原料藥質(zhì)量控制研究案例分析及技術(shù)要求（91頁(yè))ppt課件

1、原料藥質(zhì)量控制技術(shù)要求學(xué)習(xí)領(lǐng)會(huì)任曉文天津藥物研討院2021.7.2主要內(nèi)容原料藥質(zhì)量控制的意義原料藥質(zhì)量控制內(nèi)容對(duì)照品來(lái)源及質(zhì)量規(guī)范穩(wěn)定性研討總結(jié)原料藥質(zhì)量控制的意義藥質(zhì)量量確保平安性有效性?xún)?nèi)在質(zhì)量關(guān)鍵質(zhì)量規(guī)范論證、提示平安、有效、可控技術(shù)目的體系質(zhì)量規(guī)范終點(diǎn)控制、消費(fèi)過(guò)程控制相結(jié)合內(nèi)容藥質(zhì)量量-CMC研討中心工藝研討構(gòu)造研討有效期確定貯藏條件包材選擇質(zhì)量規(guī)范特性研討藥質(zhì)量量質(zhì)量控制內(nèi)容3.2.S.4.1質(zhì)量規(guī)范3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)量規(guī)范制定根據(jù)根本內(nèi)容技術(shù)要求質(zhì)量規(guī)范-根本內(nèi)容3.2.S.4.1檢查項(xiàng)目放行

2、標(biāo)準(zhǔn)貨架標(biāo)準(zhǔn)方法編號(hào)性狀白色至類(lèi)白色粉末目測(cè)溶解性本品在甲醇中易溶，乙醇中溶解，水中幾乎不溶Ch.P法鑒別1、紅外2、HPLCCh.P壓片法比旋度+142- +146Ch.P附錄VIE 溶劑、濃度水分2%Ch.P附錄VIII M重金屬20ppmCh.P附錄VIIIH熾灼殘?jiān)?.1%Ch.P附錄VIIIN異構(gòu)體 0.5%企業(yè)HPLC法有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)A、B、C 0.15%其他單雜0.2% 總雜0.5%企業(yè)HPLC法殘留溶劑甲醇0.3% 乙醇0. 5% 丙酮0.5% 正己烷0.029%企業(yè)GC法含量98.0%-102.0%企業(yè)HPLC法技術(shù)要求放行規(guī)范 企業(yè)內(nèi)控規(guī)范貨架規(guī)范 同意或擬定的法定規(guī)范放行規(guī)

3、范高于貨架規(guī)范給藥途徑、制劑不同特點(diǎn)制定相應(yīng)的質(zhì)控要求質(zhì)控程度不低于國(guó)內(nèi)外同種類(lèi)法定規(guī)范案例分析案例分析案例分析技術(shù)要求物料來(lái)源及質(zhì)控關(guān)鍵步驟及中間體質(zhì)控原料藥晶型粒度原料藥-物料控制起始原料：來(lái)源可商業(yè)化2-3家供應(yīng)商內(nèi)控規(guī)范及驗(yàn)證合成工藝殘留溶劑潛在雜質(zhì)溶劑及其他物料提高收率、產(chǎn)質(zhì)量量、易除去、易回收、綠色環(huán)保貴金屬回收利用、溶劑回收套用、母液的回收套用3.2.S.2.3物料控制其他物料的質(zhì)控溶劑質(zhì)控原料藥-關(guān)鍵中間體關(guān)鍵工藝關(guān)鍵工藝對(duì)終產(chǎn)質(zhì)量量、工藝參數(shù)產(chǎn)生較大影響，設(shè)備參數(shù)、消費(fèi)才干關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)需控制投料比、反響溫度、時(shí)間、拆分劑、純化條件等中控方法反響終點(diǎn)、中間體質(zhì)控及簡(jiǎn)單驗(yàn)證

