糖尿病降糖藥物--ppt課件

1、降 糖 藥 物 糖尿病藥物治療需面對(duì)的問(wèn)題選擇何種或哪些藥物開(kāi)始治療？起始量是多少？血糖可降低多少?怎么調(diào)整劑量?會(huì)不會(huì)出現(xiàn)低血糖？一、降糖藥物的分類(lèi) 種類(lèi)、作用機(jī)制、副作用、注意事項(xiàng)二、降糖藥物的選擇三、自己的做法九大類(lèi)降糖藥物DDP-4抑制劑磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)SGLT2抑制劑-糖苷酶抑制劑雙胍類(lèi)GLP-1胰島素促胰島素分泌劑非促胰島素分泌劑噻唑烷二酮類(lèi)雙胍類(lèi)藥物雙胍類(lèi)藥物種類(lèi)苯乙雙胍二甲雙胍 Adiposetissue二甲雙胍：抗高血糖作用機(jī)制MuscleLiver降低肝糖異生使肝糖輸出減少75%抑制腸道葡萄糖吸收入血改善胰島素抵抗增加外周糖的利用40%減少游離脂肪酸改善胰島素抵抗，全面控制空

2、腹和餐后高血糖二甲雙胍作用地位Cusi, 2000胰島素抵抗和高胰島素血癥型糖尿病中心性肥胖高血壓 TG HDL PAI-1纖維蛋白原 脂毒性減少心血管疾病? 高血糖 50-70 mg/dl胰島素抵抗 15-30%甘油三酯 20%膽固醇 5-8%體重 下降或不增加纖溶系統(tǒng)異常 改善血管作用 有益Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998二甲雙胍超越降糖的益處全面控制心血管病多重危險(xiǎn)因素 二甲雙胍劑量療效依賴性研究最佳療效2000mg/天，可降低HbA1c達(dá)2500 mg1000 mg1500 mg2000 mg2500 mg HbA1C (%)

3、(p1.4mg/dl（GFR60ml/min）使用靜脈內(nèi)造影劑當(dāng)天肝功能不全感染；酗酒缺氧或接受大手術(shù)磺 脲 類(lèi)磺脲類(lèi)降糖藥物的種類(lèi)、特點(diǎn)化學(xué)名 英文名 每片劑量(mg) 劑量范圍(mg/d) 作用時(shí)間(h) 腎臟排泄(%)格列本脲 Glibenclamide 2.5 2.515.0 1624 50格列吡嗪 Glipizide 5 2.530.0 812 89格列吡嗪控釋片 5 520 612格列齊特 Gliclazide 80 80320 1020 80格列齊特緩釋片 30 30120 1220格列喹酮 Gliquidone 30 30180 8 5格列美脲 Glimepiride 1，2

4、18 24 60磺脲類(lèi)藥物作用機(jī)理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素與B細(xì)胞膜上的SU受體結(jié)合，關(guān)閉K+通道，開(kāi)啟Ca+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca+升高，促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類(lèi)藥物的副作用 磺脲類(lèi)主要副作用為： 低血糖，體重增加，高胰島素血癥- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué)，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)可能的心血管不良反應(yīng)？-有爭(zhēng)論 認(rèn)為磺脲類(lèi)藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的注意點(diǎn)降糖效果及劑量與殘存的胰島功能有關(guān)：新診斷、FBS13.9mmol/L、有較好胰島功能、胰島抗體陰性的效果較好中度腎功能減退（肌

5、酐清除率30-60ml/min）宜選用格列喹酮一般每天最大劑量用到4片-6片不用于B細(xì)胞功能衰竭/急性代謝紊亂/嚴(yán)重并發(fā)癥/妊娠藥物影響：阿司匹林、別嘌呤醇、丙磺舒、酒精、利尿劑什么是磺脲類(lèi)藥物失效？原發(fā)性失效：第一次使用，至最大劑量，連續(xù)4-6周仍效果不佳，稱為原發(fā)性失效（發(fā)生率10%）（選錯(cuò)對(duì)象）繼發(fā)性失效：最初一個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)有效，以后效果漸差，將藥量加至足量，仍不能控制血糖（年發(fā)生率：5%10%，用藥5年后：約30%）（主要是：胰島B細(xì)胞功能下降） 失效：空腹血糖高于10mmol/L，HbA1c9.5% 值得注意的是：有些病友使用到最大劑量仍不能很好控制血糖，是因?yàn)檫M(jìn)食控制不嚴(yán)格、運(yùn)

