中獸藥研究報(bào)告現(xiàn)狀及進(jìn)展

1、-. z.中獸藥研究現(xiàn)狀與進(jìn)展寧康健科技學(xué)院，動(dòng)物科學(xué)學(xué)院受化藥的毒副作用及藥物殘留的影響及入世后對(duì)仿制新藥的限制，中藥成為創(chuàng)新藥物的新亮點(diǎn)備受青瞇。我國(guó)是一個(gè)中藥材資源大國(guó)，具有11 000多種藥用植物、動(dòng)物和礦物資源，常用藥物在1000種以上，已出口到130多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，國(guó)際市場(chǎng)上每年中藥的銷(xiāo)售額高達(dá)160億美元，但我國(guó)僅占市場(chǎng)份額的4%，而日本、國(guó)分別占到60%和20%，這與我國(guó)的中藥大國(guó)地位極不相稱。日本國(guó)流通的生藥共有390種，其中植物來(lái)源的有361種，占92.6%。日本自己栽培的生藥有70種，其余大局部靠進(jìn)口約占75%。日本用我國(guó)的六神丸加工制成的救心丹年銷(xiāo)售額達(dá)1億美元，幾乎與

2、我國(guó)中成藥總出口創(chuàng)匯額相當(dāng)。為什么人家這么少的資源可創(chuàng)造則大的效益？我們的問(wèn)題在那里？現(xiàn)就中獸藥的研究現(xiàn)狀、存在問(wèn)題及技術(shù)現(xiàn)代化、質(zhì)量標(biāo)化、管理規(guī)化等提出拙見(jiàn)，意在拋磚引玉。1中獸藥研究現(xiàn)狀1.l 獸藥典與中獸藥企業(yè)1.1.1 藥典 2000年版中國(guó)獸藥典共收載有 183個(gè)中藥成方制劑，其中散劑、配劑、浸膏、流浸膏劑、片劑等10個(gè)劑型占總數(shù)的94%，全部藥典共收錄劑型11個(gè)，以散劑為主占80.3。而人藥有43個(gè)劑型，5000余個(gè)品種。日本藥局方已收錄生藥 179種，漢方藥方劑469個(gè)，劑型共27個(gè)。由此可見(jiàn)，中獸藥與人用中藥、與日本的藥局方差距甚大。1.1.2 中獸藥企業(yè)我國(guó)約有3000家獸藥

3、企業(yè)，90%以上屬中小型，年產(chǎn)值在2000萬(wàn)元以上的只有20O多家，大局部企業(yè)缺乏與國(guó)外企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。2001年人用中藥工業(yè)企業(yè)共有1100多家，能生產(chǎn)包括滴丸、氣霧劑、注射劑在的現(xiàn)代中藥劑型40余種，品種8000余個(gè)。日本95年在冊(cè)的漢方藥生產(chǎn)及銷(xiāo)售廠家共82家，制劑生產(chǎn)廠家42家。其中以律村、鐘紡藥品、大杉制藥、帝國(guó)漢方、本草等 10家生產(chǎn)廠為主，其銷(xiāo)售額占日本全部漢方制劑的97.8%。中獸藥生產(chǎn)企業(yè)與人用藥、日本相比，企業(yè)規(guī)模小管理不規(guī)，缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。1.2 中藥藥理作用及機(jī)制的研究中藥不但含有蛋白質(zhì)、礦物元素、維生素等多種營(yíng)養(yǎng)成分使其具有營(yíng)養(yǎng)性，而且含有生物堿、多糖、甙類(lèi)、揮發(fā)油、鞣質(zhì)、

