苯佐卡因的合成分析

1、苯佐卡因的合成【摘要】本試驗(yàn)闡述了局部麻醉劑苯佐卡因的制備方法。采用對(duì)甲基苯胺為原料。將對(duì)甲基苯胺先用乙酸進(jìn)行酰胺化，以此來(lái)保護(hù)氨基，使其在第二步時(shí)不致于被氧化，然后將苯環(huán)上的甲基用高鈕酸鉀氧化成竣基，因?yàn)榉磻?yīng)產(chǎn)物是鹽，所以加入鹽酸使其水解，從而得到對(duì)氨基苯甲酸，最后加入乙醇，在濃硫酸的催化下酯化制得對(duì)氨基苯甲酸乙酯。期間，對(duì)每進(jìn)步的產(chǎn)品進(jìn)行稱重和熔點(diǎn)測(cè)試，并對(duì)最后的產(chǎn)物一一對(duì)氨基苯甲酸乙酯進(jìn)行紅外光譜測(cè)試。純的對(duì)氨基苯甲酸乙酯，其熔程為91c92C,顏色狀態(tài)是白色的晶體狀粉末。實(shí)驗(yàn)最終得到對(duì)氨基苯甲酸乙酯0.26g,熔程為83.3C84.4C,為奶白色晶體粉末?！疽浴繉?duì)氨基苯甲酸乙酯（別名

2、：苯佐卡因），白色晶體狀粉末，無(wú)嗅無(wú)味。分子量165.19。熔點(diǎn)91-92欖。易溶于醇、醴、氯仿。能溶于杏仁油、橄欖油、稀酸。難溶于水。其作用：1.紫外線吸收劑。主要用于防曬類和曬黑類化妝品，對(duì)光和空氣的化學(xué)性穩(wěn)定，對(duì)皮膚安全，還具有在皮膚上成膜的能力。能有效地吸收U.V.B區(qū)域280-320小中波光線區(qū)域）的紫外線。添加量通常為4%左右。2.非水溶性的局部麻醉藥。有止痛、止癢作用，主要用于創(chuàng)面、潰瘍面、粘膜表面和痔瘡麻醉止痛和癢癥，其軟膏還可用作鼻咽導(dǎo)管、內(nèi)突窺鏡等潤(rùn)滑止痛。苯佐卡因作用的特點(diǎn)是起效迅速，約30秒左右即可產(chǎn)生止痛作用，且對(duì)粘膜無(wú)滲透性，毒性低，不會(huì)影響心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。1

3、984年美國(guó)藥物索引收載苯佐卡因制劑即達(dá)104種之多，苯佐卡因的市場(chǎng)前景是廣闊的。以對(duì)硝基苯甲酸為原料制備苯佐卡因，此方法是h.svlkowshi于1895年提出的，反應(yīng)時(shí)將對(duì)硝基苯甲酸在氨水的條件下，用硫酸亞鐵還原成對(duì)氨基苯甲酸，然后在酸性條件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因產(chǎn)品。制備方法如下：在第一步反應(yīng)中，在氨水的條件下，硫酸亞鐵在堿性環(huán)境下容易形成氫氧化物沉淀。硫酸亞鐵還原生成的氨基苯甲酸，由于其染基與鐵離子形成不溶性沉淀，而混于鐵泥中不易分離，此外對(duì)氨基苯甲酸的化學(xué)活性比對(duì)硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反應(yīng)的效率也不高，產(chǎn)物的收率較低。本實(shí)驗(yàn)以對(duì)甲苯胺為原料，通過(guò)乙?；⒀趸?、酸性水

4、解和酯化四個(gè)步驟，制取苯佐卡因。本制備方法所用的條件較溫和，但反應(yīng)步驟較多，收率低，在工業(yè)生產(chǎn)中，生廣環(huán)節(jié)多而不易于控制，一般用于實(shí)驗(yàn)室制備少量廠品?！緦?shí)驗(yàn)材料】對(duì)甲苯胺、高鈕酸鉀、無(wú)水乙醇、95叱醇溶液、乙酸乙酯、鋅粉、無(wú)水硫酸鎂、七水硫酸鎂、濃鹽酸、18%fc酸溶液、濃硫酸、冰醋酸、10%M水溶液、10%酸鈉溶液實(shí)驗(yàn)方法.總的實(shí)驗(yàn)路線.分步路線1）對(duì)甲基乙酰苯胺的合成在100mL圓底燒瓶中，加入10.7g對(duì)甲苯胺（0.1mol,M=107.16g/mol）后，緩慢加入14.4mL冰醋酸（0.25mol）及少許鋅粉（約0.1g）（目的是防止對(duì)甲苯胺氧化），混合均勻后，裝上刺形分儲(chǔ)柱，接一蒸儲(chǔ)

