USP36 1222 最終滅菌的藥品

1、1222最終滅菌的藥品參數(shù)放行前言參數(shù)放行的定義是指：在不進行71無菌檢查中所要求的檢測的情況下， 基于遵從規(guī)定的關(guān)鍵性滅菌參數(shù)以放行最終滅菌的多批或大量無菌產(chǎn)品。在滅 菌模式得以充分地解讀、生產(chǎn)工藝的物理參數(shù)是被合理規(guī)定的、可預見的以及 可測量的情況下，并且滅菌循環(huán)的致死性已經(jīng)通過使用適合的生物指示因子得 以驗證，或者對于電離輻射滅菌，使用適合的微生物及劑量測定法檢測對其進 行了微生物學的驗證，參數(shù)放行即成為一種可能。滅菌工藝中實行參數(shù)放行要 求先得到FDA的批準。應有所期望的是管理機構(gòu)評估包括使用參數(shù)產(chǎn)品放行的 請求時，將支持具有很好的科學依據(jù)支持的滅菌工藝以及記錄完好的驗證數(shù)據(jù)。 管理機

2、構(gòu)將需要確保任何出售產(chǎn)品的樣品均是無菌的，并且如果經(jīng)過放行后再 經(jīng)過檢測也將通過71無菌檢查中有關(guān)無菌的檢測要求。重要的是應考慮71無菌檢查中關(guān)于評估最終滅菌產(chǎn)品的限制性規(guī)則。通 用章節(jié)71中描述的無菌檢測方法在其靈敏度方面是有局限性的，并且在產(chǎn)品 中存在微生物污染單元的可能性極低的情況下，是不適合對最終滅菌產(chǎn)品進行 統(tǒng)計上地評估的。因此，一旦某一滅菌工藝已經(jīng)過充分的驗證并持續(xù)運行，則 物理滅菌數(shù)據(jù)如累積致死率數(shù)據(jù)及與其他方法如負載監(jiān)控器（例如，生物指示 劑、熱化學指示劑，以及物理化學積分器）結(jié)合的劑量測定數(shù)據(jù)，可提供比無 菌檢測更多準確無誤的關(guān)于最終滅菌產(chǎn)品向市場放行方面的信息。以下是四種在

3、理論上及實際上均能保證參數(shù)放行的滅菌方式：濕熱滅菌、 干熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌以及電離輻射滅菌。此信息章節(jié)首先將涉及關(guān)于參數(shù) 放行的總體性問題，其中不包括滅菌的方式，接下來討論一些特殊的滅菌方式。 本章的內(nèi)容不著眼于最終滅菌醫(yī)用設(shè)備的參數(shù)放行。最終滅菌產(chǎn)品代表了低風險等級無菌藥物的類別。與在微生物受控環(huán)境中 利用無菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品不同，最終滅菌產(chǎn)品經(jīng)受了一個滅菌的步驟，此步驟 提供了一個可測量的最低無菌安全水平或SAL。因為無菌生產(chǎn)工藝依賴于微生 物污染的去除，并且其不是基于密封容器中的產(chǎn)品給予的致死性，因此對SAL 進行估計是不可能的。重要的是應注意對于無菌生產(chǎn)工藝，SAL僅能通過培養(yǎng) 基填充

4、污染率或其他方式的風險評估來進行估算。對于最終滅菌來說，是有可 能對最小SAL或非無菌概率（PNS）進行準確計算的。因此，當SAL被用來描述 無菌而不是最終滅菌步驟時，SAL這個名詞具有不同的語境意義，并且重要的 是在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)及控制領(lǐng)域從業(yè)的科學家及工程師能充分理解此差別。PNS 與SAL這兩個名詞通常是可以交替使用的。最終滅菌產(chǎn)品必須具備不超過百萬分子一的非無菌概率（PNS）。通常表述 為10-6PNS或SAL，或者在任何單位的產(chǎn)品中其生物負荷從滅菌過程中幸存的概 率為小于百萬分子一。證明某一最終滅菌產(chǎn)品符合10-6PNS可通過幾種不同的滅 菌循環(huán)開展方法。為使這些方法得以最合理地應用，