4、有機(jī)酸等生物活性物質(zhì)，使其具有藥性，其防治動(dòng)物疾病的藥理作用主要表現(xiàn)在如下方面。1.2.1 直接抑制體外病原體中草藥的活性成分均能直接抑制或殺滅細(xì)菌、真菌和病毒，抑制細(xì)菌、真菌的繁殖和病毒的復(fù)制如金銀花能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，黃柏對(duì)細(xì)菌的RNA合成有強(qiáng)烈的抑制作用，黃連能抑制細(xì)菌的呼吸和核酸合成，甘草能阻止細(xì)菌DNA代。中藥蒼術(shù)、黃連和黃芩、大黃素、大蒜素具有消除耐藥R質(zhì)粒作用，阻斷和減少耐藥菌株的傳播和產(chǎn)生。1.2.2 提高機(jī)體抗病能力中草藥能提高動(dòng)物機(jī)體特異性和非特異性免疫力。如荼堿、川穹嗪等抑制磷酸二酯酶活性，抑制細(xì)胞環(huán)腺苷的水解；蒲公英、黃芪多糖等、大蒜素提高血液中-奈酚醋酸酯酶陽(yáng)性淋

5、巴細(xì)胞的數(shù)量和轉(zhuǎn)化率；淫羊藿、青蒿、人參皂甙等誘生干擾素、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，甘草酸、黃連、野菊花、當(dāng)歸散等加強(qiáng)白細(xì)胞和網(wǎng)狀皮系統(tǒng)的吞噬力。1.2.3 中草藥的雙向調(diào)節(jié)作用中藥的一個(gè)重要特點(diǎn)是調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡，而這種調(diào)節(jié)作用是雙向的趨于正常作用。如黨參、黃芪、人參、金銀花、蒲公英等在機(jī)體實(shí)證階段，有免疫促進(jìn)作用，而在虛證階段，卻有免疫抑制作用。桂枝湯對(duì)發(fā)熱者有退熱作用，對(duì)低溫虛寒者有溫經(jīng)作用；通乳中草藥大劑量抑制，小劑量促進(jìn)泌乳。1.2.4 改善微循環(huán)與調(diào)節(jié)分泌微循環(huán)是保證組織細(xì)胞構(gòu)造和執(zhí)行正常功能的重要做器官，中草藥及其組方通過(guò)促進(jìn)微血管皮細(xì)胞的分化增殖、調(diào)節(jié)微血管皮細(xì)胞的功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞微環(huán)境

6、的激素水平等途徑改善微循環(huán)的功能化學(xué)、物理、生物、免疫環(huán)境，使病變組織同細(xì)胞恢復(fù)正常功能，到達(dá)治療疾病的目的。1.3劑型研究中獸藥的傳統(tǒng)劑型如溶液劑、散劑、湯劑、丸劑、膏劑、酊劑、片劑等沿用至今，其中湯劑、飲水劑以及粗加工過(guò)篩后分裝的散劑等在獸醫(yī)藥中應(yīng)用廣泛。中獸藥新劑型的研發(fā)呈現(xiàn)良好的開(kāi)展勢(shì)頭，一批新制劑和新劑型如針劑、顆粒劑、透皮劑、控釋劑、微囊制劑、超微粉一納米制劑等研究方興未艾，劑型的品種逐漸增加，治病的圍也在不斷擴(kuò)大。1.4 有效局部與有效成分的研究目前中藥有效成分的研究已有了較大的進(jìn)步，先進(jìn)的方法和技術(shù)正在應(yīng)用于中藥的研究。如微波萃取技術(shù)、冷凍濃縮別離技術(shù)、大孔樹(shù)脂、半仿生法、超臨

7、界萃取等方法和技術(shù)已用于中草藥及復(fù)方的提??；超濾法、分子蒸餾法MD、大孔樹(shù)脂等方法已用于中藥有效成分的純化；除了常用的光譜和色譜外，高效毛細(xì)管電泳HPCE別離技術(shù)、指紋圖譜分析技術(shù)、現(xiàn)代電化學(xué)分析法、化學(xué)模式識(shí)別法、RAPD技術(shù)等技術(shù)和方法也逐漸應(yīng)用于中藥成分的鑒定和識(shí)別。1.5中西藥結(jié)合中西藥合理組方具有降低毒副作用、擴(kuò)大適應(yīng)癥圍、標(biāo)本兼治、減少藥量、縮短療程的作用。如治痢寶散片、薄流膏、強(qiáng)力生、柴胡氨基比林注射液等。2 存在的問(wèn)題2.1 理論創(chuàng)新及普及不夠長(zhǎng)久以來(lái)，中獸藥的使用是在中獸醫(yī)如證候、藥性、組方理論指導(dǎo)下進(jìn)展的，中獸藥創(chuàng)新，中獸醫(yī)理論也要先行。中獸醫(yī)的整體觀念、陰陽(yáng)平衡、辨證論治