5、裝置。將圓底燒瓶在石棉網(wǎng)上用小火加熱，使對(duì)甲苯胺溶解，溶液成褐黃色。然后逐漸升高溫度達(dá)到100c左右，維持溫度在100c-110C,反應(yīng)約1.5小時(shí)，溫度計(jì)讀數(shù)下降，表示反應(yīng)已經(jīng)完成。在攪拌下趁熱將反應(yīng)物倒入200mL冷水中，冷卻后抽濾析出的固體，用冷水洗滌，粗產(chǎn)物用乙醇和水的混合液（乙醇：水=7:3）重結(jié)晶（15克粗產(chǎn)品溶于100mL乙醇和水的混合液中回流做重結(jié)晶），抽濾得白色固體，干燥，稱重并測(cè)其熔點(diǎn)（純對(duì)甲基乙酰苯胺的熔點(diǎn)為148-151C）,計(jì)算產(chǎn)率。2）對(duì)乙酰氨基苯甲酸的合成OHH3CO在500mL燒杯中，加入對(duì)甲基乙酰苯胺7.5g（0.05mol,M=149.16g/mol）,七水

6、硫酸鎂20g（0.08mol,M=246g/mol）、16g高鈕酸鉀（0.11mol,M=158.03g/mol）和420mL的水，將混合物充分?jǐn)嚢璨⒃谒∩霞訜岬郊s85C,維持此溫度繼續(xù)攪拌45分鐘?；旌衔镒兂缮钭厣?，趁熱用二層濾紙抽濾除去二氧化鈕沉淀，不干凈可以重新過(guò)濾一次（二氧化鈕沉淀顆粒較小，抽濾速度較慢，也可以用菊花濾紙過(guò)濾）。如果濾液呈紫色，高鈕酸鉀過(guò)量,則用20%（酸溶液酸化至溶液呈酸性后加無(wú)水乙醇與其反應(yīng)直到溶液無(wú)色，繼續(xù)加20蜥酸溶液酸化至生成白色固體，抽濾，壓干，干燥，計(jì)算產(chǎn)率并測(cè)化合物的熔點(diǎn)。（對(duì)乙酰氨基苯甲酸熔點(diǎn)為250-252C）3）對(duì)氨基苯甲酸的合成在100mL圓底

7、燒瓶中加入對(duì)乙酰氨基苯甲酸9.0g（0.05mol）,加入約72mL的18%的鹽酸溶液進(jìn)行水解（以每克干產(chǎn)物用8mL18%勺鹽酸來(lái)計(jì)算鹽酸溶液的量），用小火緩緩回流30min,（加熱如果不溶解，繼續(xù)加18%勺鹽酸，如果還不溶，可能是產(chǎn)品不純）。待反應(yīng)物冷卻后，加入50mL冷水，然后用10%R水中和到pH值為5左右，（若氨水過(guò)量可加入少量冰醋酸以控制酸堿度），充分搖振后置于冰浴中驟冷以引發(fā)結(jié)晶，必要時(shí)用玻璃摩擦瓶壁引發(fā)結(jié)晶直到有白色晶體析出。抽濾收集產(chǎn)物并壓干，干燥，計(jì)算產(chǎn)率并測(cè)熔點(diǎn)。（純化合物熔點(diǎn)為186-187C）4）對(duì)氨基苯甲酸乙酯的合成在50mL圓底燒瓶中，加入對(duì)氨基苯甲酸1.7g（0.

