藥物設計原理和方法三價基團的電子等排體

1、藥物設計原理和方法三價基團的電子等排體3.3.1 脂肪族三價等排體最常見的三價電子等排體是-CH=與-N=的變換，廣泛應用于新藥設計中。3.3.1.1 膽固醇膽固醇的C20和C25被N替換，得化合物（2）是體內膽固醇生物合成的強效抑制劑。3.3.1.2 抗抑郁藥地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普羅替林（5）是三環(huán)類抗精神病藥，相互之間是三價原子等排變換。3.3.2 芳香環(huán)等排體在芳環(huán)和芳雜環(huán)之間的變換常涉及三價原子或片段的等排替代，其中苯環(huán)與吡啶環(huán)變換更為常見。用吡啶環(huán)替換苯環(huán)，可增加分子的極性和成鹽。3.3.2.1 H1受體拮抗劑芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受體拮抗

2、劑。3.3.2.2 沙星類抗菌藥諾氟沙星和伊諾沙星也是環(huán)中-CH=與-N=的變換，二者均保持較高抗菌活性。3.3.2.3 H2受體拮抗劑3.4 四取代原子的電子等排體包括：季碳和季硅原子、季銨、季磷、季砷離子等，其中最常見于季碳原子替代季氮離子。肉堿?；D移酶（CAT）抑制劑有望用于治療糖尿病。將肉堿（10）的羥基用氨基置換得化合物（11），再進一步用叔丁基替代三甲銨基得（12），均對CAT有抑制作用。3.5 環(huán)和非環(huán)的電子等排體雌激素激動劑雌二醇的開環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個酚基和兩個乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。3

3、.5 環(huán)和非環(huán)的電子等排體雌激素激動劑雌二醇的開環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個酚基和兩個乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。2.4 前 藥 原 理 前藥（Prodrug）：是指體外活性較小或無活性，在體內經酶促或非酶化學反應，釋放出活性物質而發(fā)揮藥理作用的化合物。前藥原理（Prodrug）：為了改善藥物的藥劑學、藥代動力學或藥效學性質，將藥物（原藥）與某種載體經化學鍵連接，形成新的物質，改變了原藥的物理化學性質，在克服了原藥藥學或藥代動力學的缺點和障礙后，在體內經酶促或非酶化學反應，轉變成原藥而發(fā)揮藥效。影響臨床應用的藥劑學性質

4、：化學不穩(wěn)定性；溶解性不佳；患者難以接受的味道或氣味；引起刺激性或疼痛。吸收性：難以穿越細胞膜或血腦屏障，不易吸收； 首過效應：在進入血液循環(huán)前被代謝轉化；長效性：吸收或消除太快，能以發(fā)揮長程治療作用；毒性：局部刺激或不適當?shù)姆植家鸶弊饔?；較低的特異性分布。影響臨床應用的藥代動力學性質：影響臨床應用的藥效學性質：選擇性不高所造成的副作用。要針對需要克服的原藥缺點，并確定達到最大效應或最大轉運效果的物化性質，同時確定前藥的載體結構及所具有的物化性質，在希望的靶器官處釋放原藥。構建前藥的設計策略：所設計的前藥應具有：在原藥的最適宜功能基處鍵合載體基團。原藥與載體的連接鍵應是化學穩(wěn)定的，在體內經酶

5、或非酶。 作用釋放出原藥，為此應明確前藥在體內的活化機理。前。藥應容易合成和純化。應當在體內定量地轉變成原藥，且轉變的速率應當有足夠的反應動力學，以保持靶器官有準備的作用濃度。前藥和裂解掉的載體分子應無生物活性。適宜衍生化的功能基及衍生化物：醇羥基或酚羥基可衍生成酯或活潑醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、酰胺和亞胺）可衍生成烷氧羰酰胺2.4.1 提高生物利用度的前藥若原藥分子中含有羥基、羧基或磷酸基，會因極性強或帶有電荷而難以吸收。應用前藥原理引入酯鍵可提高脂溶性，改善了脂/水分配系數(shù)，有利腸道吸收，或克服了首過效應。2.4.1.1 血管緊張素II受體拮抗劑坎特沙坦分子中含有兩個酸性基團