8、是它的精華與核心，但宣傳普及不夠，使人覺(jué)得高深莫測(cè)，難以理解和認(rèn)可；中獸醫(yī)學(xué)的診斷技術(shù)是以四診為根底的個(gè)體化診斷體系，至今仍停留在依靠感官采集信息的水平，只能做出定性判斷，缺乏定量的指標(biāo)，在準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性方面存在著缺乏，這種主要依靠經(jīng)歷積累形成的診斷系統(tǒng)對(duì)學(xué)習(xí)、傳揚(yáng)和繼承都造成了很大的困難；同時(shí)，臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)，也給中獸藥的臨床藥效學(xué)研究帶來(lái)許多困惑。2.2 中藥質(zhì)量與療效不保藥源與質(zhì)量缺乏保障隨著中藥熱潮的興起，一些貴重藥材面臨資源匾乏，優(yōu)質(zhì)中藥藥源品種退化，野生中藥資源處于瀕危狀態(tài)；中藥市場(chǎng)混亂，劣質(zhì)中藥時(shí)有暴光；不同地區(qū)不同產(chǎn)地同種藥物化學(xué)成8分存在顯著性差異，引起不同批次的中藥制劑療

9、效差異性顯著；個(gè)別中草藥的農(nóng)藥殘留和重金屬超標(biāo)、中藥制劑本身沒(méi)有規(guī)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如日本產(chǎn)的中藥注射劑澄清透明，而我國(guó)的丹參注射液卻因?yàn)轭w粒太大易堵塞毛細(xì)血管，使實(shí)驗(yàn)鼠出現(xiàn)呼吸急促而死亡。這些都直接影響了中成藥的形象和生存開(kāi)展，不利于中獸藥占據(jù)國(guó)外市場(chǎng)。2.2.2 中藥療效與不良反響由于中獸藥劑型以口服居多,藥效相對(duì)較慢,故用于慢性疾病疑難雜癥治療為主,對(duì)急性病癥不如西藥來(lái)得快,有些中藥療效不確切,缺乏理論依據(jù)、客觀標(biāo)準(zhǔn)、沒(méi)有說(shuō)服力。由于中藥平安、無(wú)毒副作用的誤區(qū)和一些企業(yè)廣告的推波助瀾，中藥不良反響問(wèn)題往往被無(wú)視，而出了問(wèn)題后又不問(wèn)青紅皂白大力封殺，如龍膽瀉肝丸所致的關(guān)木通事件。有效成分與有效局

10、部研究不到位由于多數(shù)中藥的有效成分不明確，每味中藥成分都很復(fù)雜，單方及復(fù)方作用機(jī)制難以用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)理論解釋?zhuān)蚨拗屏酥兴幍拈_(kāi)展和國(guó)際社會(huì)的認(rèn)可。2.3 投入缺乏影響三化進(jìn)程2.3.1 科技投入缺乏，現(xiàn)代化受阻受人力、財(cái)力、物力所限，中獸藥無(wú)論與西獸藥或人藥相比，科技投入明顯缺乏，科研立項(xiàng)很難，高水平工程、科技創(chuàng)新、應(yīng)用現(xiàn)代化技術(shù)少。2.3.2 財(cái)力、時(shí)間投入缺乏國(guó)外研制一個(gè)新藥要投入45億的美金，大約花費(fèi)10年左右的時(shí)間，而國(guó)無(wú)論政府或企業(yè)都沒(méi)有這樣大手筆的投入，反而急功近利，淺嘗即止，低水平重復(fù)，小市場(chǎng)惡性循環(huán)，這與國(guó)外企業(yè)的高投入、高水平、高質(zhì)量、大市場(chǎng)的良性循環(huán)大相徑庭。其結(jié)果產(chǎn)品科