8、0125mol）,23mL95吐醇，旋搖燒瓶使大部分固體溶解。將燒瓶置于冰浴中冷卻，加入1.8mL濃硫酸，立即產(chǎn)生大量沉淀，將反應(yīng)混合物在水浴上回流1小時(shí)，并時(shí)加搖蕩。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入燒杯中，冷卻后分批加入10喊酸鈉溶液中和，直至加入碳酸鈉溶液后無(wú)明顯氣體釋放。反應(yīng)混合物接近中性時(shí)，檢查溶液pH值，再加入少量碳酸鈉溶液至pH為9左右。在中和過(guò)程中產(chǎn)生少量固體沉淀。將溶液傾析到分液漏斗中，向分液漏斗中加入15mL乙酸乙酯萃取兩次，合并乙酸乙酯層，在水浴上蒸去乙酸乙酯和大部分乙醇，至殘余油狀物約4mL為止。殘余油狀物用50叱醇的水溶液重結(jié)晶，然后菊花濾紙過(guò)濾（也可以抽濾）。然后冰水冷卻，抽濾，洗滌

9、，干燥得白色結(jié)晶狀固體，稱重，計(jì)算產(chǎn)率，測(cè)產(chǎn)物熔點(diǎn)并做紅外光譜分析（純?nèi)埸c(diǎn)為90-91C）o結(jié)果與討論結(jié)果：、一電品對(duì)氨基甲苯對(duì)甲基乙酰苯胺對(duì)乙酰氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸乙酯相對(duì)分子量107149179137165實(shí)際產(chǎn)量（g）/9.07.00.80.2理論產(chǎn)量（g）/14.909.013.551.57產(chǎn)率/60.40%77.69%22.54%12.74%熔點(diǎn)/152.4C152.8C248.5C249.0C185.8C186.0C87.7C88.3C顏色狀態(tài)白色粉末狀晶體白色針狀晶體微黃色針狀晶體黃色纖維狀晶體白色晶體苯佐卡因的紅外光譜（見(jiàn)末頁(yè)）分析：其中3344.75cm-1,3

10、423.94cm-1處為伸胺上的NH振動(dòng)吸收峰;3222.59cm-1為苯環(huán)中CH的峰值；2897.660-1,2983.40cm-1為一CH3,一CH2的峰值;1684.49cm-1處為強(qiáng)的竣基C=O吸收峰；_-1.1442.99cm處為苯環(huán)骨架上的C=C振動(dòng)吸收峰；1172.82cm-1,1280.92cm-1為C-O的峰值;699.86cm-1,772.35cm-1,846.09cm-1三個(gè)峰說(shuō)明苯佐卡因是對(duì)位取代因此，通過(guò)分析苯佐卡因的紅外光譜圖可知其結(jié)構(gòu)式為:COOC3H53nh2討論：.由表一可以看出：第二步、第三步、尤其是第四步反應(yīng)，產(chǎn)率都不是很理想。在第二步反應(yīng)時(shí)，由于產(chǎn)生了大

11、量二氧化鈕沉淀，所以要采取抽濾的方法除去，但二氧化鈕沉淀較為細(xì)密，抽濾過(guò)程過(guò)于緩慢，溶液溫度降低等因素影響了產(chǎn)率。所以可以考慮在抽濾過(guò)程中對(duì)裝置加熱或者以少量熱水洗滌沉淀沉淀再或者分多次抽濾防止形成的濾餅過(guò)厚，同時(shí)可對(duì)剩余的溶液加熱以維持較高的溫度。同時(shí)注意嚴(yán)格按比例控制高鈕酸鉀的使用以防止用量過(guò)多造成最終溶液量偏多不利于產(chǎn)品的析出；第步反應(yīng)時(shí)，要嚴(yán)格按比例加入鹽酸使對(duì)乙酰氨基苯甲酸水解充分，于此同時(shí)使溶液酸度不至于過(guò)大而影響pH調(diào)節(jié)。用氨水調(diào)節(jié)pH時(shí)，當(dāng)pH接近45時(shí)，要用膠頭滴管小心滴加氨水以避免反復(fù)調(diào)節(jié)pH值致使溶液量過(guò)多影響產(chǎn)品析出。更為重要的是作為一種酸堿兩性化合物氨基苯甲酸只有在合

