鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥介紹和藥理作用

1、鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥介紹和藥理作用第一代：巴比妥類第二代：苯二氮卓類第三代：咪唑并吡唑類（歐美）中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物鎮(zhèn)靜藥物催眠藥藥物“麻醉”藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 興奮：欣快，失眠，不安，幻覺，妄想，狂燥，驚厥。 抑制：鎮(zhèn)靜，抑郁，睡眠，昏迷。第一節(jié) 巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥（Barbiturates)1.巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)丙二酰脲（Barbiturate acid 丙二酸，巴比妥酸)只有5-位碳上H被取代才具有活性，其中C數(shù)4，開始表現(xiàn)活性，78活性最強命名：對照書P85 以5位取代基命名。分類： 長效型： 612小時，苯巴比妥(phenobarbital)； 中時間作用型： 46小時，異戊巴比妥；(

2、amobarbital)； 短時間作用型：23小時，司可巴比妥(secobarbital)； 超短時間作用型： 1小時，硫噴妥(thiopental)苯巴比妥(phenobarbital)神經(jīng)興奮傳導(dǎo)： 神經(jīng)細胞膜兩側(cè)電位差變化，產(chǎn)生放電，傳遞興奮信號。 2.巴比妥類藥物作用機制神經(jīng)細胞興奮傳導(dǎo)鈉離子內(nèi)流或氯離子外流神經(jīng)細胞去極化神經(jīng)細胞兩側(cè)電位差減小神經(jīng)遞質(zhì)GABA及其受體： GABA： -氨基丁酸，介導(dǎo)40%的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)； GABA受體：一種糖蛋白，圍繞組成中空的例子通道，通過其開放和關(guān)閉調(diào)節(jié)Cl-神經(jīng)細胞膜內(nèi)外的傳遞，控制神經(jīng)細胞信號傳導(dǎo)。 多靶點作用：對神經(jīng)興奮傳導(dǎo)和GABA調(diào)控C

3、l-影響3 藥學(xué)性質(zhì)1）作用：鎮(zhèn)靜，催眠，抗驚厥，抗癲癇；2）副作用：有藥物依賴和成癮性； 耐藥性：用量不斷增加； 過量：呼吸抑制作用 2.巴比妥類藥物作用機制 藥物作用于GABA（-羥基丁酸）受體，延長氯離子通道時間而增加氯離子內(nèi)流，引起超極化，產(chǎn)生中樞神經(jīng)抑制作用。 對GABA的釋放、代謝和重攝入無影響。 影響鈉離子通道，促使神經(jīng)細胞超極化，抑制興奮傳導(dǎo)。2）酸性，成鈉鹽，溶解在NaOH中；3）水解：堿性or高溫：制劑為粉針；4）與AgNO3成難溶鹽；5）與吡啶和CuSO4溶液生成絡(luò)合物-顯色。 巴比妥：紫色；硫巴比妥：綠色4 巴比妥類藥物的一般性質(zhì) 1）互變異構(gòu)成烯醇式 （1）藥效強度、

4、作用快慢與藥物物理性質(zhì)關(guān)系藥效強度 脂溶性：5位二取代，酯溶性強，易進入腦神經(jīng)中樞，顯效作用強。 藥物離解度：主要在間離解性關(guān)系 藥效強弱、起效快慢：藥物理化性質(zhì)； 作用時間：體內(nèi)代謝速度相關(guān)。5 巴比妥類藥物代謝和構(gòu)效關(guān)系藥物在體內(nèi)代謝與作用時間 a、5位為芳烴或直鏈烷烴葡萄糖醛酸代謝為水溶性藥物b、 5位為支鏈烷烴：支鏈氧化（P106）c、S取代硫巴比妥類：成O-取代物失效f、水解開環(huán)：酰脲、酰胺（P106）d、N烷基取代：去烷基（P106）長效脫CO2，體內(nèi)外都發(fā)生1）C-5上兩H必須被取代，才有效。2）R1，R2可以為烷烴，烯烴，芳烴等，有適當(dāng)脂水分配系數(shù)。CR1+ CR2=48，比較