4、質(zhì)控HPLC測(cè)定含量，制定限制雜質(zhì)來(lái)源和去向案例分析工藝流程圖工藝描畫(huà)-工藝參數(shù)工藝描畫(huà)工藝研討及主要參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中間體1有機(jī)雜質(zhì)列表分析中間體1小試質(zhì)控中間體1內(nèi)控規(guī)范原料藥-晶型不同溶劑結(jié)晶后晶型對(duì)比制成制劑后與原研溶出度一致性研討晶型穩(wěn)定性研討研磨、高溫、高濕、光照放置10天后測(cè)定晶型長(zhǎng)期留樣及加速實(shí)驗(yàn)晶型比較方法電鏡、X-粉末衍射案例分析原料藥-粒度激光粒度分析儀測(cè)定D90、D50、D10篩分儀篩目數(shù) 難溶于水藥物對(duì)粒度控制普通大于80目案例分析分析方法3.2.S.4.2根本內(nèi)容制定工程詳細(xì)檢測(cè)方法質(zhì)量和穩(wěn)定性研討中運(yùn)用，但未定入質(zhì)量規(guī)范分析方法方法的描畫(huà)技術(shù)要求1檢測(cè)操作規(guī)程和關(guān)鍵點(diǎn)

5、細(xì)化、詳細(xì)，保證分析結(jié)果準(zhǔn)確、可靠、重現(xiàn)。分析方法選擇原那么 常規(guī)檢測(cè)工程：藥典附錄收載方法水分、枯燥失重、重金屬、熾灼殘?jiān)扔嘘P(guān)物質(zhì)、含量：HPLC法或TLC法殘留溶劑：GC法 多種方法的互補(bǔ)性案例分析鹽酸伐昔洛韋TLC法中間體E、副產(chǎn)物F、GHPLC法雜質(zhì)A、B、C、D、等7個(gè)特定雜質(zhì)技術(shù)要求2單一原料藥含量測(cè)定采用容量法容量法應(yīng)測(cè)定的是有效的活性主體部分，不是非活性的酸根或金屬離子部分NaOH中和滴定法Or高氯酸非水滴定法分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.3根本內(nèi)容方法學(xué)研討與驗(yàn)證驗(yàn)證根據(jù)：指點(diǎn)原那么、ChP附錄結(jié)果：方法、數(shù)據(jù)、表格、圖譜項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專(zhuān)屬性線(xiàn)性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)

6、定性耐用性技術(shù)要求方法建立闡明方法來(lái)源及建立的研討內(nèi)容國(guó)外藥典同類(lèi)種類(lèi)分析方法優(yōu)勢(shì)和對(duì)比新建方法為文獻(xiàn)或藥典方法的修正、充分根據(jù)，闡明文獻(xiàn)缺陷，列表闡明。含量測(cè)定方法驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證異構(gòu)體方法驗(yàn)證殘留溶劑方法驗(yàn)證案例分析采用新建方法與USP、EP、ChP方法比較了分別度效果、雜質(zhì)個(gè)數(shù)經(jīng)過(guò)強(qiáng)迫降解實(shí)驗(yàn)比較雜質(zhì)個(gè)數(shù)及雜質(zhì)總量分別度效能比較新方法與USP方法雜質(zhì)檢出效能比較分析方法雜質(zhì)分析強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)正常樣品堿解酸解氧化光照雜質(zhì)總數(shù)Lot1Lot2Lot3USP方法雜質(zhì)個(gè)數(shù)111051238434雜質(zhì)總量12.5%11.6%6.8%13.6%-3.8%3.3%4.1%新建方法雜質(zhì)個(gè)數(shù)14131315

7、55656雜質(zhì)總量15.5%14.8%10.5%16.9%-4.8%4.4%5.5%雜質(zhì)控制針對(duì)性國(guó)內(nèi)外藥典、國(guó)家規(guī)范最高要求控制知雜質(zhì)、明確未知特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)及總雜質(zhì)進(jìn)展毒性雜質(zhì)、普通雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)與總雜控制無(wú)法鑒定的新增雜質(zhì)和超量雜質(zhì)，提供構(gòu)造根據(jù)和可歸屬母體化合物或側(cè)鏈有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)有方法可控潛在雜質(zhì)在廢品中檢測(cè)匯總方法學(xué)驗(yàn)證普通原那么原那么上各檢測(cè)工程的分析方法，均需求進(jìn)展方法驗(yàn)證。根據(jù)檢測(cè)工程的要求進(jìn)展方法驗(yàn)證的內(nèi)容 結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定。同一分析方法用于不同檢測(cè)工程有不同的驗(yàn)證要求。方法學(xué)驗(yàn)證工程與內(nèi)容專(zhuān)屬性線(xiàn)性、范圍、準(zhǔn)確度、