12、適的pH值下才會(huì)較為完全地析出，所以控制PH至關(guān)重要；第四步反應(yīng)時(shí)，加入硫酸是要緩慢并冷卻充分防止發(fā)生過(guò)多的副反應(yīng)，溶液的萃取要充分，蒸儲(chǔ)的殘液量要控制好，最后的重結(jié)晶液體量要適當(dāng)。.此次實(shí)驗(yàn)需測(cè)量熔點(diǎn)，所使用的方法是毛細(xì)管法。測(cè)熔點(diǎn)時(shí)，樣品粉末要裝填緊密，干燥要充分。若毛細(xì)管中裝入的樣品之間有空隙或樣品不干燥，都會(huì)影響熔點(diǎn)測(cè)定。.本次實(shí)驗(yàn)還需萃取操作。萃取常用的儀器是分液漏斗，進(jìn)行萃取操作前，應(yīng)先對(duì)分液漏斗進(jìn)行檢漏，確定不漏后方可使用。萃取時(shí)，先將待萃取的溶液倒入分液漏斗中，再加入萃取劑，用塞子塞緊后將漏斗放平，用力振蕩使兩種液體充分接觸，期間要注意不斷放氣，以免內(nèi)部壓力過(guò)大。萃取完畢后，溶

13、液分上下兩層，下層溶液由下口經(jīng)活塞放出，而上層溶液直接從上口倒出。萃取操作時(shí)極易造成產(chǎn)品的損失以及雜質(zhì)的混入，所以要注意操作規(guī)程。.實(shí)驗(yàn)中，第一步將對(duì)甲苯胺用乙酸酊處理轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺，是為了在第二步高鈕酸鉀氧化反應(yīng)中保護(hù)氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在用高鈕酸鉀氧化的條件下是穩(wěn)定的。同時(shí)為防止乙?；饩驮谌芤褐屑尤肷倭康牧蛩徭V。因?yàn)槿芤褐杏袣溲醺x子生成，而七水硫酸鎂則可作為緩沖劑，以保證溶液堿性不致變得太強(qiáng)而使酰胺基發(fā)生水解?？偨Y(jié)與展望合成苯佐卡因的實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)一個(gè)多月，由于實(shí)驗(yàn)是分步完成的，尤其要求嚴(yán)謹(jǐn)，每步都不能大意，一點(diǎn)小小的差錯(cuò)就可能導(dǎo)致整個(gè)實(shí)驗(yàn)的失敗。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了些不足之

14、處。首先是基本操作還是不夠熟練，實(shí)驗(yàn)操作不夠規(guī)范。一些不規(guī)范的操作還導(dǎo)致了各步驟產(chǎn)物的損失和雜質(zhì)的增多，如滴加試劑的速度過(guò)快，導(dǎo)致了反應(yīng)產(chǎn)率下降。其次是不注重對(duì)實(shí)驗(yàn)思想的領(lǐng)會(huì)，導(dǎo)致不必要的錯(cuò)誤。其中有些問(wèn)題是可以避免的，通過(guò)反省，找到一些原因。第一，不重視平時(shí)的實(shí)驗(yàn)鍛煉，實(shí)驗(yàn)操作生疏；第二，實(shí)驗(yàn)的前期準(zhǔn)備不充分。在做實(shí)驗(yàn)之前，自己沒(méi)有很好理解實(shí)驗(yàn)步驟，只是根據(jù)紙上的實(shí)驗(yàn)步驟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，沒(méi)有轉(zhuǎn)化為自己的理解。在找到了問(wèn)題之后，努力改正更重要。以后要積極參與實(shí)驗(yàn)室的工作，鍛煉自己的實(shí)驗(yàn)操作能力，同時(shí)學(xué)好理論課程并結(jié)合到實(shí)驗(yàn)中去。文獻(xiàn)主要參考文獻(xiàn)：宋漢興等，基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)M，浙江大學(xué)出版社，2007王清廉等，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)M。高等教育出版社。2003浙江大學(xué)化學(xué)系，綜合化學(xué)實(shí)驗(yàn)M，科學(xué)出版社，2005有機(jī)化學(xué)M，北京：科學(xué)出版社，1999黃憲，王彥廣，陳振初，新編有機(jī)合成化學(xué)M，化學(xué)工業(yè)出版社，2003致謝我們的一年就這樣過(guò)去了，我們的基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)也結(jié)束了。中學(xué)階段我接觸化學(xué)實(shí)