《生物物理學(xué)》課件第五章生物膜離子通道（新 ）

1、 第五章 生物膜離子通道11 離子通道的概念及特征2 電壓門控離子通道的分子結(jié)構(gòu)和門控機(jī)制3 Na+通道4 Ca2+通道5 K+通道2 細(xì)胞膜的離子通道研究在生物物理學(xué)中是一個(gè)很受重視的領(lǐng)域,可以從分子和細(xì)胞水平上理解細(xì)胞的許多基本功能，如細(xì)胞膜的物質(zhì)運(yùn)輸、神經(jīng)興奮和肌肉收縮等，探討某些藥物的作用機(jī)制和某些疾病的發(fā)病機(jī)制。3 離子通道是生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，無論是動(dòng)物、植物，單細(xì)胞、多細(xì)胞，細(xì)胞膜上都有離子通道的存在。 離子通道的最基本功能是產(chǎn)生細(xì)胞生物電現(xiàn)象，即與細(xì)胞的興奮直接相關(guān)。4 可興奮細(xì)胞興奮時(shí)，膜對(duì)各種離子發(fā)生通透性的變化，離子進(jìn)出細(xì)胞的速度和方向受各自電化學(xué)梯度控制，并且離子運(yùn)動(dòng)可在數(shù)

2、毫秒內(nèi)完成。51 離子通道的概念及特征 一. 離子通道是細(xì)胞膜上的一種特殊整合蛋白，在脂雙層分子上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性通道，允許適當(dāng)大小和電荷的離子以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過，因此離子通道具有某些共同特征。6 跨膜信號(hào)傳導(dǎo)的方式71.選擇性:對(duì)離子大小和電荷的選擇性 在一定條件下，某一種離子只能通過與 其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散。 各種離子通道在不同狀態(tài)下，對(duì)相應(yīng)離子 的通透性不同。例：靜息時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞對(duì)K+的通透性比Na+大25倍。 而興奮時(shí)，對(duì)Na+的通透性又比K+大10-20倍。82.門控特性：大多數(shù)離子通道通常是相對(duì) 靜止的，只有在特殊刺激的 作用下才打開和關(guān)閉。這種 反應(yīng)稱為門控。離子通道

3、蛋 白構(gòu)象的變化是門控的基礎(chǔ)。 所有離子通道都有g(shù)ating。93.結(jié)構(gòu):由幾個(gè)亞基和或結(jié)構(gòu)域組成，中央形 成能通過離子的親水性孔道。 孔的開放和關(guān)閉導(dǎo)致通道的開放和關(guān)閉。4.驅(qū)動(dòng)力:離子的電化學(xué)梯度5.無飽和現(xiàn)象6.非?？?011二.離子通道的類型： 根據(jù)離子通道門控特性不同,離子通道分為:電壓門控、化學(xué)（配體）門控和機(jī)械門控離子通道和其它門控離子通道。 電壓門控離子通道(電壓依賴性離子通道)For example:K+ channel, Ca2+ channel, Na+ channel 12化學(xué)門控離子通道(配體門控離子通道) 細(xì)胞外配體：AchR, 細(xì)胞內(nèi)配體: KATP， ATP s

4、ensitive K channel Kca， Ca activated K channel 機(jī)械門控離子通道 由機(jī)械牽拉激活的離子通道，主要見于觸覺和聽覺感受器。例：聲波傳入內(nèi)耳后，引起內(nèi)耳毛細(xì)胞頂端纖毛發(fā)生彎曲和偏斜，從而使毛細(xì)胞頂端機(jī)械門控通道打開，陽離子內(nèi)流產(chǎn)生聽覺的感受電位。1314其它門控離子通道 如細(xì)胞容積敏感的K+通道。在細(xì)胞腫脹時(shí)，通道打開。152.按通過的離子，分為：K+ channel: KV, Kir, Kca, KATPNa+ channlesCa2+ channels: L-type, T-type, P/N typeCation channelCl- channe