5、則要求大量的關(guān)于所選擇 的滅菌方法的科學知識以用于某一特殊的產(chǎn)品。用以驗證某一最終滅菌工藝開發(fā)的策略有以下三種：以生物負荷為基礎(chǔ)的工藝；生物指示劑與生物負荷相結(jié)合的工藝；過度殺傷工藝。以生物負荷為基礎(chǔ)的工藝要求大量有關(guān)產(chǎn)品生物負荷的信息。應當注意的 是幾種輻射劑量設(shè)定程序包括建立基于生物負荷數(shù)量及抗輻射能力的輻射工藝。 此方法要求其生物負荷通過滅菌工藝后可獲得至少10-6PNS。這就意味著如果某 產(chǎn)品的生物負荷活動水平是10個微生物或1個對數(shù)值，至少7個對數(shù)值的生物 負荷必需被滅活才能保證獲得10-6PNS。以生物負荷為基礎(chǔ)的工藝要求使用者開 發(fā)該工藝中適合的關(guān)鍵控制點以控制其生物負荷量。易于

6、使生物負荷幸存的產(chǎn) 品要求更高級的受控生產(chǎn)環(huán)境以及更準確的加工過程中控制。此工藝更適用于 潔凈或極端潔凈產(chǎn)品的循環(huán)開展，此類產(chǎn)品每個單位中含有一貫地低水平的菌 落形成單位（cfu）以及低頻率的產(chǎn)孢微生物。同樣地，此工藝可能有必要允許 對產(chǎn)品進行最終滅菌，這可能使該產(chǎn)品因一個更加嚴格的滅菌過程而丟失其關(guān) 鍵的質(zhì)量或性能。微生物學家可能會發(fā)現(xiàn)正規(guī)的危害性分析程序，如危害性分析關(guān)鍵控制點 （HACCP）在建立適合的生產(chǎn)控制條件及加工過程中控制參數(shù)方面是有用處的。當生產(chǎn)者希望使用某一滅菌工藝，此滅菌工藝已證實可大量滅活已知對該 工藝具有抗性的生物指示微生物，通常在此種情況下可使用生物指示劑與生物 負荷

7、相結(jié)合的工藝。當生產(chǎn)者可能已偏向于使用一個過度殺傷的工藝，但是一 些產(chǎn)品特性的丟失可能會發(fā)生在一個過度殺傷工藝中，因此有必要使用生物指 示劑與生物負荷相結(jié)合的工藝。此工藝要求了解產(chǎn)品中生物負荷方面的信息， 以及有關(guān)對此生物負荷具有滅菌抗性的數(shù)據(jù)庫。針對該生物負荷所選生物指示 劑的相關(guān)抗性必須建立于產(chǎn)品之上或其之中。往往可產(chǎn)生大約106個孢子且其 D121值1min的生物指示劑可用于此類工藝的開發(fā)。實施多次暴露循環(huán)通常是為 了確定接種了生物指示劑微生物的產(chǎn)品與頻繁對抗的生物負荷之間的相關(guān)滅菌 抗性（或D值）。此工藝往往被最終滅菌注射用藥品的生產(chǎn)者用作滅菌循環(huán)開 展以及醫(yī)用設(shè)備的環(huán)氧乙烷滅菌。過度

8、殺傷工藝往往在被滅菌的物質(zhì)與殺菌劑完全不起化學作用并且滅菌循 環(huán)條件不會引起產(chǎn)品性能或質(zhì)量丟失的情況下使用。如果使用該工藝，應當提 供一些生物負荷信息以保證此材料在滅菌之前是不摻雜的。這些數(shù)據(jù)可能包括 產(chǎn)品生物負荷計數(shù)以及有關(guān)孢子形成的普遍程度的信息。有關(guān)此工藝的數(shù)據(jù)庫 不需要像生物負荷工藝或生物指示劑與生物負荷相結(jié)合的工藝所要求的生物負 荷數(shù)據(jù)量一樣大。一般來說，包含大約106個孢子工藝抗性生物指示劑被用于 規(guī)定滅菌工藝的有效性。雖然如此，可選擇一個N0的孢子總數(shù)以證實該工藝的 充分致死性。過度殺傷通常被定義成一種可實現(xiàn)最小12分鐘的F01值的工藝， 且可根據(jù)標定生物指示劑的孢子數(shù)lg減少值

