2017初級(jí)藥師持續(xù)專業(yè)實(shí)踐能力講義z

1、臨床藥物治療學(xué)藥物相互作用一、藥物相互作用概述1.藥物相互作用的定義廣義：是指同時(shí)或相繼使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，其中一個(gè)藥物作用的大小、持續(xù)時(shí)間甚至性質(zhì)受到另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。包括有益、無(wú)關(guān)、有害三種作用。狹義：是指兩種或兩種以上藥物在患者體內(nèi)共同存在時(shí)產(chǎn)生的不良影響（藥效降低或失效，也可以是毒性增加）。機(jī)制：藥物相互作用有發(fā)生在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)方面的作用；亦有發(fā)生在體外的配伍變化。二、藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用藥動(dòng)學(xué)的相互作用主要是指一種藥物能影響另一種藥物的吸收、分布、代謝和排泄環(huán)節(jié)，從而影響藥物在其靶位濃度，進(jìn)一步改變其作用強(qiáng)度（加強(qiáng)或減弱）及性質(zhì)（產(chǎn)生另一種作用）。吸收

2、過(guò)程的藥物相互作用分布過(guò)程的藥物相互作用代謝過(guò)程的藥物相互作用排泄過(guò)程的藥物相互作用1.吸收過(guò)程的藥物相互作用藥物在給藥部位的相互作用將影響其吸收，多數(shù)情況下表現(xiàn)為妨礙吸收。藥物在胃腸道吸收時(shí)相互影響的有：（1）胃腸道的影響；胃腸運(yùn)動(dòng)影響；絡(luò)合作用的影響；吸附作用的影響；食物的影響；腸吸收功能的影響；腸道菌群改變的影響；其他的影響。（1）胃腸道的影響1）對(duì)藥物溶解度的影響：固體藥物必須首先溶解于體液中，才能進(jìn)行跨膜擴(kuò)散。例如：某些抗真菌藥物如酮康唑和康唑，要在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中充分溶解，進(jìn)而在小腸中吸收。若合用升高胃內(nèi)的藥物，如質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體阻斷劑和抗酸藥，可顯著減少這些藥物的吸收，降

3、低血藥濃度。此時(shí)宜改用氟康唑，因其吸收不受影響。 2）對(duì)藥物解離度的影響：“酸酸堿堿促吸收；酸堿堿酸促排泄”藥物的相互作用1.藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用吸收過(guò)程的藥物相互作用分布過(guò)程的藥物相互作用代謝過(guò)程的藥物相互作用排泄過(guò)程的藥物相互作用熟練掌握2.藥效學(xué)方面的相互作用作用于同一部位或受體的協(xié)同作用和拮抗作用作用于不同部位的協(xié)同作用和拮抗作用對(duì)作用部位的增敏作用掌握 了解了解【例題】阿司匹林不宜與碳酸氫鈉等堿性藥物同時(shí)服用是因?yàn)锳.發(fā)生絡(luò)合與吸附作用 B.酶促反應(yīng)C.改變藥物排泄D.胃腸道酸堿度發(fā)生變化 E.改變腸的吸收功能正確D【例題】使胃液的值升高，影響弱酸性藥物吸收的堿性藥物是A.碳酸氫鈉

4、B.奧美拉唑 C.氨茶堿 D.胃復(fù)安E.白陶土正確A（2）胃腸道動(dòng)力變化對(duì)藥物吸收的影響胃排空、腸蠕動(dòng)等主要通過(guò)影響藥物到達(dá)小腸吸收部位的時(shí)間和在小腸的滯留時(shí)間，而影響吸收；促胃動(dòng)力藥如：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利可使藥物提前進(jìn)入腸道；抑制胃排空藥如：抗酸藥、抗膽堿藥（阿托品、顛茄、溴丙胺太林）、止瀉藥、可使藥物延遲進(jìn)入腸道；瀉藥明顯加快腸蠕動(dòng)可減少藥物的吸收。藥絡(luò)合作用機(jī)制：含二價(jià)或三價(jià)金屬離子的化合物如：鈣、鎂、鋁、鉍、鐵、鋅等鹽與其它藥物在胃腸道內(nèi)形成難溶的和難以吸收的絡(luò)合物影響其它藥物的吸收；舉例：容易被螯合的藥物有四環(huán)素、喹諾酮類、地高辛等。防范措施：避免將上述兩類藥物同時(shí)服用，

