06主要組織相容性復(fù)合體ppt課件

1、第六講 主要組織相容性復(fù)合體MHC MHC和HLA的根本概念 MHC的基因組成、定位及多態(tài)性 MHC分子的分布與構(gòu)造 MHC分子的功能主 要 內(nèi) 容移植物的排斥反響20世紀(jì)30-40年代，Gorer和Snell及其同事們發(fā)現(xiàn)當(dāng)皮膚在同一近交系小鼠之間移植時(shí)，皮膚存活，功能正常。假設(shè)皮片在不同近交系小鼠之間移植時(shí)，皮片將被受者免疫系統(tǒng)摧毀，即被排斥。20世紀(jì)50年代，Dausset及其同事們發(fā)如今腎移植排斥反應(yīng)和發(fā)生輸血反響的病人循環(huán)中均存在針對供者血液或器官白細(xì)胞的抗體，這種抗體被稱為同種異型抗體(alloantibodies)，相應(yīng)抗原稱為同種異型抗原(alloantigens)。這類抗原被

2、以為能夠是區(qū)別本身組織和外來組織的基因的編碼產(chǎn)物。在50年代末期終于確定了人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigens, HLAs)，即人類MHC分子，其編碼基因稱為HLA復(fù)合體，即人類MHC。 這種決議移植排斥反響發(fā)生或組織相容性的抗原被稱為移植抗原transplantation antigen或組織相容性抗原h(huán)istocompatibility antigens。 其中可誘導(dǎo)迅速而劇烈排斥反響的抗原稱為主要組織相容性抗原major histocompatibility antigen;引起緩慢而較弱排斥反響的抗原稱為次要組織相容性抗原minor histocompati

3、bility antigen 。概 念主要組織相容性復(fù)合體major histocompatibility complex, MHC：編碼主要組織相容性抗原的一組嚴(yán)密連鎖的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體。一方面他編碼抗原在排斥反響中起主要作用，另一方面，他是由多個(gè)功能相近的基因座位構(gòu)成的一個(gè)復(fù)合體。人類白細(xì)胞抗原 human leukocyte antigen, HLA：或人類主要組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼抗原。編碼HLA抗原的基因群稱為HLA復(fù)合體。第一節(jié) MHC的基因組成及定位 HLA復(fù)合體位于人第六號染色體上， 有200余個(gè)基因座locus，按其產(chǎn)物的構(gòu)造、分布與功能分為三類(

4、class.)。Simplified map of the HLA regionClass IIIClass IIDPLMP/TAPDMDQDR1BCA Class I1HLA-I類基因 * 經(jīng)典I類基因: HLA-A、-B、-C 參與遞呈內(nèi)源性抗原 *非經(jīng)典I類基因: HLA-E、-G、-F 2HLA-II類基因 *經(jīng)典II類基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 參與遞呈外源性抗原 *非經(jīng)典II類基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)3. HLA-類基因 * 包括編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因 * 編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70

5、等基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性一、MHC的遺傳學(xué)特征連鎖不平衡共顯性等位基因遺傳復(fù)等位基因遺傳單倍型遺傳一單倍型遺傳方式重要概念：單倍型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的假設(shè)干基因座位上的等位基因組成?；蛐蚲enotype：二倍體生物體細(xì)胞兩條染色體上的基因組合。表型phenotype：某一個(gè)體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。HLA單倍型遺傳：以單倍型作為遺傳根本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。 意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。Inheritance of MHC haplotypes BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPD

6、QDRBCADPDQDRX父 親BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母 親abcd子女a(chǎn)abbccdd二復(fù)等位基因遺傳景象等位基因allele：位于一對同源染色體上基因座位對應(yīng)位置上的一對基因。復(fù)等位基因multiple alleles：在一隨機(jī)婚配的群體中，由于群體中的突變，HLA每一基因座位均存在兩種以上為數(shù)不等的眾多的等位基因，這些同一基因座位的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA的復(fù)等位基因遺傳景象：即某一遺傳個(gè)體只表現(xiàn)眾多復(fù)等位基因中的一種。由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的H

7、LA基因型高達(dá)108，表現(xiàn)為HLA表型的高度多樣性。復(fù)等位基因In the human population, over 9776 MHC alleles have been identified (2003.10)ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html ababab714763719351459DRDPDQClass II308624322035ABCNo ofpolymorphismsClass I7553 alleles2223 alleles三共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一對等位基因同為顯性。共顯性等位基因遺傳：HLA復(fù)合體中每一對等位基因均

8、為共顯性，分別來自父母的等位基因編碼的蛋白質(zhì)都能得到表達(dá)，即共顯性等位基因遺傳。意義：共顯性等位基因遺傳大大添加了人群中HLA表型的多樣性。 Expression of MHC alleles is co-dominant共顯性遺傳ABO血型系統(tǒng)是人類中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。根據(jù)紅細(xì)胞外表有兩種抗原-A 抗原和B抗原進(jìn)展分類：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分別由單一座位上的三個(gè)復(fù)等位基因所控制：IA，IB，i，構(gòu)成六種基因型和四種表型 。其中IA，IB都是顯性基因，i為隱性基因。連鎖不平衡(linkage disequilibrium):HLA的基因之間有一定的交換和重組機(jī)率，不同基因