9、得以證實。1 F0的定義是：假設(shè)某一進行滅菌處理產(chǎn)品的值為10.0C，F(xiàn)0為經(jīng)計算得出的相當 于121.1C條件下的工藝致死性時間（以分鐘計）。總體回顧滅菌工藝驗證參數(shù)放行首先要求所選擇的滅菌工藝設(shè)計通過驗證可達到一個10-6PNS。大 部分滅菌工藝的驗證包括工藝的物理參數(shù)驗證以及其通過使用微生物指示劑的 微生物有效性的驗證。雖然如此，通過使用生物指示劑建立Y射線滅菌工藝或 周期性地對其進行驗證是較少見的。被廣泛認知的生物指示劑微生物被用于驗 證濕熱滅菌工藝，因為它們提供了一種比較物理測量的致死率數(shù)據(jù)與生物致死 率的方法。在物理測量的致死率數(shù)據(jù)（F0）與通過使用生物指示劑評估生產(chǎn)工 藝確定的生

10、物致死率之間應當存在一個合理的相關(guān)性。以生物負荷為基礎(chǔ)的最終滅菌，其可預見的有效性是基于某一產(chǎn)品上的或 其中的微生物數(shù)量及其抗性。正因為如此，參數(shù)放行的一個要素就是一個有效 的微生物控制程序以監(jiān)控產(chǎn)品生物負荷的數(shù)量及滅菌抗性。當使用過度殺傷工 藝設(shè)計時，生物負荷控制及計數(shù)就顯得不重要了。在很多情況下，過度殺傷工 藝不要求對生物負荷進行大量不間斷地評估，并要求更少的生產(chǎn)環(huán)境的過程中 控制。滅菌微生物控制程序此控制程序的目的是保證產(chǎn)品在滅菌之前的微生物狀態(tài)不會顯著地偏離規(guī) 定的用以驗證此滅菌工藝的微生物控制水平。此微生物控制程序包括監(jiān)控產(chǎn)品 上或其中的生物負荷以及監(jiān)控任何必要的容器、塞子或包裝材料

11、的微生物狀態(tài)。 同樣包含其中的一個程序就是評估生產(chǎn)該產(chǎn)品的環(huán)境的微生物狀態(tài)。此控制程 序在一些情況下是尤其重要的，當最終滅菌不是基于過度殺傷而是生物負荷或 相結(jié)合的生物負荷與生物指示劑循環(huán)開展策略。在很多情況下，過度殺傷工藝 設(shè)計將不需要生物負荷控制以及生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控，因為此工藝的F0值至少是12 分鐘。在其他情況下，即便是使用了過度殺傷工藝，一些有限的監(jiān)控也是需要 的。監(jiān)控過度殺傷工藝的生物負荷通常受到產(chǎn)品的限制，這些產(chǎn)品是支持微生 物生長的。在此種情況下，應尤其關(guān)注的是該產(chǎn)品受到微生物毒素污染及被微 生物體降解的潛在可能性。監(jiān)控的頻率將取決于潛在來源中的生物負荷的變化。當建立最終滅菌產(chǎn)品 的