5、必要時(shí)，間隔 2 小時(shí)以上服藥。吸附作用活性炭、白陶土、陰離子交換樹(shù)脂（如考來(lái)烯胺，考來(lái)替泊）有較強(qiáng)的吸附作用，可使一些與其同服的藥物吸收減少。食物對(duì)藥物吸收的影響多數(shù)情況食物減少藥物吸收；有時(shí)食物增加藥物吸收：螺內(nèi)酯、青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類；食物中脂肪可增加脂溶性藥物的吸收：脂溶性強(qiáng)的藥物如：抗生素的酯化物、灰黃霉素、地高辛、維生素 B2 等。（6）腸的吸收功能的影響細(xì)胞毒類抗腫瘤藥如甲氨蝶呤、司汀、長(zhǎng)春堿等能破壞腸壁黏膜，從而妨礙其他藥物的吸收。接受這些化療藥物的患者，其合用的苯妥英鈉或效下降。（7）腸道菌群改變的影響：的吸收可減少 20%35%，并導(dǎo)致這二藥的療例 1：口服地高

6、辛后，10%的患者腸道中，地高辛能被腸道菌群大量代謝滅活。紅霉素、四環(huán)素和其他廣譜抗生素能抑制這些腸道菌群，可使地高辛血藥濃度增加一倍。例 2：口服廣譜抗生素抑制腸道菌群后，使維生素 K減少，可加強(qiáng)香豆素類抗凝藥的作用，應(yīng)適當(dāng)減少抗凝藥的劑量。（8）其他維生素 C 具有強(qiáng)還原性，不宜與堿性藥物、氧化劑、核黃素等合用； 三環(huán)類抗抑郁藥及阿托品的抗膽堿作用引起口干，可使硝酸甘油舌下含片的吸收減慢； 局麻藥加入縮藥，可以減少局麻藥吸收，延長(zhǎng)麻醉效果。2.分布過(guò)程的藥物相互作用競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位改變組織分布量（影響藥物與組織結(jié)合）（1）競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制：與血漿蛋白結(jié)合力高的藥物可將結(jié)合力低的置換

7、，導(dǎo)致被置換的藥物游離型增多，藥效加強(qiáng)；分布、t1/2長(zhǎng)、治療窗狹窄的藥物被置換后更有臨床意義；藥物在蛋白結(jié)合部位的置換作用【例題】在藥物分布方面，影響藥物相互作用的重要是 A.藥物的分布容積置換藥被置換藥臨床水楊酸類、磺胺藥甲苯磺丁脲等磺酰脲類口服降糖藥低血糖水楊酸類、磺胺藥甲氨蝶呤白細(xì)胞減少癥水楊酸類、氯貝丁酯、水合氯醛磺胺藥硫噴妥鈉麻醉延長(zhǎng)磺胺藥膽紅素新生兒核黃疸水合氯醛出汗、臉、血壓升高卡馬西平、苯妥英鈉兩藥毒性增強(qiáng)B.藥物的腎清除率 C.藥物的半衰期D.藥物的受體結(jié)合量E.藥物與血漿蛋白親和力的強(qiáng)弱正確E（2）改變組織分布量改變組織血流量去甲腎上腺素減少肝臟血流量，使利多卡因的代謝速

8、度下降，血藥濃度增高；異丙腎上腺素增加肝血流量。改變組織結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)置換將地高辛從骨骼肌的結(jié)合位點(diǎn)上置換下來(lái)，使地高辛的血藥濃度增高。3.代謝過(guò)程的藥物相互作用影響藥物代謝的相互作用約占藥動(dòng)學(xué)相互作用的 40%，是臨床意義最為重要的一類相互作用。機(jī)制：肝藥酶誘導(dǎo)劑與肝藥酶抑制劑對(duì)其它藥物的影響“提高意志、”（1）酶誘導(dǎo)作用使其它藥物活性代謝加快，藥效減弱?！啊泵刚T導(dǎo)劑：二苯卡馬利【由酶誘導(dǎo)而引起的藥物相互作用的實(shí)例】（2）酶抑制作用使其它藥物代謝減慢，藥效增強(qiáng)。 “提高意志”紅綠環(huán)抱夕陽(yáng)醉，異鄉(xiāng)煙米無(wú)滋味?！居擅敢种苿┒鹚幬锵嗷プ饔玫睦印磕繕?biāo)藥（被滅了）酶誘導(dǎo)劑臨床口服抗凝藥比妥抗凝作