5、l:H+ channelWater channel16三.離子通道的生理功能舉例 功能很多，其功能隨通道的狀態(tài)、種類、分布、門控機(jī)制不同而明顯差異，主要功能有： 17 1.提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而觸發(fā)生理效應(yīng) Ca2+通道開放Ca2+內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 觸發(fā)各種反應(yīng)： 肌肉、腺體細(xì)胞收縮和分泌 Ca2+依賴的離子通道開放和關(guān)閉 蛋白激酶（如PKC）的激活及調(diào)控基因的表達(dá) 各種鈣結(jié)合蛋白 心臟竇房結(jié)和房室結(jié)的興奮，神經(jīng)細(xì)胞興奮18192.形成細(xì)胞生物電現(xiàn)象的基礎(chǔ) 離子通道介導(dǎo)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是產(chǎn)生靜息電位和動(dòng)作電位的基礎(chǔ)，也是細(xì)胞完成各種功能的前提。 203.調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮作用 血管平滑肌有鈣通道

6、、鉀通道和氯通道，可調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活性。 鉀通道是調(diào)節(jié)血管平滑肌舒縮活性的主要離子通道 21平滑肌張力-膜電位 膜電位在血管平滑肌張力的調(diào)節(jié)中起主導(dǎo)作用。膜電位只有幾毫伏的改變，血管直徑就發(fā)生顯著變化。為什么膜電位影響血管的舒縮？ 膜電位變化影響影響電壓依賴性鈣通道的活性和Cai濃度，從而影響血管的舒縮。22怎樣調(diào)節(jié)膜電位？ 血管平滑肌的膜電位主要由鉀通道調(diào)節(jié)，鉀通道被激活而開放時(shí)，K外流導(dǎo)致膜超極化 電壓依賴性鈣通道關(guān)閉，Ca內(nèi)流減少 血管平滑肌張力下降，血管擴(kuò)張。23鉀通道膜電位電壓依賴性鈣通道平滑肌張力血管舒縮24 鉀通道功能不全可導(dǎo)致血管收縮或痙攣。因此，在血管痙攣、高血壓、心肌

7、缺血和糖尿病時(shí)，其血管反應(yīng)性病理改變中可能有鉀通道的變化。影響膜電位的生理活性物質(zhì)或藥物引起血管張力明顯變化，故通過激活鉀通道使膜電位超極化應(yīng)是擴(kuò)張血管、導(dǎo)致血壓下降的主要原因。254.參與突觸傳遞 突觸傳遞包括突觸前和突觸后兩個(gè)過程： 突觸前過程：神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)，作用于突觸后靶細(xì)胞部位引起突觸反應(yīng)。 突觸后傳遞過程：使化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與靶細(xì)胞之間的信息傳遞。 參加突觸傳遞的離子通道有： 鈣通道、鈉通道、鉀通道、氯通道26參加突觸傳遞的離子通道有： 鈣通道 鈉通道 鉀通道 氯通道275. 維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能的完整性 細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和形態(tài)的完整性是實(shí)現(xiàn)其基本功

8、能的基礎(chǔ)。 細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和形態(tài)的完整性有賴于細(xì)胞所處環(huán)境滲透壓及水的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 而滲透壓及水的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的維持與離子通道及膜上離子轉(zhuǎn)運(yùn)體密切相關(guān)。286. KATP所涉及的生理功能292 電壓門控離子通道的 分子結(jié)構(gòu)和門控機(jī)制30一. 電壓門控離子通道的幾種工作狀態(tài) Resting available (closed)-靜態(tài)、關(guān)閉 Activated (open)-激活態(tài) Inactivation (closed during maintain deporlarisation) （closed）-失活3165mV10mVIK no inactivationdeactivationIna Inac

9、tivation32 C O Iactivationinactivation deactivation去激活？33OpenConductingconformationam(Vm)bm(Vm)ah(Vm)bh(Vm)ClosedNon-conductingconformation(s)(at negative potentials)(shortly after more depolarized potentials)InactivatedAnother Non-conductingconformation(a while after moredepolarized potentials)34-7

10、0 mV0 mVVoltage pulseCa currrentInward currentCa currentInward current0 uA0 uAactivationactivationinactivationdeactivation兩種不同鈣通道的工作狀態(tài) 35 不同的通道關(guān)閉機(jī)制不同，是通過Inactivation or Deactivation, 取決于通道本身。 在神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位中，絕對(duì)不應(yīng)期對(duì)應(yīng) Na+ channel 的 Inactivation 狀態(tài)。36二.電壓門控的離子通道基本的分子結(jié)構(gòu)： 經(jīng)純化、克隆和測(cè)定表明，可興奮細(xì)胞的各種電壓門控離子通道均為亞基和其它亞基