8、準(zhǔn)確度、檢測(cè)限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。靈敏度準(zhǔn)確度精細(xì)度專(zhuān)屬性鑒別確證化合物特征性，能與能夠共存物或構(gòu)造類(lèi)似化合物區(qū)分。 雜質(zhì)檢查：典型圖譜分析并標(biāo)注線(xiàn)性：檢測(cè)呼應(yīng)值與待測(cè)物質(zhì)量之間成正比例關(guān)系的程度。范圍:檢測(cè)方法能到達(dá)一定精度、準(zhǔn)確度和線(xiàn)性的高、低濃度或量的區(qū)間，至少五個(gè)供試液濃度靈敏度實(shí)驗(yàn)中能檢測(cè)或定量的最低限檢測(cè)限及定量限直觀評(píng)價(jià)、信噪比、呼應(yīng)值的規(guī)范差和斜率準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度：測(cè)定結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近程度知雜質(zhì)：回收率120%、根據(jù)精細(xì)度、專(zhuān)屬性、線(xiàn)性推斷未知雜質(zhì)：幾種不同色譜條件或測(cè)定原理方法的測(cè)定結(jié)果比對(duì)。含量：原料藥：規(guī)范物質(zhì)法、與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測(cè)定的結(jié)果比

9、較、推斷、加樣回收率多組分原料。制劑：回收率、加樣回收率、與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度方法的測(cè)定結(jié)果比較。精細(xì)度和耐用性精細(xì)度：在測(cè)試條件下，同一個(gè)樣品經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。 SD、RSD和置信區(qū)間反復(fù)性、中間精細(xì)度耐用性：指測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的接受程度。HPLC法：流動(dòng)相的組成比例及pH值、不同廠家或批號(hào)的色譜柱、柱效、柱溫、流速等及被測(cè)溶液的穩(wěn)定性、樣品提取的次數(shù)和時(shí)間等。TLC法：適當(dāng)改動(dòng)展開(kāi)劑比例及pH值，調(diào)查耐用性。校正因子的研討、驗(yàn)證與運(yùn)用校正因子：某物質(zhì)知雜質(zhì)與所選定的基準(zhǔn)物質(zhì)主成分的絕對(duì)定量校正因子之比。 校正因子=(A/C)主成分/ (A/C)雜質(zhì)

10、加校正因子的主成分本身對(duì)照法準(zhǔn)確 思索了雜質(zhì)與主成分的呼應(yīng)因子的不同所引起的測(cè)定誤差。方便 規(guī)范物質(zhì)賦值信息轉(zhuǎn)化為常數(shù)，固化在質(zhì)量規(guī)范中，不需長(zhǎng)期提供規(guī)范物質(zhì)。嚴(yán)厲 色譜條件、檢測(cè)波長(zhǎng)、溶劑、保管時(shí)間校正因子的測(cè)定規(guī)范物質(zhì)雜質(zhì)、主成分：構(gòu)造正確，量值準(zhǔn)確，符合對(duì)照品要求測(cè)定方法優(yōu)化確定后的色譜條件與規(guī)范方法一致。溶劑：與優(yōu)化后的流動(dòng)相一樣。檢測(cè)波長(zhǎng)：規(guī)范方法的檢測(cè)波長(zhǎng)，最好UV吸收峰，避開(kāi)吸收值急劇變化 單點(diǎn)測(cè)定法、三點(diǎn)測(cè)定法、規(guī)范曲線(xiàn)法計(jì)算斜率比，求出平均值、RSD，得出相對(duì)校正因子。儀器代表性 3-5臺(tái)不同品牌色譜儀測(cè)定結(jié)果平均值校正因子的驗(yàn)證規(guī)范物質(zhì)量值確認(rèn)雜質(zhì)、主成分規(guī)范物質(zhì)來(lái)源、標(biāo)定