12、參數(shù)放行時，微生物的數(shù)量、鑒定以及它們對特定滅菌模式的抗性都應當被 考慮在內(nèi)。在使用循環(huán)開展的生物負荷或者結(jié)合的生物負荷與生物指示劑方法 時，不同物種對某一特定滅菌模式的抗性可影響滅菌的有效性以及滅菌工藝條 件的確定。在生物負荷工藝開展過程中，可使用比典型生物負荷具有更強抗性 的指示微生物，但是在抗性上差別極大的是不要求的。有關(guān)生物指示劑性能方 面的信息可在通用章節(jié)55生物指示劑一抗性特征檢9中找到。變動控制系統(tǒng)滅菌處理設(shè)備的變動可導致與初始驗證的參數(shù)放行程序一個重大的背離。因此，建立一個變動控制系統(tǒng)是必不可少的。變動控制系統(tǒng)是一個具有合理標 準運行程序的正式系統(tǒng)，該系統(tǒng)將包括核準在滅菌處理設(shè)

13、備中的變動。此系統(tǒng) 將評估有關(guān)包括在參數(shù)放行中的關(guān)鍵參數(shù)的所有變化。此變動控制系統(tǒng)同樣包 括技術(shù)和管理回顧以及可接受或變動修訂的標準。如果某一變動會極大影響任 何關(guān)鍵參數(shù)，那么每一個參數(shù)都將根據(jù)藥品的無菌保證至一個最小的10-PNS進 行再驗證。合理規(guī)范的報告書也應是再驗證程序的一部分。放行步驟應建立一個質(zhì)量保證程序，此程序詳盡地描述對于滅菌產(chǎn)品參數(shù)放行的批 量放行步驟以及所需要的文件記錄。雖然產(chǎn)品的無菌保證評估最初是基于物理 工藝參數(shù)的測量，但是為了這些產(chǎn)品的參數(shù)放行，應當回顧、記錄并核準大量 領(lǐng)域的信息。這些領(lǐng)域可能包括以下幾方面：批記錄的回顧，不間斷的微生物 環(huán)境控制程序結(jié)果及預滅菌生物

14、負荷的回顧，以及溫度記錄數(shù)據(jù)、負載監(jiān)控器、 可被用于證明工藝控制的關(guān)鍵的和非關(guān)鍵的數(shù)據(jù)結(jié)果。同樣重要的是保證滅菌 器是新近校準、維修并再驗證過的。參數(shù)放行的貫徹和實踐不是一個間斷的過程。一旦實施了此過程，就可對 按照規(guī)范程序的要求生產(chǎn)的滅菌產(chǎn)品實施放行。其他途徑的產(chǎn)品放行是不能被 接受的，如果其達不到預定的關(guān)鍵操作參數(shù)的要求。滅菌處理的模式濕熱滅菌藥品的濕熱滅菌包括幾種類型的滅菌環(huán)境及滅菌培養(yǎng)基。飽和蒸汽、熱水 噴霧以及完全浸沒在熱水中的工藝都被認為是濕熱滅菌環(huán)境。不同的工藝可被 用于濕熱滅菌的產(chǎn)品，并且它們包括單批型滅菌器和持續(xù)型滅菌器。關(guān)鍵性操作參數(shù)在滅菌工藝具體要求中規(guī)定并建立了關(guān)于關(guān)鍵

15、性工藝參數(shù)及它們相應的操 作限制。關(guān)鍵性操作參數(shù)是指能保證產(chǎn)品經(jīng)滅菌后達到10-6PNS絕對必不可少的 參數(shù)。關(guān)鍵性操作參數(shù)的例子包括，但也不僅限于，保壓時間限值、工藝最高 保壓溫度的最小及最大值、平均最高保壓溫度、以及符合CFR，211部分要求的 批量放行檢測結(jié)果（例如，從實驗室獲得的負載監(jiān)控結(jié)果）。僅當溫度與時間 的關(guān)系被很好地規(guī)定時，F(xiàn)0可被用作一個關(guān)鍵性參數(shù)。其他測量的參數(shù)可被認 為是第二位的（或非關(guān)鍵性的）參數(shù)，并且可能包括最大及最小的最高保留時 間、腔內(nèi)壓力，以及如果適合，腔內(nèi)水位，超過規(guī)定的溫度限值的水滅菌時間， 以及再循環(huán)水泵壓力差別。環(huán)氧乙烷滅菌通過環(huán)氧乙烷工藝滅菌的藥品參數(shù)