5、合適，有較好的lgP；3）在-NHCO-引入甲基，脂溶性增加；4）2位C=O變?yōu)镾=O，脂溶性增大，起效快，作用時間短。（2 ）構(gòu)效關(guān)系6、合成方法通用方法： 2，5位取代基的引入：先大基團，在引入小基團。（為什么？） 環(huán)化。為什么不先環(huán)化，再引入烷基？7、代表藥物苯巴比妥： 5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 5-ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）pyrimidinetrione（注意額外氫的標(biāo)注）副作用： 1）長期服用成癮 2）大劑量時可抑制呼吸和造成中樞死亡。苯巴比妥(phenobarbital)合成：特殊。課本P108為什么不能采用

6、通用方法？第二節(jié) 苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥（P74）（Bezodiazepines)1.發(fā)現(xiàn)（discover of Bezodiazepines)（偶然發(fā)現(xiàn)） 20世紀(jì)60年代初發(fā)展起來的第二代催眠藥物具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。機遇總是親睞有準(zhǔn)備的人！2.1 基本結(jié)構(gòu)和化學(xué)命名法5苯基1，3二氫2H1，4苯并二氮卓2酮2、苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)和類型 具有由一個苯環(huán)和一個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)拼合而成的苯（并）二氮卓母核。氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個用于臨床的藥物，副作用小。 經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，修飾后得到地西泮Diazepam

7、（又名安定Valium），及一系列同型藥物。2.2 苯二氮藥物種類R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1、2、3、7和2位取代基變化咪達唑侖Midazolam 氯普唑侖Loprazolam在1, 2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強。R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Tri

8、azolam在1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強 。 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用。RNamesC2H5依替唑侖EtizolamBr溴替唑侖Brotizolam在4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物。R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑侖OxazolamHFBrH鹵噁唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam總結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型3 、苯二氮卓類藥物的作用機理 苯二氮卓受體與GABA受體復(fù)合，促進Cl-進入細胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化

9、而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。 GABAA受體激動劑，當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，促進GABA與其受體的結(jié)合，使Cl-通道開放的頻率增加，氯離子內(nèi)流，神經(jīng)細胞超極化而產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。雙重作用機理（P75）：GABA作用： 中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)氨基丁酸（GABA），作用于GABA受體（配體依賴性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多， Cl-進入細胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。4 、苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝肝臟代謝：1）去N-甲基化 活性代謝物 ；2）1，2位開環(huán)； 3）C-3上氧化羥基化，活性代謝物 ；4）苯環(huán)羥基化（葡萄糖醛酸結(jié)合排除體外）。5、苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)

10、系 A環(huán) 7位引入吸電子取代基，活性增強，順序為NO2CF3BrCl；在6、8或9位引入這些取代基則活性降低；苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性。B環(huán)B環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu);1-位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團；2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊钚韵陆? 1, 2-位拼合三唑雜環(huán)，代謝穩(wěn)定性提高，與受體親和性提高，藥物活性顯著提高；3-位引入羥基使毒性下降;4, 5-位雙鍵是藥效團，雙鍵飽和后，活性下降;4, 5-位雙鍵是藥效團，拼合雜環(huán)形成前藥，減慢開環(huán)代謝，可提高活性；5-位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團則活性降低。C環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；2-位引入吸電子基，活性增強；

11、 ClFBrNO2CF3H 其他取代基無論引入到3或4位均使活性降低。3位手性中心與B環(huán)構(gòu)象中，不同立體異構(gòu)活性不同。6、苯二氮卓類藥物的理化性質(zhì)水解開環(huán)：空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解,在1，2位和4，5位間水解是可逆的，特別是在7位和1，2位有吸電子基時（胃腸道反應(yīng)）。地西泮溶于硫酸，在紫外燈下顯黃綠色熒光，鑒別藥物。7、苯二氮卓類藥物的代表藥物地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4，5位水解開環(huán)；腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥。 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性。7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin

12、-2-one 7氯1，3二氫1甲基5苯基2H1，4苯并二氮卓2酮Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-合成方法，課本P114Diazepam的合成路線化學(xué)名： 7-氯-1,3-二氫-3-羥基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮.奧沙西泮(Oxazepam) ：