6、-羧基和四氮唑基，胃腸道吸收性差。將羧基制成碳酸-羧酸酯前藥后，提高了生物利用度，為長效降壓藥。2.4.1.2 抗病毒藥物阿地弗韋是抗乙肝和HIV病毒藥物，它的作用環(huán)節(jié)是抑制病毒的逆轉錄酶。由于分子中含有游離的帶有電荷的膦酸基不利于吸收，制成雙新戊酰氧甲基酯前物后，增加了脂溶性，提高了生物利用度。2.4.1.3 角鯊烯合成酶抑制劑BMS-187745 是角鯊烯合成酶抑制劑，能抑制膽固醇的合成。但由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多個電荷，口服難以吸收，制成雙酯（ BMS-188494 ）增加了在脂相中的分配性，提高了生物利用度。2.4.2 增加水溶性的前藥有些酸性、堿性或鹽類藥物因為水溶性很小

7、，不便制成注射劑使用；有些則會影響吸收。一般可將其制成適當?shù)乃苄喳}類。2.4.2.1 磺胺嘧啶鈉：將水溶性差的磺胺嘧啶制成鈉鹽，可增大水溶性，供注射用。2.4.2.2 強力霉素鹽酸鹽：強力霉素微溶于水，制成水溶性好的鹽酸鹽，供注射用。2.4.2.3 甲硝唑磷酸酯鉀對于某些水溶性差的醇類藥物，可制成帶有親水性基團的酯后再成鹽。甲硝唑為抗原蟲藥，對螨蟲有極好的殺滅作用，是藥用化裝品膚螨靈的主要成分，但水溶性差，往往在藥中析出，有沙粒感。制成磷酸酯鉀鹽，水溶性提高。2.4.2.4 帕瑞昔布帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）的水溶性非活性前體藥物，系非腸道給藥的選擇性C

8、OX-2抑制劑，用于治療手術后疼痛。2.4.2.5 UR-14048西咪昔布（Cimicoxib）對COX-2選擇度為660?？寡谆钚詢?yōu)于羅非昔布和賽來昔布，GI耐受性好。目前正處于II期臨床。將西咪昔布制備成水溶性的磷酸氨基前體藥物UR-14048，現(xiàn)處于臨床前研究, 作為非腸道給藥用于治療急性疼痛。J Med Chem, 2003, 46(16): 3463-3475 J Med Chem, 2004, 47(22): 5579-55822.4.3 延長藥物作用時間的前藥藥物的轉運和代謝快，作用時間便短，需要經常用藥，且易導致明顯的峰谷效應。通過制成適當?shù)那八幙裳娱L藥物的作用時間。2.4.

9、3.1 吩噻嗪類藥物氟奮乃靜鹽酸鹽肌注給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天，將其?；珊透狨ズ凸锼狨?，以油性溶劑注射給藥后，可從脂質蓄庫中緩慢地釋放出氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯，透過血腦屏障后水解成原藥發(fā)揮作用，分別持效2周和4周。2.4.3.2 雙匹呋酸阿撲嗎啡阿撲嗎啡是多巴胺受體激動劑，用于治療帕金森氏病，口服作用時間短，生物有效性也差，但經修飾成雙匹呋酸阿撲嗎啡，在體內可緩慢分解出原藥，延長了作用時間。2.4.3.3 多巴胺?；锒喟桶肥鞘荏w和多巴胺受體激動劑，使血管擴張，其缺點是僅能靜脈滴注給藥，制成N-丙氨酰多巴胺后則可口服，且延長了作用時間，為高血壓腎血管擴張劑。如果原藥與載體的鍵合過

10、于牢固，釋放原藥的速率會因太慢而不能產生足夠的有效濃度；若水解作用過快，又會因穩(wěn)定性問題而難以制成制劑或貯存。因此，設計酶促前藥是一個重要方向。2.4.4 利用特異酶降低藥物毒副作用在前藥的設計中，只利用化學水解往往缺乏選擇性作用，有較大的局限性。利用靶細胞特有的酶系活化前藥，是提高藥物選擇性的重要方法之一。將抗癌藥物制成含有酶底物結構的前藥，在癌細胞的特異酶作用下，釋放出原藥發(fā)揮治療作用。此法也稱為前藥單療法（Prodrug monotherapy）。2.4.4.1 前藥單療法2.4.4.1 前藥單療法纖溶酶（plasmin）作為一種蛋白酶在癌浸潤和轉移過程中，參與基質降解活化和腫瘤生長與血