16、放行應用比通過濕熱工藝滅菌的產(chǎn)品參 數(shù)放行要困難的多。環(huán)氧乙烷（ETO）滅菌的關(guān)鍵性參數(shù)是不相關(guān)的并且比濕熱 滅菌工藝更復雜。關(guān)鍵性操作參數(shù)關(guān)鍵性參數(shù)可包括以下幾種：溫度、即時的相對濕度數(shù)量、環(huán)氧乙烷濃度、 總體暴露時間、產(chǎn)品及負載密度，以及氣體滲透因子。如果使用一個自動化的測量系統(tǒng)測量關(guān)鍵性參數(shù)，并且嚴密規(guī)定了滅菌負 載并驗證了關(guān)于產(chǎn)品的類型、比重、包裝材料以及總體負載結(jié)構(gòu)，那么藥品參 數(shù)放行就可以實現(xiàn)。一個可作為參數(shù)放行的關(guān)鍵性因子測量的例子是在工藝保 持時間內(nèi)使用標準ETO壓力記錄以提供一個估算的ETO濃度或通過IR或氣相色 譜直接測量環(huán)氧乙烷的濃度。因為在滅菌過程中關(guān)鍵性參數(shù)可能會出現(xiàn)

17、變化， 所以參數(shù)放行在環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品上的應用并不廣泛。雖然如此，為確保參數(shù)放行，除了獲得環(huán)氧乙烷滅菌的工藝參數(shù)外，環(huán)氧 乙烷滅菌處理中生物指示劑（及滅菌處理后它們的滅菌檢測）或物理化學積分 器的使用，都經(jīng)常被用作負載監(jiān)控手段（關(guān)鍵性參數(shù)）。輻射滅菌已投入使用的有兩種輻射滅菌工藝：Y射線和電子束滅菌（例如，電離輻 射）。一些藥物產(chǎn)品，無論是散裝的或是其終成品形式，都已經(jīng)過輻射滅菌。 在對參數(shù)放行所需的必要輻射滅菌關(guān)鍵性參數(shù)進行討論時，習慣上會將參數(shù)放 行稱為劑量測定法的放行。劑量測定法的放行可通過使用一個化學劑量測定儀 來實現(xiàn)，此化學劑量測定儀測量一個最小的特定輻射劑量的輸出，且此劑量表 現(xiàn)出

18、可實現(xiàn)使產(chǎn)品滅菌后達到一個最小的10-6PNS。在電離輻射滅菌處理中使用一個放射劑量測定器用以測定一個最小的輻射 吸收劑量，對在受輻射產(chǎn)品裝載器中一個預設(shè)的低劑量區(qū)域的輸出記錄。這將需 要繪制在產(chǎn)品裝載器中進行的被吸收電離輻射穿過密度范圍的模型。此工藝最 低的特定輻射劑量是與通過任何此三種記錄的方法中的一種獲得的可預測生物 負載減少水平相關(guān)的2?？梢钥紤]一種備用方法，該方法具有可用的大量產(chǎn)品生 物負載計數(shù)和放射抗性數(shù)據(jù)。進行劑量驗證研究以確保最壞情況的生物負荷量， 與抗性和數(shù)量相比，可在裝載系統(tǒng)中于最低劑量區(qū)被滅活以提供至少一個10- 6PNS。此方法將毫無疑問的要求一個不間斷的生物負荷評估過程。此輻射循環(huán) 的目標是一個關(guān)于產(chǎn)品生物負荷的最小的10-6PNS。某一輻射滅菌產(chǎn)品的劑量測 定法放行取決于至少一個最小劑量的輸出；因此，規(guī)定劑量輸出的關(guān)鍵性操作 參數(shù)必須處于特定的界限內(nèi)。這些操作關(guān)鍵性參數(shù)可能包括以下幾種：在輻射 裝載器中的堆放布置、產(chǎn)品的批量密度、傳送帶或裝載系統(tǒng)的速度、與放射源 的距離、產(chǎn)品暴露持續(xù)時間、