11、組成的糖基化多肽復(fù)合體。 Na+ ： 、1、2 K+ ： 、 Ca2+： 1、2 、 、 是離子通道的主要功能單位，其它亞基作為輔助和調(diào)節(jié)，決定陽離子通道的主要特性，即對(duì)離子的選擇性、電壓敏感性、藥理學(xué)和內(nèi)外源性配體的結(jié)合特性。 37亞基： 4 subunits (K+ channel) or 4 domain (Na+ channel and Ca 2+ channel) make up each channel Each subunit (domain) contain transmembrane - helix segments S1-S63839S1S2S3S4S5S6HO2CH2NO

12、utsideInside40 實(shí)驗(yàn)表明，電壓門控的鈉通道、鈣通道和鉀通道的共同特點(diǎn)：1. S1-S4是電壓感受器，感受膜電壓的變化。最早感受膜電位變化的是S4。從氨基酸序列分析，它是帶有許多正電荷的氨基酸序列。412.每個(gè)domain或亞基都由感受膜電位變化部分和形成孔的部分組成。感受膜電位變化的部分首先發(fā)生位移，牽張到形成孔的部分發(fā)生位移。 S5-S6之間的肽鏈發(fā)夾式的向膜內(nèi)折疊(P片斷)是組成孔壁的部分，并具有選擇性通透作用。42 三.門控過程 Membrane potential change S4 move outside gating current Other voltage se

13、nsor region move Voltage sensor region interaction with pore region vs S5 Pore gating domain structure change Selective filter (channel pore) open ion flux through channel ionic current43閘門電流： 當(dāng)膜電位發(fā)生變化時(shí)，膜上離子通道電壓感受器的門控分子發(fā)生位移，從而產(chǎn)生電流。 瞬時(shí)出現(xiàn) 發(fā)生在離子通道電流出現(xiàn)之前 閘門電流的大小取決于：離子通道的數(shù)目 每個(gè)離子通道有多少個(gè)電荷發(fā)生位移 每個(gè)電荷位移的速率443

14、Na+通道 鈉離子通道主要選擇性允許Na+跨膜通過，其開放受電壓控制。 鈉離子通道廣泛存在于可興奮細(xì)胞中，現(xiàn)已克隆出十多種類型，它的主要功能是使細(xì)胞去極化并傳播動(dòng)作電位。45一.電壓依賴性Na+通道特性1.電壓依賴性: 它在去極化達(dá)到一定水平開始被激活，通道開放的閾電位為-70-60mv，通道開放產(chǎn)生內(nèi)向Na+電流INa，達(dá)到最大效應(yīng)后，逐漸失活，直至通道完全失活而閘門關(guān)閉。462.對(duì)Na+的高度選擇性： 正常生理?xiàng)l件下，只允許Na+通過，每個(gè)通道的電導(dǎo)大于10000000離子/秒。3.激活和失活速度快（1ms、10ms）4.有特異的激活劑和阻滯劑47二.電壓依賴性Na+通道的生理功能 電壓依

15、賴性Na+通道在興奮細(xì)胞去極時(shí)的初始內(nèi)向電流起主要作用，因此對(duì)心臟、神經(jīng)的功能至關(guān)重要。沒有它們，神經(jīng)、肌肉的動(dòng)作電位不能發(fā)生。48 動(dòng)作電為上升后相后鈉通道失活，高鉀電導(dǎo)持續(xù)幾毫秒。 在絕對(duì)不應(yīng)期，不可能激活足夠數(shù)目的鈉通道以產(chǎn)生能超過鉀離子外流的內(nèi)向電流。 在相對(duì)不應(yīng)期，較強(qiáng)的去極化可以激活足夠數(shù)目的鈉通道產(chǎn)生動(dòng)作電位。但是由于存在高的鉀電導(dǎo)，動(dòng)作電位的高峰不可能趨近ENa，超射小于正常情況。49 根據(jù)對(duì)鈉通道阻滯劑的敏感性不同分為三類： 神經(jīng)類 骨骼肌類 心肌類：快鈉和慢鈉（平臺(tái)期）三.電壓依賴性Na+通道分類50心臟上存在兩種亞型： 電壓依賴的Na+通道，主要存在于心房肌、心室肌和希莆