11、數(shù)據(jù)-量值測(cè)定及傳送的準(zhǔn)確性。測(cè)定方法的驗(yàn)證與閱歷證的方法一致終點(diǎn)驗(yàn)證同批樣品測(cè)定結(jié)果的比較同批樣品測(cè)定結(jié)果比較計(jì)算方法雜質(zhì)含量Lot1Lot2Lot3對(duì)照品外標(biāo)法均值RSD校正因子法均值RSD均值差異校正因子的運(yùn)用評(píng)價(jià)能否需求校正、能否校準(zhǔn)0.9-1.1之間可不進(jìn)展校正。0.9-1.1之外需校正。0.2-5.0之外調(diào)整檢測(cè)波長(zhǎng)等；如無(wú)法滿(mǎn)足，外標(biāo)法知雜質(zhì)采用不加校正因子本身對(duì)照法，需提供相關(guān)數(shù)據(jù)及論證闡明作為常數(shù)，固化于質(zhì)量規(guī)范，長(zhǎng)期運(yùn)用采用規(guī)范曲線(xiàn)法，充分思索各種誤差等影響要素規(guī)范驗(yàn)證，數(shù)據(jù)對(duì)比建議由省所進(jìn)展標(biāo)定研討或進(jìn)展針對(duì)性技術(shù)復(fù)核能否需求校正提供詳細(xì)研討資料和數(shù)據(jù)，闡明根據(jù)數(shù)據(jù)對(duì)比：

12、外標(biāo)法、校正因子法、不加校正因子的本身對(duì)照法不同方法對(duì)比計(jì)算方法雜質(zhì)含量（%）Lot1Lot2Lot3對(duì)照品外標(biāo)法均值RSD校正因子法均值RSD不加校正因子自身對(duì)照法均值RSD批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.4根本內(nèi)容不少于三批延續(xù)消費(fèi)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。技術(shù)要求樣品應(yīng)可以代表上市產(chǎn)品的質(zhì)量。根據(jù)報(bào)告中的數(shù)據(jù)，論證闡明工藝、分析方法、規(guī)范限制等的可行性、合理性。案例分析質(zhì)量規(guī)范的根據(jù)3.2.S.4.5根本內(nèi)容規(guī)范起草闡明: 調(diào)查工程設(shè)計(jì)全面性、針對(duì)性，方法科學(xué)性和可行性，限制制定根據(jù)和合理性藥質(zhì)量量的動(dòng)態(tài)控制: 放行和貨架規(guī)范工程、限制設(shè)計(jì)合理性產(chǎn)質(zhì)量量信息: 產(chǎn)質(zhì)量量、與市售產(chǎn)品對(duì)比研討結(jié)果規(guī)范質(zhì)控程

13、度: 與已有規(guī)范、EP、USP、BP等規(guī)范的對(duì)比，闡明擬定規(guī)范的質(zhì)控程度質(zhì)量規(guī)范普通原那么平安有效性:對(duì)毒性較大的雜質(zhì)嚴(yán)加控制，對(duì)影響療效的晶型、粒度等要重點(diǎn)研討并加以控制。先進(jìn)性:從消費(fèi)、流通和臨床運(yùn)用各個(gè)環(huán)節(jié)了解影響藥質(zhì)量量的要素，制定檢測(cè)工程和確定合理的限制。質(zhì)量可控性:消費(fèi)才干、產(chǎn)品特點(diǎn)和穩(wěn)定性、檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度和精細(xì)度及平安性要素，對(duì)質(zhì)量規(guī)范合理可控性作進(jìn)一步論證。技術(shù)要求詳細(xì)闡明研討樣品信息：自制品的批數(shù)、批號(hào)、批產(chǎn)量，原研對(duì)照藥品的來(lái)源、批號(hào)、消費(fèi)日期；對(duì)比研討的工程、結(jié)果，全面評(píng)價(jià)其質(zhì)量能否“一致或“等同。報(bào)告產(chǎn)品的雜質(zhì)譜分析情況，分析藥物的降解途徑；明確哪些雜質(zhì)已在國(guó)家規(guī)范、