13、地西泮的體內(nèi)活性代謝物，副作用小，用作抗焦慮藥。 性質(zhì)： 奧沙西泮在酸中加熱被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，顯重氮化-偶合反應(yīng)，生成橙紅色偶氮化合物沉淀。（可與地西泮相區(qū)別）。 艾司唑侖(Estazolam) 化學(xué)名： 6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑并4,3-a1,4苯并二氮雜卓 艾司唑侖是1，2位并環(huán)增加代謝穩(wěn)定性和與受體親和力，鎮(zhèn)靜作用比地西泮強4倍，還可用作抗焦慮藥、也用于抗癲癇。 性質(zhì)： 艾司唑侖加鹽酸煮沸，放冷后顯重氮化-偶合反應(yīng)（芳香第一胺鑒別反應(yīng)）。 三唑侖（Triazolam）速效鎮(zhèn)靜催眠藥物。第三節(jié) 其它類鎮(zhèn)靜催眠藥（第三代）1 非苯二氮卓類GABAA受體激

14、動劑（Nonbendiazepine GABAA aganists)通常是較新一類鎮(zhèn)靜催眠藥咪唑并吡啶類副作用小，無成癮性，對呼吸無抑制作用。其他： 吡咯酮類（Pyrrdone):佐匹克?。▃opidone) 喹唑酮類：甲喹酮（Methaqudone):安眠酮 氨基甲酸類內(nèi)源性促睡眠物質(zhì) 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素 Melatonin第四節(jié) 抗癲癇藥（Anitiserizure)癲癇：腦內(nèi)異常放電導(dǎo)致的神經(jīng)性疾病。 GABA含量降低！三種：全身性發(fā)作，部分發(fā)作，非

15、典型發(fā)作。1 抗癲癇藥的作用機理：四方面靶點 1）離子通道（ion channel） ：阻斷Na離子通道（電壓依賴型），阻止去極化放電。 2）提高腦內(nèi)組織的興奮閥； 3）GABA系統(tǒng)調(diào)節(jié)； 4）異常 信號。抗癲癇藥種類Antiepileptics巴比妥類及其同型物乙內(nèi)酰脲類及其同型物（可以充分認識生物電子等排原理的應(yīng)用）苯二氮卓類二苯并氮雜卓類脂肪羧酸類磺酰胺類其它類型1 巴比妥類及其同型抗癲癇藥苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大發(fā)作過量引發(fā)驚厥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年美沙比妥 Metharbital 1952年苯巴比妥 Phenobarbital

16、 撲米酮 Primidone 1954年上市，前藥， 體內(nèi)代謝成苯巴比妥， 毒性降低，抗驚譜廣 2 乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥乙內(nèi)酰脲類 Hydantoins苯妥因（鈉） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大發(fā)作，精神運動型發(fā)作 誘發(fā)小發(fā)作 抗外周神經(jīng)痛，抗室性心律失常 生效慢，用于維持和預(yù)防發(fā)作 消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)毒性美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin，毒性小， 1947年 口服吸快， 1957年乙內(nèi)酰脲類同型：等電子體NH與O噁唑烷雙酮類 Oxazolidinediones三甲雙酮 Trimethadione 甲乙雙酮 Paramet

17、hadione 1946年 1949年 小發(fā)作 肝、腎、骨髓毒性大苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小發(fā)作首選乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥： 丁二酰亞胺類 Succinimides苯乙酰脲 Phenacemide 1951年乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥： 開環(huán)類似物結(jié)構(gòu)類型替換部分X代表藥物巴比妥類 Bariturates苯巴比妥Phenobarbital乙內(nèi)酰脲類Hydantoins苯妥因鈉 Phenytoin sodium噁唑烷雙酮類 Oxazolidinediones三甲雙酮Trimetha

18、dione丁二酰亞胺類 Succinimides乙琥胺Ethosuximide開環(huán)類似物苯乙酰脲Phenacemide苯妥英鈉(Phenytoin Sodium) 化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione 苯妥英鈉水溶液呈堿性，因苯妥英酸性弱于碳酸，露置時吸收空氣中的二氧化碳而析出游離的苯妥英，呈現(xiàn)混濁。苯妥英鈉及其水溶液都不穩(wěn)定，應(yīng)密閉保存或新鮮配制。苯妥英鈉水溶液與硝酸銀或硝酸汞試液反應(yīng)，均生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍色（巴比妥類顯紫色），這些反應(yīng)可用來鑒別苯妥英鈉與巴比妥類藥物。 3 苯二氮卓類抗癲癇藥地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam硝西泮 Nitrozepam氯硝西泮 Clonazepam勞拉西泮 Lorazepam