11、管生成等作用。在體內主要以原酶形式存在，而在癌組織中被尿激酶纖溶酶原（plasminogen）活化因子所激活。為了提高抗癌藥物如阿霉素和柔紅霉素進入癌組織起殺傷作用，將纖溶酶的底物三肽經連接基偶連到阿霉素和柔紅霉素中，得到相應的前藥，毒性大為降低?？ㄎ魉麨I是具有部位選擇性的前藥，經多步反應轉變成氟尿嘧啶?？诜孜?，先在肝臟中被酯酶水解成氨基碳酸物(1)，自動脫羧生成5-脫氧-5-氟胞嘧啶(2)，再在肝臟和腫瘤細胞中的胞嘧啶脫氨酶代謝成5-脫氧-5-氟尿嘧啶(3)， 最后僅在腫瘤細胞中被尿苷磷酸酶代謝釋放出原藥。納曲酮由于酚羥基的存在容易經首過效應而代謝氧化，口服生物利用度僅為1%，經酯化成前

12、藥后，其水楊酸酯和鄰氨基苯甲酸酯的生物利用度明顯提高，但苯甲酸酯卻未改善，原因是其極易被酯酶水解，而基鄰位取代后卻增加了對酶促水解的穩(wěn)定性。2.4.5 克服首過效應的前藥不少抗生素有很強的苦味，用藥劑學的矯味方法很難奏效。如氯霉素、紅霉素均有苦味，經成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯則再有苦味?？汞懰幙鼘幰灿锌辔?，酯化成碳酸乙酯前藥后，苦味便消除。2.4.6 消除藥物不良臭味的前藥不少堿性藥物的苦味可成鹽而消除或減弱，N-環(huán)已氨基磺酸鹽類常帶甜味，并有愉快感。如氯苯那敏馬來酸鹽味苦，而其N-環(huán)已氨基磺酸鹽則幾無苦味。2.4.7 改善藥物在特定靶器官釋放的前藥理想的前藥應該能轉運到預定的靶器

13、官，再經酶或非酶作用釋放出原藥發(fā)揮療效。2.4.7.1 柳氮磺吡啶5-氨基水楊酸是治療潰瘍性結腸炎的有效藥物，但不能口服給藥，因為易被胃腸道吸收，將其與磺胺吡啶經重氮鍵偶合可得選擇性的前藥柳氮磺吡啶，口服后在胃和小腸不被吸收，在結腸被子偶氮還原酶分解，釋出原藥發(fā)揮療效。此外，也可以制成偶氮水楊酸，該前藥同樣具有能在特定靶器官（結腸）釋放出原藥的特色。2.4.7.2 奧美拉唑奧美拉唑是一個抗?jié)兦八?，它不能直接抑制質子泵，而是因為具有弱酸性，可集中于低pH值的泌酸細胞中，且酸性條件下可使奧美拉唑轉變成活性化合物。該活性物因帶有陽離子的不易穿過細胞膜，而滯留在作用部位。另一方面，在身體的中性部位，

14、前藥很穩(wěn)定，幾乎不能轉化成活性化合物。評價藥物應從藥效和毒性兩方面來衡量。通常用藥物治療指數(shù)（Therapeuric index，TI）來表示藥效與毒性的關系。2.5 軟藥設計（Soft drug design）藥物的毒性涉及因素很多，有的屬于藥物本身的固有的毒性，更多的是與它在體內代謝產物有關。T(D)= Ti + T(DiDn)+T(MiMn)+T(IiIn)軟藥：是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內呈現(xiàn)藥效并達到治療目的后，按預料的代謝途徑和可控的代謝速率的代謝, 轉變成無毒、無活性的代謝物。軟藥通常是在局部呈現(xiàn)藥理作用，若分布或擴散到其他部位時，會迅速代謝失活，從而避免