9、用減弱，凝血酶原時(shí)間縮短多西環(huán)素比妥抗菌作用減弱口服藥、利福布汀、曲格列酮可引起意外懷孕或突破性環(huán)孢素苯妥英、卡馬西平環(huán)孢素濃度降低，導(dǎo)致移植物排斥糖皮質(zhì)激素苯妥英、代謝增強(qiáng)可能導(dǎo)致治療失敗苯妥英催促戒斷癥狀出現(xiàn)環(huán)磷酰胺比妥環(huán)磷酰胺為前體藥物，在體內(nèi)代謝為醛磷酰胺而作用，代謝可加強(qiáng)細(xì)胞毒性卡馬西平三嗪增加環(huán)氧化代謝物的濃度導(dǎo)致毒性對(duì)乙酰氨基酚長(zhǎng)期嗜酒低劑量時(shí)也產(chǎn)生肝毒性異煙肼增加肼類中間產(chǎn)物的濃度，提高藥物性肝炎的發(fā)生率【主要細(xì)胞色素 P450 的常見(jiàn)底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑】肝藥酶誘導(dǎo)劑（加劑量；比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、）+ “？藥物”（代謝加快）應(yīng)適當(dāng)增“酶誘導(dǎo)劑：二苯卡馬利！”肝藥酶抑制劑

10、（咪唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氯霉素、異煙肼、環(huán)孢素、藥物”（代謝減慢）應(yīng)適當(dāng)減量“酶抑制劑：紅梅環(huán)抱夕陽(yáng)醉，異鄉(xiāng)煙米無(wú)滋味”丁） + “？CYP酶底物誘導(dǎo)劑抑制劑1A2、茶堿、嗪、美西律非那西丁奧美拉唑、蘭索拉唑、比妥、煙熏食物喹諾酮類、環(huán)苯、氟伏沙明2A6香豆素地塞香豆素2B6環(huán)磷酰胺比妥2C8紫杉醇磺胺苯吡唑2C9甲苯磺丁脲、苯妥英、妥類磺胺苯吡唑、氟康唑、苯妥英、2C19S-美芬妥英、奧美拉唑、妥類氟伏沙明、甲苯磺丁脲2D6氟西汀、普羅帕酮、美托、丙咪嗪異煙肼、乙醇氟西汀、汀、去甲、2E1氯唑、乙醇、對(duì)乙酰氨基酚氟烷異煙肼、乙醇紅霉素、環(huán)孢素、雙硫侖3A4環(huán)孢素、特非那定、硝苯地

11、平、胺碘酮糖皮質(zhì)激素類、卡馬西平、利福平、苯妥英酮康唑、紅霉素、丁、西柚汁目標(biāo)藥（被蓄積）酶抑制劑臨床雙香豆素類氯霉素代謝受阻，可引起茶堿環(huán)丙沙星、紅霉素茶堿代謝受阻，血藥濃度升高，出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至可致死、 間羥胺呋喃唑酮血藥濃度上升，血壓異常升高巰嘌呤、硫唑嘌呤別嘌醇別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶，使巰嘌呤、硫唑嘌呤的代謝受阻，效應(yīng)增強(qiáng)，有性他克莫司紅霉素、克拉霉素、酮康唑蓄積，表現(xiàn) QT 間期延長(zhǎng)，心律失常、嚴(yán)重者導(dǎo)致甲苯磺丁脲氯霉素室顫和猝死雙香豆素類氯霉素低血糖休克【例題】下列哪一種藥是肝藥酶抑制劑A.灰黃霉素 B.甲丙氨酯 C.卡馬西平 D.紅霉素E.乙醇正確D4.排泄過(guò)程的藥物相互作用影