16、系統(tǒng)的細(xì)胞膜上。 非電壓依賴的Na+通道，稱為背景Na+電流。主要存在于竇房結(jié)和房室結(jié)的細(xì)胞膜上，該電流對(duì)河豚毒素不敏感，主要參與自律細(xì)胞的起博。51 總之， Na+通道的開放和Na+離子流的發(fā)生是引起可興奮細(xì)胞中動(dòng)作電位的第一個(gè)電生理學(xué)活動(dòng)，它是引起以后各離子通道開放或離子流活動(dòng)的前提條件，也就是沒有Na+離子流的正?；顒?dòng)而形成的去極化狀態(tài)，就不可能引起快反應(yīng)動(dòng)作電位后續(xù)各離子流的正?；顒?dòng)，因而也不可能出現(xiàn)正常的快反應(yīng)動(dòng)作電位。52 Na+通道是鑲嵌在雙層上的內(nèi)在蛋白 中央有能通過Na+的親水孔道 孔道的外端有選擇性濾孔，是選擇通過離子的部位。 孔道中有閘門m門。蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化使m門開放與

17、關(guān)閉。 Na+通道有電壓感受器，其上有電荷，這些電荷在電場(chǎng)作用下移動(dòng)，造成閘門的開放。 在孔道內(nèi)端有蛋白質(zhì)的失活閘門h門。 h門一般在m門開放后幾毫秒內(nèi)關(guān)閉。四. 門控機(jī)制53OpenConductingconformationam(Vm)bm(Vm)ah(Vm)bh(Vm)ClosedNon-conductingconformation(s)(at negative potentials)(shortly after more depolarized potentials)InactivatedAnother Non-conductingconformation(a while after

18、moredepolarized potentials)54記錄不同時(shí)刻的Na+電流55五.Na+通道應(yīng)用舉例通道阻斷劑：河豚毒素(TTx)，石房蛤毒素(STx) 特異的與通道選擇性濾器結(jié)合，阻塞通道。它們與鈉通道的結(jié)合不影響通道閘門的開啟和關(guān)閉。只能在細(xì)胞外給藥才有效，說明受體在通道的外側(cè)口。鈉通道激活劑：樹蛙毒素（BTX） 不但取消通道的失活，而且改變通道門控的電壓 關(guān)系，即在靜息狀態(tài)就使通道處于激活態(tài)，引起鈉通道 持久激活。56通道活化增強(qiáng)劑：-蝎毒素(- ScTx) 作用于通道外側(cè)，不影響失活過程，增加通 道活化幾率而增大Na電流。也是鈉通道激活劑， 但與BTX作用位點(diǎn)不同。通道活化抑制

19、劑：局麻劑，如普魯卡因，利多卡因 降低Na電流峰值并加速失活過程。通道失活抑制劑： -蝎毒 不影響激活過程，只使失活過程變慢且不完 全，延長(zhǎng)Na電流。只有從細(xì)胞外給藥才有效， 其受體在外側(cè)，它們與TTX無競(jìng)爭(zhēng)性，故不是作 用于同-受體。57- ScTxTTx-蝎毒阻塞通道增加通道活化幾率而增大Na電流使通道失活閘門失效而延長(zhǎng)Na電流58六.藥物作用動(dòng)力學(xué) 目前，臨床上常用于離子通道的藥物，除少數(shù)是通道開放劑以外，絕大多數(shù)是通道阻滯劑或拮抗劑。1. 通道功能狀態(tài)依賴性 它們與靜息態(tài)的親和力都較低，而對(duì)激活態(tài)和失活態(tài)的親和力都較高。2. 頻率依賴性 通道開放越頻繁（如刺激頻率或心律越快），藥物的阻

20、滯作用越強(qiáng)。 59作用于鈉通道的藥物： 局麻藥：普魯卡因、利多卡因、丁卡因 抗癲癇藥：苯妥英鈉 抗心律失常：類抗心律失常藥60局麻藥： 可阻斷任何神經(jīng)鈉通道。神經(jīng)細(xì)胞保持正常的靜息電位，但對(duì)任何刺激不再引起去極化。局麻藥濃度較高時(shí)也能抑制平滑肌和骨骼肌。61抗癲癇藥苯妥英鈉 其作用與阻滯鈉通道，減少鈉內(nèi)流有關(guān)，而且具有明顯的頻率依賴性，因此對(duì)高頻異常放電神經(jīng)元鈉通道阻滯作用明顯，抑制其高頻發(fā)放電，而對(duì)正常的低頻放電無明顯作用。 對(duì)其它通道也有影響。62類抗心律失常藥阻斷心肌和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的鈉通道。類 受體阻滯藥，抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加。藥物包括普萘洛爾、阿替洛