11、技含量低，國(guó)外都缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。2.3.3 管理投入缺乏，產(chǎn)業(yè)化步履困難管理上不規(guī)，注重新藥申報(bào)、審批環(huán)節(jié)，對(duì)產(chǎn)前基地建立、中藥材質(zhì)量、與國(guó)際接軌的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)后質(zhì)量追蹤調(diào)查、市場(chǎng)扶持、業(yè)務(wù)指導(dǎo)、產(chǎn)業(yè)兼并重組等管理不到位，致使中獸藥市場(chǎng)混亂、產(chǎn)品良莠不齊、惡性競(jìng)爭(zhēng)，產(chǎn)業(yè)化尚有待時(shí)日。2.3.4 人員投入缺乏，缺乏聯(lián)合攻關(guān)中西藥研究人員各自都覺(jué)得自己的最重要。而從事中獸藥研發(fā)的局部人員并未受到系統(tǒng)的西藥學(xué)教育，較保守，不愿意承受西藥的理念，怕接軌后被改造而丟了特色；搞西藥的人則認(rèn)為中醫(yī)理論深不可測(cè)，療效慢，缺乏定量意識(shí)，質(zhì)疑可信度；也有人想做，但不知從何下手。可見(jiàn)中西藥相互學(xué)習(xí)、溝通、融合不夠。

12、而國(guó)外傳統(tǒng)藥物的研究則是搞化學(xué)的、化藥的、藥理的、毒理的、制劑的、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的、儀器分析等人員聯(lián)合攻關(guān)，學(xué)科互補(bǔ)的優(yōu)勢(shì)突出。3 三化開(kāi)展大趨勢(shì)3.1 從中草藥研究趨勢(shì)看中獸藥技術(shù)現(xiàn)代化 2003年10月1日起實(shí)施的中醫(yī)藥條例的一個(gè)核心思想就是推進(jìn)中藥現(xiàn)代化，而新技術(shù)的應(yīng)用是取得快速進(jìn)展和突破性成果的重要手段。在保持中獸藥民族特色和優(yōu)勢(shì)的前提下，開(kāi)拓國(guó)際視野，吸收和借鑒當(dāng)今世界一切科技進(jìn)步成果，為我所用，為古老的中醫(yī)藥注入新的活力。3.1.1 高通量藥物篩選技術(shù)將極大促進(jìn)新藥發(fā)現(xiàn)過(guò)程分析藥物發(fā)現(xiàn)的歷史可知，藥物發(fā)現(xiàn)有兩種主要的根本形式：一是隨機(jī)發(fā)現(xiàn)藥物，二是走向篩選藥物。以隨機(jī)篩選為特點(diǎn)的高通量藥

13、物篩選技術(shù)主要依靠含有大量化合物的樣品庫(kù)、計(jì)算機(jī)控制的自動(dòng)操作系統(tǒng)、微量靈敏的生物反響以及檢測(cè)系統(tǒng)，從分子和細(xì)胞水平評(píng)價(jià)化合物的生物活性,此技術(shù)可以提供全新的篩選手段和方法，能夠極大的提高天然藥物篩選的速度和效率。而基因芯片作為高通量篩選技術(shù)，則有可能將中藥和基因有效地結(jié)合起來(lái)，從基因水平解釋藥物的作用機(jī)制和研究藥物的毒副作用。在定向篩選中組合化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用使活性化合物的構(gòu)造優(yōu)化和改造產(chǎn)生了巨大變化。特別是在中藥有效成分構(gòu)造的根底上，參考藥物作用靶點(diǎn)的構(gòu)造特點(diǎn)，改造、設(shè)計(jì)新的化合物，可開(kāi)發(fā)更純的人工中藥。3.1.2 細(xì)胞破壁技術(shù)將為散劑生產(chǎn)帶來(lái)新的革命超微粉化技術(shù)、納米中藥等通過(guò)特殊的機(jī)械設(shè)備