12、響藥物腎排泄的相互作用主要表現(xiàn)在：改變尿液的干擾腎小管值；影響腎臟血流量；改變尿液的值；機(jī)制：“酸酸堿堿促吸收、酸堿堿酸促排泄”例如：泄。比妥、水楊酸類時(shí)，給予碳酸氫鈉堿化尿液使藥物解離度增大，重吸收減少，增加排【尿液酸堿性對(duì)藥物排泄的影響】 干擾腎小管；機(jī)制：“競(jìng)爭(zhēng)性抑制”例如：丙磺舒和青霉素競(jìng)爭(zhēng)腎小管上的酸性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，可延緩青霉素的排泄；和依他尼酸均能妨礙尿酸的排泄；阿司匹林可減少甲氨蝶呤的排泄而加劇其毒性反應(yīng)?！疽恍┯赡I小管主動(dòng)排泄的弱酸性和弱堿性藥物】弱酸性藥物弱堿性藥物尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性妥類、呋喃妥因、磺胺類、香豆素類、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素酸性、哌替啶、抗組胺藥、美加明

13、、氨茶堿、氯喹、阿米 影響腎臟血流量：機(jī)制：能減少腎臟血流量的藥物可妨礙藥物的經(jīng)腎排泄。尤其在排泄腎提取率高（0.7）的藥物時(shí)受腎血流量的影響較大。干擾藥物腎排泄的藥物【例題】青霉素類與下列哪個(gè)藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎A.B.水楊酸類藥物 C.丙磺舒D.格列本脲E.吲哚美辛正確C三、藥效學(xué)方面的相互作用藥效學(xué)方面的藥物相互作用是指一種藥物增強(qiáng)或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)，而對(duì)藥物的血藥濃度和藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。藥效相互作用的結(jié)果有兩種：協(xié)同 or 拮抗。【藥物效應(yīng)的協(xié)同作用】相互作用的藥物相互作用的結(jié)果非甾體抗炎藥和增加的風(fēng)險(xiǎn)氨基糖苷類和增加耳、腎毒性氨基糖苷類和神經(jīng)肌肉阻斷劑增肌神經(jīng)肌肉阻

14、斷作用氨基糖苷類和頭孢噻吩增加腎毒性和異煙肼增加肝毒性緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和保鉀利尿劑增加高血鉀的受體阻斷劑和鈣離子通道阻斷劑心動(dòng)過(guò)緩和停搏氯氮平和復(fù)方磺胺甲噁唑增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)抗高血壓藥和硝酸甘油增加降壓作用，甚至發(fā)生性低血壓乙醇和藥增加作用受影響藥物（A）干擾藥物結(jié)果青霉素類、頭孢菌素類丙磺舒A 的血藥濃度升高，某些藥物可出現(xiàn)毒性氨苯礬、萘啶酸PAS、吲哚美辛甲氨蝶呤水楊酸鹽及某些其他 NSAIDA 的血藥濃度升高可出現(xiàn)嚴(yán)重毒性格列本脲降糖作用加強(qiáng)并延長(zhǎng)醋酸已脲甲苯磺丁脲乙酰唑胺甲氨蝶呤阿米哌替啶阿司匹林青霉素多巴胺季胺類藥頭孢噻啶丙磺舒組胺奎寧水楊酸吲哚美辛磺吡酮氨苯蝶啶【藥物拮抗相互作

15、用】藥物相互作用對(duì)藥效學(xué)的影響：作用相加或增加療效減少藥品不良反應(yīng)敏感化作用拮抗作用增加毒性或藥品不良反應(yīng)作用不同的靶位，產(chǎn)生協(xié)同作用。保護(hù)藥品免受破壞，從而增加療效。促進(jìn)吸收，增加療效。延緩或降低抗藥性，以增加療效。（1）作用相加或增加療效作用不同的靶位，產(chǎn)生協(xié)同作用磺胺甲噁唑（SMZ）+ 甲氧芐啶（TMP）協(xié)同抑菌或殺菌作用；硫酸阿托品 + 膽堿酯酶劑（解磷定、氯磷定）互補(bǔ)作用，可減少阿托品用量和不良反應(yīng)，提高治療有機(jī)磷的療效。+ 美西律聯(lián)用對(duì)室性早搏及室性心動(dòng)過(guò)速有協(xié)同作用，但聯(lián)用時(shí)應(yīng)酌減用量。保護(hù)藥品免受破壞，從而增加療效。亞胺培南 + 西司他 后者保護(hù)亞胺培南在腎臟中不受破壞，阻斷前