21、爾、美托洛爾等。 類 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥，抑制多種鉀電流，藥物包括胺碘酮、索他洛爾、溴芐銨、依布替利和多非替利等。 類 鈣通道阻滯藥，包括維拉帕米和地爾硫卓等。 635 Ca2+通道 Ca2+通道幾乎普遍分布于各種組織的細(xì)胞膜中，其功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+i ，細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+濃度變化對(duì)組織和細(xì)胞的各種生理功能具有廣泛的調(diào)控作用，是極其重要的第二信使。64 Ca2+對(duì)細(xì)胞功能和各種生理反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用是通過Ca2+信號(hào)系統(tǒng)完成的，該系統(tǒng)幾乎參與了所有的生理過程，如肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、激素分泌，生物膜通透性、調(diào)節(jié)基因表達(dá)、激活蛋白激酶65 當(dāng)Ca2+通道開放時(shí)， Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，這種運(yùn)

22、動(dòng)是順著Ca2+的電化學(xué)梯度進(jìn)行的被動(dòng)過程。66一. 分類 Ca2+通道是作用于生物膜（細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、肌漿網(wǎng)膜）上的蛋白復(fù)合物,對(duì)Ca2+具有一定的選擇性通透作用,它的激活可使Ca2+i 升高。分類方法很多,按門控機(jī)制：電壓門控、配體門控 按作用方式：外Ca2+內(nèi)流、Ca2+庫釋放 按作用部位：細(xì)胞膜上的Ca2+通道 細(xì)胞器上Ca2+通道67 通常根據(jù)引起Ca2+i 改變的方式進(jìn)行分類，Ca2+i 的升高主要來源于兩條途徑：1.細(xì)胞外Ca2+的跨膜內(nèi)流2.細(xì)胞內(nèi)Ca2+庫釋放所以, Ca2+通道分為外Ca2+內(nèi)流和內(nèi)Ca2+釋放。 68二. 細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流Ca2+通道三種通道: 電壓門

23、控、配體門控、Ca2+庫調(diào)控性 具有不同的動(dòng)力學(xué)特征： 電壓門控、配體門控Ca2+通道： 開放短而極強(qiáng)的爆發(fā)式Ca2+內(nèi)流。 Ca2+庫調(diào)控性Ca2+通道： 開放引起持久而較低的Ca2+內(nèi)流691.電壓門控Ca2+通道（VDC） 大多數(shù)可興奮細(xì)胞(如肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞）的胞外Ca2+主要通過VDC進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的。該通道有開放、關(guān)閉、失活三種狀態(tài)，通道三種狀態(tài)的轉(zhuǎn)變依賴于膜電位的變化，當(dāng)細(xì)胞膜去極或細(xì)胞外液K+濃度升高，則VDC開放。70L型: 在生理情況下，靜息時(shí)Ca2+i 大約為0.1m/L， 當(dāng)鈣通道被激活而開放時(shí)，大量鈣內(nèi)流，可使 Ca2+i提高到1.0m/LCa2+i ，從而觸發(fā)一系 列的

24、生理活動(dòng)。 根據(jù)電生理特點(diǎn)分為：71（1）肌肉收縮：如心肌、骨骼肌、平滑肌的收縮。（2）細(xì)胞的興奮：如心臟竇房結(jié)和房室結(jié)興奮 以及神經(jīng)細(xì)胞興奮活動(dòng)。（3）腺體分泌：如胰腺、腦垂體、腎上腺髓質(zhì)、 唾液腺和胃黏膜等腺體的分泌。（4）蛋白激酶的激活和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)（5）鈣離子依賴性離子通道的開放或關(guān)閉72T型：主要分布于心臟和血管平滑肌，與 心肌細(xì)胞細(xì)胞增生，心肌重塑有關(guān)。 P/Q型：調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的釋放N型：參與遞質(zhì)釋放R型： 732.配體依賴性Ca2+通道(ROC) ROC是存在于細(xì)胞膜上的一種重要的外Ca2+內(nèi)流通道，普遍分布于興奮細(xì)胞和非興奮細(xì)胞膜上，是非興奮細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的主要通道。 R

