥狀立即服用易蒙停4mg，隨后2mg /2h或每次不成形大便后同III或IV 級腹瀉化療相關(guān)性腹瀉的評估與處理Step3：1-2級腹瀉 12-24小時(shí)后再評價(jià) 繼續(xù)飲食控制，漸增加固體食物 最后一次大便后 12小時(shí)停易蒙停 如為放療性腹瀉，繼續(xù)服用易蒙停腹瀉緩解2級腹瀉停止抗腫瘤治療直至癥狀消失，且下周期治療應(yīng)降

13、低劑量腹瀉未緩解易蒙停2mg/2h服用抗生素（放療所致不推薦）出現(xiàn)危險(xiǎn)因素/3-4級腹瀉按3-4級處理化療相關(guān)性腹瀉的評估與處理Step4：1-2級腹瀉 24-48小時(shí)后再評價(jià) 血、便常規(guī)，電解質(zhì)，大便培養(yǎng)，腹部檢查 補(bǔ)充水、電解質(zhì) 二線治療：奧曲肽100-150ug/ 500ug ，tid腹瀉未緩解 出現(xiàn)危險(xiǎn)因素/3-4級腹瀉按3-4級處理化療相關(guān)性腹瀉的評估與處理住院治療，靜脈補(bǔ)液及使用抗生素 奧曲肽100-150ug tid或25-50ug/h如脫水嚴(yán)重增加至500ug tid八面蒙脫石、活性碳血、大便常規(guī)，大便培養(yǎng)，電解質(zhì)停止治療至所有癥狀消失，且下周期治療劑量降低/停止3或4級腹瀉阿片酊伊立替康相關(guān)延遲性腹瀉治療藥物易蒙停復(fù)方苯乙哌啶八面蒙脫石、活性碳 奧曲肽阿片酊延遲性腹瀉的治療易蒙停用法： - 出現(xiàn)首次稀便服用易蒙停4mg ，以后每2小時(shí)服2mg； - 末次稀便后繼續(xù)服12小時(shí)，中途不得更改劑量。 注意：易蒙停有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)性，連續(xù)用藥不應(yīng)超過48h，但用藥時(shí)間也不能少于12h。停藥：