16、者在腎臟的代謝，保證藥物的有效性。-內(nèi)酰胺類抗生素 + -內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑如：阿莫西林+克拉維酸鉀、替 林+克 拉維酸鉀、氨芐西林+ 、頭孢哌酮+ 后者保護(hù)青霉素、頭孢菌素免受開(kāi)環(huán)破壞，抗菌活性增強(qiáng)。左旋多巴 + 芐絲肼或 多巴后者提高左旋多巴的血藥濃度，減少左旋多巴的用量，并降低外周性心系統(tǒng)的不良反應(yīng)。促進(jìn)吸收，增加療效。鐵劑 + 維生素 C促進(jìn)鐵體吸收延緩或降低抗藥性，以增加療效?？汞懰幥噍锼?+ 乙胺嘧啶、磺胺多辛延緩抗藥性的產(chǎn)生。-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類抗菌藥物 + 磷霉素 減少耐藥菌株的產(chǎn)生；磷霉素使細(xì)菌的細(xì)胞壁受損變薄，通透性增加有利于其他藥物進(jìn)入細(xì)

17、菌體內(nèi)，達(dá)到協(xié)同殺菌的作用。（2）減少藥品不良反應(yīng)阿托品 +合用可減輕所引起的平滑肌痙攣而加強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。+ 硝酸酯類抗心絞痛的協(xié)同作用，并抵消或減少各自的不良反應(yīng)。+ 硝苯地平聯(lián)用可提高抗高血壓療效，并對(duì)勞力型和不穩(wěn)定型心絞痛有較好療效；+ 阿托品合用可消除速。所致的心動(dòng)過(guò)緩；也可消除阿托品所致的心動(dòng)過(guò)A 藥B 藥相互作用結(jié)果口服抗凝藥維生素 K抗凝作用減弱甘珀酸螺內(nèi)酯甘珀酸的潰瘍愈合作用抵消降糖藥皮質(zhì)激素降糖作用被拆消氯丙嗪苯海索B 藥可解除 A 藥的錐體外系反應(yīng)；兩藥的抗膽堿作用相加藥作用抵消敏感化作用一種藥物可使組織或受體對(duì)另一種藥物的敏感性增強(qiáng)，即為敏感化現(xiàn)象。排鉀利尿劑（氫）+ 強(qiáng)心

18、苷藥使心臟對(duì)強(qiáng)心苷敏感化容易發(fā)生心律失常?；螂乙亦?+ 擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥的升壓作用增強(qiáng)。拮抗作用甲苯磺丁脲 + 氫類藥降糖作用被拮抗；阿片類藥（）+拮抗劑（納洛酮、納曲酮）用于的。新斯的明 + 筒箭毒堿筒箭毒堿所造成的呼吸肌麻痹。左旋多巴 + 維生素 B6維生素 B6 使左旋多巴進(jìn)入中樞的量減少，降低左旋多巴的療效。（5）增加毒性或藥品不良反應(yīng)肝素鈣 + 阿司匹林、非甾體抗炎藥、右旋糖苷、雙嘧達(dá)莫合用有增加的。氫溴酸山莨菪堿 + 哌替啶合用增加毒性。甲氧氯普胺 + 吩噻嗪類抗藥合用可加重錐體外系反應(yīng)。氨基糖苷類抗生素 + 依他尼酸、配伍題A.敏感化作用 B.拮抗作用C.減少藥品不良反應(yīng) D.增強(qiáng)療效E.無(wú)關(guān)1.甲苯磺丁脲的降糖作用被氫和萬(wàn)古霉素合用增加耳毒性和腎毒性。降低2.他抑制-內(nèi)酰胺酶使頭孢噻肟免受破壞3.磷霉素使細(xì)菌細(xì)胞壁變薄有利于阿莫西林進(jìn)入菌體4.氫正確與地高辛合用導(dǎo)致心律失常B、D、D、A通過(guò)影響電解質(zhì)平衡產(chǎn)生藥物相互作用的藥物：排鉀性利尿劑：氫、，使體內(nèi) K+、Na+降低，