14、產(chǎn)生的高強(qiáng)度剪切力，將原生藥粉碎至250300目，中心粒徑只有510um，在該條件下，一般藥材細(xì)胞的碰壁率95%該技術(shù)不僅提高了中草藥粉碎度,而且提高了中藥的利用率、有效成分的溶出率、豐富中藥劑型、降低用藥劑量節(jié)省藥材達(dá)30%70%。3.1.3 血清藥理學(xué)引進(jìn)動(dòng)力學(xué)研究容血清藥理學(xué)研究中藥的切入點(diǎn)是血清，其研究路線為：吸收入血成分-吸收入血成分生物活性 - 有效成分化學(xué)構(gòu)造 - 有效成分組成中藥復(fù)方制劑 - 驗(yàn)證 - 中獸藥復(fù)方制劑 - 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。它能通過(guò)有效成分在血中的動(dòng)態(tài)變化、相互作用及藥效的相互關(guān)系，更好的反響中藥復(fù)方的配伍原則和藥物的量效關(guān)系。借助同位素示蹤放射自顯影、高效液相色譜分析

15、等手段對(duì)有效成分的體分布、血藥濃度變化、代途徑進(jìn)展藥代動(dòng)力學(xué)研究。3.1.4 利用指紋圖譜監(jiān)控中藥質(zhì)量中藥指紋圖譜是運(yùn)用現(xiàn)代分析技術(shù)對(duì)中藥化學(xué)信息以圖形圖像的方式進(jìn)展表征并加以描述的一種綜合性的可量化的鑒定手段。它將在中藥基地建立、中藥生產(chǎn)工藝改良和規(guī)、保護(hù)中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)等方面發(fā)揮重要作用。目前國(guó)際上包括日本、德國(guó)、世界衛(wèi)生組織、美國(guó)的FDA等已接收色譜指紋圖譜的資料。利用現(xiàn)代分析技術(shù)確定有效成分現(xiàn)代分析技術(shù)的應(yīng)用，不僅可對(duì)單味藥的多個(gè)化學(xué)成分進(jìn)展別離、提純、鑒定，尚根據(jù)中醫(yī)組方配伍理論進(jìn)展有效成分的組方，配合經(jīng)典藥方拆方分析研究，設(shè)立單味藥與原復(fù)方的藥效學(xué)比擬，以確立復(fù)方中的主藥，甚至可以剔除

16、無(wú)作用的藥物，減少藥物用量和毒副作用。利用中藥作用多樣性的優(yōu)點(diǎn)，以毒攻毒有的有毒成分也許就是有效成分，開(kāi)發(fā)另類(lèi)一、二類(lèi)新藥。如關(guān)木通常用于利尿、通乳，筆者實(shí)驗(yàn)證明：原藥確有利尿、通乳、抑制乳腺增生作用；而別離并確認(rèn)構(gòu)造的單體一Aristolosite有很強(qiáng)的抑制乳腺癌前期病癥的作用，全無(wú)利尿作用。提示可一藥多用，假設(shè)單獨(dú)提取利尿成分可開(kāi)發(fā)利尿藥。3.2 從特色與接軌并重論質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化中藥是國(guó)寶，具有鮮明特色和理論體系，西藥有明確的成分和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；西藥能夠快速緩解病癥，縮短療程，中藥能夠調(diào)理機(jī)體，彌補(bǔ)了西藥治標(biāo)的缺乏，到達(dá)標(biāo)本兼治的效果，故二者相輔相成。但目前國(guó)外還缺乏公認(rèn)的中獸醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)，如中獸藥的質(zhì)量、療效和平安性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，使中藥不能以藥品身份出口。在未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)中，誰(shuí)掌握了標(biāo)準(zhǔn)，誰(shuí)就占據(jù)了主動(dòng)。制定出既反響出中醫(yī)藥特點(diǎn)，又能被國(guó)際社會(huì)承受的行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是中獸藥國(guó)際化的關(guān)鍵因素。要有博納百川的胸襟，吸納多種現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù)，包括西藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)意識(shí)，在保持特色的同時(shí)，應(yīng)主動(dòng)去接軌，而不是坐等水到渠成。3.3 從規(guī)生產(chǎn)管理看集團(tuán)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)缺乏規(guī)化管理是中獸藥與國(guó)際接軌的