25、OC的開放與膜的去極化無關(guān)，主要是膜上存在特異性受體，當(dāng)外界刺激如Ach、激素、各種生長(zhǎng)因子與其相應(yīng)受體結(jié)合時(shí)，通過各種調(diào)節(jié)機(jī)制最終使Ca2+i 發(fā)生變化。74 3.Ca2+庫調(diào)控性Ca2+通道(SOC) SOC是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+庫耗竭觸發(fā)的外Ca2+內(nèi)流通道。 SOC廣泛分布于多種細(xì)胞（興奮和非興奮細(xì)胞)中，并且是非興奮細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的主要通道。75三. 細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放的Ca2+通道 細(xì)胞內(nèi)Ca2+主要貯存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）或肌漿網(wǎng)（SR）中。由于ER是內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞等非興奮細(xì)胞的主要內(nèi)Ca2+庫，而SR主要位于平滑肌和橫紋肌等肌細(xì)胞中。 76 根據(jù)對(duì)三磷酸肌醇（IP3 ）

26、敏感性的不同，將細(xì)胞內(nèi)的Ca2+庫主要分為二類： IP3 敏感性Ca2+庫：受IP3激活 IP3非敏感性Ca2+庫：受Ryanodine激活 把位于ER/SR膜上的這兩種主要的內(nèi)Ca2+釋放通道分為：三磷酸肌醇受體/ Ca2+通道（IP3 R） Ryanodine受體/ Ca2+通道（RyR）7778 總之， Ca2+內(nèi)流和Ca2+釋放是升高兩個(gè)緊密相連的過程，我們絕不能認(rèn)為Ca2+I升高是由某一特定通道所致的，它是由外Ca2+內(nèi)流和內(nèi)Ca2+釋放共同作用的結(jié)果。79 機(jī)械激活的Ca2+通道 主要存在于血管平滑肌細(xì)胞，當(dāng)平滑肌受到牽拉時(shí)如血管內(nèi)壓升高時(shí)可引起通道開放。 漏電流Ca2+通道（背景

27、Ca2+通道） 分布于血管平滑肌細(xì)胞，在沒有受到刺激時(shí)通道可低幾率開放，可能與平滑肌基礎(chǔ)張力的維持有關(guān)。 80 （1）鈣通道阻滯劑與通道上的結(jié)合位點(diǎn)依賴于通道的狀態(tài)，即狀態(tài)依賴性結(jié)合。 二氫吡啶類與失活態(tài)的鈣通道親和力最大。 苯烷胺類與激活態(tài)的鈣通道親和力最大。 （2）鈣通道阻滯劑與通道上的結(jié)合位點(diǎn)也依賴于通道的開放頻率即頻率依賴性。烷胺類結(jié)合于膜內(nèi)側(cè)，通道開放頻率越高，藥物經(jīng)通道進(jìn)入細(xì)胞越多，阻滯作用就越強(qiáng)。81鈣通道阻滯劑：（按照電壓門控通道的亞型） 選擇性作用于L型鈣通道 二氫吡啶類、硝苯地平 選擇性作用于其他通道：T、N、P 非選擇性鈣調(diào)節(jié)物82 鉀通道是選擇性允許K+離子跨膜通過的離

28、子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。 5 K+通道83一.鉀通道的特征1.普遍存在 廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)細(xì)胞、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液、腺體等細(xì)胞。 鉀通道在調(diào)節(jié)細(xì)胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活性中起重要作用。 842.類型最多 類型最多，包括電壓依賴性和非電壓依賴性; 基因最多，幾十種。 電壓門控的鉀通道克隆出幾十種亞型，內(nèi)向整流型鉀通道也克隆出6大亞型。85K channel family8687883.作用最復(fù)雜 在可興奮細(xì)胞，它有復(fù)極和終止動(dòng)作電位、維持靜息電位作用 在非興奮細(xì)胞，它起跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、維持細(xì)胞體積和信號(hào)轉(zhuǎn)換及維持靜息膜電位的作用 是調(diào)節(jié)平滑肌舒