9、座位的各個(gè)等位基因在人群中以一定頻率出現(xiàn)。群體中各HLA等位基因非隨機(jī)地組成單倍型的景象。四連鎖不平衡在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出如今同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.12 x 0.17 = 0.02，但實(shí)踐察看的頻率為0.09。為實(shí)際值的4.5倍。 * 以上這種景象稱為連鎖不平衡linkage disequilibrium。也就是說，實(shí)踐察看到的兩個(gè)或更多基因出如今同一條單倍體上的頻率大于按照獨(dú)立分配規(guī)律所預(yù)期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的易感性有關(guān)。 多態(tài)性：指在一隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位存在兩個(gè)以上等位基因。多基因性：指HLA具有眾多嚴(yán)

10、密連鎖的基因座位。復(fù)等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個(gè)及2個(gè)以上不同的基因; 共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因;二、MHC多態(tài)性polymorphism)的構(gòu)成機(jī)制第二節(jié) MHC分子的分布與構(gòu)造一、MHC分子的構(gòu)造與分布MHC類分子構(gòu)造MHC類分子構(gòu)造一MHC類分子構(gòu)造鏈：43KDa鏈：12KDa其基因位于15號染色體 MHC類分子 1分子構(gòu)造： (1) 肽結(jié)合區(qū)a1/a2： 也稱為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài)區(qū)， 擔(dān)任結(jié)合抗原肽 (2) Ig樣區(qū)a3： 也稱為非多態(tài)區(qū)，能與CD8分子結(jié)合 (3) 跨膜區(qū): 固定HLA-I類抗原于膜上 (4) 胞漿區(qū): 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (5) b2

11、微球蛋白：維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性 2分布：分布于一切有核細(xì)胞外表 二MHC類分子構(gòu)造鏈：34KDa鏈：29KDa1. 分子構(gòu)造： (1) 肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)： 也稱為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài) 區(qū)，擔(dān)任結(jié)合抗原肽 (2) Ig樣區(qū)(a2/b2)：也稱為非多態(tài)區(qū)， 能與CD4分子結(jié)合 (3) 跨膜區(qū)：固定HLAII類抗原于膜上 (4) 胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2. 分布: 專職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞 。MHC類分子二、MHC與抗原肽相互作用的分子根底與作用特點(diǎn)抗原肽和MHC分子相互作用的分子根底* 錨著殘基anchor residue 在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個(gè)或兩個(gè)以上專

12、司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基。 *錨著位pocket 抗原肽中與MHC分子抗原肽結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)稱為錨著位或錨定位。Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain consensus motifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型別的MHC分子與抗原肽結(jié)合時(shí)具有不同的錨著殘基。共同基序:(consensus motifs)：某一種特定型別的MHC分子能結(jié)合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x

13、-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L個(gè)體A個(gè)體B抗原肽-MHC分子復(fù)合物MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為抗原肽-MHC分子復(fù)合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，呵斥不同MHC分子構(gòu)造上的差別，這些差別主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽，從而決議了特定型別的MHC分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性?？乖?MHC分子復(fù)合物的特征MHC分子提呈抗原肽的相對選擇性 與不同型別MHC分子結(jié)合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基MHC分子對抗原肽識別和提呈的包容性 MHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)厲的專注性，而是一種MHC分子可識別并結(jié)合帶

14、有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L抗原肽- MHC分子復(fù)合物的生物學(xué)意義假設(shè)某種蛋白質(zhì)缺乏適宜這些MHC分子結(jié)合的序列基序，該個(gè)體將不對這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)對。因此MHC分子控制了對抗原的免疫應(yīng)對遺傳控制為設(shè)計(jì)多肽疫苗提供線索 第三節(jié) MHC分子的功能一、參與加工與提呈抗原二、參與T細(xì)胞的限制性識別三、參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育詳見淋巴細(xì)胞四、誘導(dǎo)同種移植排斥反響(詳見移植免疫)五、參與對免疫應(yīng)對的遺傳控制 MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽 構(gòu)成MHC分子-抗原肽復(fù)合物 以MHC限制

15、性的方式供T細(xì)胞識別 啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)對。 一、抗 原 提 呈MHC class I accommodatepeptides of 8-12 amino acidsCleft geometryMHC class II accommodatepeptides of 13 (12-17)amino acidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide二、參與T細(xì)胞限制性識別* TCR識別抗原肽和本身MHC分子，即MHC限制遺傳背景一致的細(xì)胞相互作用。MHC限制性：T細(xì)胞只能識別同一基因型別MHC分子提呈的抗原。該概念與移植免疫中的直接識別機(jī)制相矛盾。詳見移植免疫M(jìn)HC限制性MHC restriction：T細(xì)胞只能識別由MHC分子結(jié)合、提呈的抗原肽。參與T細(xì)胞限制性識別MHC限制相互作用的細(xì)胞類型, 即MHCI類分子將內(nèi)