15、出現(xiàn)不良反應和毒性。軟藥所發(fā)生的失活過程是單一的低能量和高容量的酶促反應。整個分子是先導物的生物電子等排體，結構極為相似。易代謝的部分處于分子的非關鍵部位。易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預測的代謝速率。代謝產物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性。代謝過程不產生高度反應活性的中間體。軟藥設計的基本原則：最常用的酶系是水解酶，其中酯酶由于廣泛分布于體內，多被應用為軟藥設計的靶標（導致軟藥失活的酶蛋白）。Inactive metabolite-based soft drug是一類應用廣泛而成功的藥物。將已知

16、的藥物或無活性的代謝物為先導物，經化學修飾或轉變如電子等排體替換，設計的新化合物具有活性，但經一步代謝變成無活性物質。 2.5.1 基于無活性代謝物的軟藥2.5.1.1 皮質激素軟藥傳統(tǒng)的甾體抗炎藥雖應用廣泛，但有多種副作用，盡管局部使用如皮膚、肺部用藥，但仍可進入血液循環(huán)中，以致引起全身性副作用如抑制腎上腺，抑制骨骼和生長發(fā)育等。但皮質激素在體內可發(fā)生各種氧化或還原代謝，這為設計軟藥提供了多點反應依據。設計策略：只在局部呈現(xiàn)所需的藥理作用，而無全身性作用。為此要求軟藥的內在活性、水溶性-脂溶性、組織分布、蛋白結合率和代謝失活速率等有適宜的配置。氫化潑尼松等在體內可發(fā)生17位的羥乙酮基氧化成無

17、活性羧基，它是設計軟藥的良好先導物。將它修飾成氯替潑諾，則成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患。氯替潑諾吸收入血液循環(huán)后，迅速代謝成預期無活性的代謝物，自尿和膽汁排出。2.5.1.2 雌激素軟藥雌二醇的16位含有羧基時，無雌激素活性，但酯化后具有雌激素活性，給藥后在體內很快便被酯酶水解失活。2.5.1.3 阿片鎮(zhèn)痛軟藥芬太尼及其類似物在體內的代謝產物為側鏈羧酸化，成為無鎮(zhèn)痛活性的極性化合物，但將羧基酯化，得到瑞芬太尼是超短時阿片類鎮(zhèn)痛藥，t1/2為1021min，比芬太尼短，但活性相當，且不會產生蓄積作用，因而減少了術后鎮(zhèn)痛時發(fā)生呼吸抑制的危險。原則：對于有多個活性代謝物（

18、中間體），如果活性和藥動學條件許可的話，通常應選用最高氧化態(tài)的活性代謝物作為軟藥。因為有活性的最高氧代謝物通常只需一步代謝便能生成無活性最終代謝物。 2.5.2 基于活性代謝物的軟藥許多藥物可發(fā)生多步氧化代謝，生成的中間體和產物與原藥有相似的生物活性，往往可從中選擇具有活性。丁呋洛爾為非選擇性受體拮抗劑，分子中的乙基可氧化代謝成有活性的仲醇基、酮基代謝物，最后為無活性的羧基代謝物。它們對大鼠心動過速抑制作用的ED50和半衰期如表。從表中數(shù)據及最高氧化代謝物原則，應選擇酮基丁呋洛爾可作為基于活性代謝物的軟藥。R C2H5（丁呋洛爾） CHOHCH3（羥基丁呋洛爾） C=OCH3（酮基丁呋洛爾）E

19、D50 169 284 203T1/2 （h） 4 7 12軟性類似物的結構與先導物相類似，但分子中存在易于代謝的位點。其理化性質、分子形狀和與受體的互補性應與先導物相同或相似。 2.5.3 軟性類似物的設計 2.5.3.1 軟性抗心律失常藥口服抗心律失常藥ACC-9358體內代謝成無活性的羧酸化合物。若苯胺基被芳烷醇基置換，得到的酯具有類似的抗心律失常作用，它們在體內半衰期短（和），易被酯酶代謝成無活性的羧酸化合物。 2.5.3.2 軟性二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤和三甲曲沙為抗代謝抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細胞生長。將酯鍵分別代替分子中的亞甲氨基和氨基，所得的軟性類似物仍然保持二氫葉酸還原酶(DHFR)的抑制作用，雖活性降低