14、國(guó)外藥典等規(guī)范中收載，哪些雜質(zhì)已在本質(zhì)量量規(guī)范中進(jìn)展了控制。從調(diào)查工程、分析方法和限制三個(gè)方面論述質(zhì)量規(guī)范能否有效控制藥質(zhì)量量。結(jié)合樣品檢測(cè)、穩(wěn)定性調(diào)查、文獻(xiàn)等信息，闡明放行規(guī)范與貨架期規(guī)范工程與限制設(shè)置合理性。列表比較國(guó)家規(guī)范、ICH成員國(guó)藥典同種類(lèi)規(guī)范工程設(shè)置、分析方法、限制控制等情況，擬定規(guī)范的質(zhì)控程度不應(yīng)低于上述質(zhì)量規(guī)范。質(zhì)控程度不低于國(guó)內(nèi)外同類(lèi)種類(lèi)法定規(guī)范現(xiàn)行國(guó)家規(guī)范 中國(guó)藥典 注冊(cè)規(guī)范 國(guó)家相關(guān)規(guī)定 現(xiàn)行版ICH成員國(guó)藥典規(guī)范 USP、 BP/EP、JP 目前技術(shù)評(píng)審中對(duì)該種類(lèi)的技術(shù)要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控項(xiàng)目概況主要質(zhì)控項(xiàng)目要素有關(guān)物質(zhì)含量測(cè)定異構(gòu)體本品貨架期標(biāo)準(zhǔn)ChP2010USP3

15、5BP2013/EP同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)其它案例分析規(guī)范工程設(shè)置規(guī)范要求設(shè)置常規(guī)工程根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，確定針對(duì)性工程檢測(cè)工程互補(bǔ)性，原料和制劑關(guān)聯(lián)性根據(jù)研發(fā)過(guò)程變卦情況，進(jìn)展相應(yīng)對(duì)比研討，驗(yàn)證可行性和合理性規(guī)范限制確實(shí)定基于藥品平安性和有效性藥典規(guī)范文獻(xiàn)資料，與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比毒理和臨床研討研討實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性結(jié)果消費(fèi)工藝、分析方法能夠動(dòng)搖的范圍對(duì)照品3.2.S.5根本內(nèi)容藥典對(duì)照品，闡明來(lái)源、提供闡明書(shū)和批號(hào)自制對(duì)照品，提供詳細(xì)制備工藝、構(gòu)造確證、含量、純度標(biāo)定過(guò)程。藥檢所進(jìn)展復(fù)核對(duì)照品檢驗(yàn)報(bào)告雜質(zhì)對(duì)照品檢驗(yàn)報(bào)告規(guī)范物質(zhì)的質(zhì)量要求用途USPWHOEDQM中國(guó)含量測(cè)定99.5%99.

16、5%一批合格原料99.5%/一批合格原料限度檢查98%90%90%90%（TLC）95%（LC）系統(tǒng)適應(yīng)性具體情況具體情況一批合格原料/具體情況一批合格原料/具體情況鑒別具體情況一批合格原料一批合格原料一批合格原料規(guī)范物質(zhì)的標(biāo)定用途USPWHOEP中國(guó)含量測(cè)定3個(gè)實(shí)驗(yàn)室根據(jù)藥典方法協(xié)作標(biāo)定含量至少3個(gè)實(shí)驗(yàn)室至少5個(gè)實(shí)驗(yàn)室協(xié)作標(biāo)定限度檢查3個(gè)實(shí)驗(yàn)室根據(jù)藥典方法協(xié)作標(biāo)定含量無(wú)說(shuō)明含量95.0%時(shí)協(xié)作標(biāo)定企業(yè)、藥檢所、中檢院系統(tǒng)適應(yīng)性確定成分，保證可用無(wú)說(shuō)明EDQM企業(yè)、藥檢所、中檢院鑒別根據(jù)具體情況至少1個(gè)實(shí)驗(yàn)室EDQM企業(yè)、藥檢所、中檢院自制規(guī)范物質(zhì)所需提供的內(nèi)容基本信息用途來(lái)源信息結(jié)構(gòu)賦值信息對(duì)照品類(lèi)型通用名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、化學(xué)名用途、貯藏條件工藝路線(xiàn)及流程圖、相關(guān)反應(yīng)條件UV、IR、NMR、MS等各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無(wú)機(jī)鹽等）、主成分含量測(cè)定（各種技術(shù)）主成分