29、縮活性的主要離子通道，通過膜電位來調(diào)控平滑肌的舒縮活性，也是內(nèi)源性血管活性物質(zhì)作用的主要靶部位。 89 由于鉀離子通道類型眾多，不同的組織和細(xì)胞可存在同一類型的鉀通道，且同一組織和細(xì)胞可存在不同類型鉀通道。 由于鉀離子通道各亞型的生理功能和調(diào)節(jié)各異，有的產(chǎn)生內(nèi)向電流，有的產(chǎn)生又產(chǎn)生外向電流，故導(dǎo)致其作用復(fù)雜。90二. K+通道的分類根據(jù)門控機(jī)制分為： 電壓門控K+通道(電壓依賴性，Kv channels） Ca2+敏感的K+通道 受體依賴的K+通道 其它K+通道91921.電壓門控鉀通道(電壓依賴性，Kv channels）分子結(jié)構(gòu)：93Voltage sensorBeta subunitsA

30、 tipical Kv channel molecular structureP-region94 慢（延遲整流）K+通道（經(jīng)典K通道） 瞬時(shí)外向K+通道（快K+通道） 內(nèi)向整流K+通道95 慢K+通道（延遲-整流或經(jīng)典K通道） 可興奮細(xì)胞膜中鉀離子流隨去極化而增加的過程稱為延遲整流作用。它的激活較慢，無失活。是動(dòng)作電位復(fù)極化的主要外向電流，Ik出現(xiàn)比INa晚，Na+電流達(dá)到峰值，Kv顯著活化，是膜復(fù)極化的主要來源。 96 快速激活的延遲整流K+通道（-40mV-20mV) 慢激活的延遲整流K+通道（-20mV) 超速激活的延遲整流K+通道 背景K+通道97 快K+通道（瞬時(shí)外向K+通道 ）

31、分布于在心房肌和心室肌細(xì)胞。去極化時(shí)通道暫時(shí)開放，產(chǎn)生短暫的外向電流，迅速地激活和迅速地失活。去極化早期抵消部分INa，延緩去極化過程。98 4-AP敏感的K+通道 4-AP不敏感的K+通道99 內(nèi)向整流K+通道 最早在骨骼肌上記錄到的，后來在很多細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)。 參與靜息電位的形成，防止細(xì)胞過分超極化。 如：當(dāng)細(xì)胞的靜息電位處于-85mV，此通道打開，K+內(nèi)流，保持細(xì)胞內(nèi)維持一定的K+儲(chǔ)備。 1002.Ca2+離子依賴型的K+通道(KCa) 通道活化即與膜電位有關(guān)，又與細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度有關(guān)。 101 膜電位去極化，電壓依賴性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高。若過多、過快，將損害

32、細(xì)胞，所以關(guān)閉Ca2+通道?？刂茩C(jī)制： 細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高激活Ca2+依賴性K+通道 K+外流膜電位向靜息發(fā)展。 通過調(diào)節(jié)膜電位到靜息電位 電壓依賴性Ca2+通道關(guān)閉。102K+通道開放，有兩個(gè)因素參與： 膜電位去極化 細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高1033.配體門控鉀通道 ATP敏感鉀通道 乙酰膽堿敏感鉀通道 鈉激活性鉀通道104 ATP敏感的K+通道(KATP) 由四個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基有兩個(gè)跨膜片段。 為代謝性調(diào)節(jié)K+外流的通道。骨骼肌、心肌和血管內(nèi)平滑肌、胰腺細(xì)胞、神經(jīng)、內(nèi)分泌細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等均有分布。 該通道對(duì)肌體細(xì)胞的功能具有重要的調(diào)節(jié)意義，為一種重要的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制。 105 通道的活化依賴于胞內(nèi)ATP、ADP濃度，ATP抑制KATP，ADP活化KATP 缺氧、能量耗竭及ATP減少時(shí) KATP激活 K+外流 KATP通過調(diào)控膜電位來調(diào)節(jié)不同細(xì)胞的電活動(dòng)和功能。 106生理功能 調(diào)節(jié)胰島素的分泌 調(diào)節(jié)血管平滑肌的張力 保護(hù)心肌受缺血性損害107 調(diào)節(jié)胰島素的分泌 胰島細(xì)