6、動(dòng)過(guò)少或未按醫(yī)囑服藥，這種情況不屬于繼發(fā)性失效磺脲類(lèi)的失效磺 脲 類(lèi) 藥 物 失 效重新審查適應(yīng)癥LADA：胰島素治療肥胖： 二甲雙胍治療改善飲食療法和運(yùn)動(dòng)療法堅(jiān)持正確的服用方式換用其他磺脲類(lèi)藥物胰島素磺脲類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用格列奈類(lèi)格列奈類(lèi)的種類(lèi)氯茴苯酸類(lèi)：瑞格列奈（諾和龍、孚來(lái)迪），餐前10分鐘內(nèi)服用。劑量范圍是0.5-16mg/日苯丙氨酸衍生物：那格列奈（唐力），餐前5-10分鐘內(nèi)服用格列奈類(lèi)的作用機(jī)制及特點(diǎn)主要作用部位在胰腺，不影響心血管快開(kāi)快閉，刺激早相胰島素 ，模擬生理性胰島素分泌，預(yù)防高胰島素血癥，低血糖發(fā)生率低進(jìn)餐服藥（餐前1015分），不進(jìn)餐不服藥，提供糖尿病患者靈活方便的服藥方式格列

7、奈類(lèi)臨床應(yīng)用注意點(diǎn)吸收快、起效快和作用時(shí)間短降低餐后血糖為主不與磺脲類(lèi)聯(lián)用副作用：低血糖、體重增加（較輕）嚴(yán)重腎功能或肝功能不全的患者不用胰島素增敏劑- 噻唑烷二酮類(lèi)thiazolidinedione(TZD)吡格列酮 (pioglitazone)羅格列酮 (rosiglitazone)噻唑烷二酮類(lèi)的作用機(jī)理高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過(guò)氧化物酶增殖體激活受體 )促進(jìn)外周組織胰島素利用，GLUT1 和GLUT4 介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少肝中糖異生作用可降低瘦素、肥胖基因和腫瘤壞死因子，減少胰島素抵抗噻唑烷二酮類(lèi)藥物的

8、臨床應(yīng)用單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖常見(jiàn)副作用：體重增加和水腫，與胰島素聯(lián)用時(shí)更明顯心力衰竭NYHA心功能分級(jí)級(jí)以上、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限2.5倍以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應(yīng)禁用本類(lèi)藥物可引起頭痛、乏力、腹瀉、貧血和紅細(xì)胞減少-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖 Acarbose 伏格列波糖 Voglibose-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-葡萄糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用主要降餐后血糖適用于碳水化合物為主要食物成分的患者防止或延緩 IGT進(jìn)展為2型糖尿病主要副作用為消化道反應(yīng)單獨(dú)使用不引起低血糖；合用患者出現(xiàn)低血糖，需使用葡萄糖或蜂蜜胰高糖

9、素樣多肽1（GLP-1）GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽GLP-1（胰高糖素樣肽-1）是一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細(xì)胞分泌1通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌2(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)是腸促胰素家族成員之一 腸促胰素是天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽GIP 是另一種腸促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696705人體內(nèi)GLP-1具有多重生理作用Baggio LL, et al. Gastroenterology.2007;132(

10、6):2131-57.L細(xì)胞分泌GLP-1GLP-1葡萄糖輸出肝臟胰島素敏感性肌肉腸道胰島素分泌和合成細(xì)胞胰高糖素分泌細(xì)胞新生細(xì)胞凋亡胰腺胃胃排空 大腦神經(jīng)保護(hù)作用食欲心臟保護(hù)作用心臟輸出心臟GLP-1葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機(jī)制Henquin J. Diabetes 49:17511760, 2000GLUT-2KATPCa2+葡萄糖濃度囊泡儲(chǔ)存庫(kù)囊泡釋放庫(kù)ATPADPGGLP-1受體作用機(jī)制腸道GLP-1釋放無(wú)活性GLP-1 (9-36)進(jìn)餐活性GLP-1 (7-36) GLP-1受體激動(dòng)劑 34二肽基肽酶-4（DPP-4） GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用

11、DDP-4抑制劑常用列汀類(lèi)藥物比較1.利格列汀片中文說(shuō)明書(shū)2.鹽酸西格列汀片中文說(shuō)明書(shū)3.維格列汀片中文說(shuō)明書(shū)4.沙格列汀片中文說(shuō)明書(shū)5.阿格列汀片中文說(shuō)明書(shū)DDP-4抑制劑的作用機(jī)制二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過(guò)抑制DPP-4而減少胰升糖素-1 （ GLP-1 ）在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌DDP-4抑制劑的臨床應(yīng)用單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加體重在有腎功能不全的患者中使用時(shí)，應(yīng)注意按照藥物說(shuō)明書(shū)來(lái)減少藥物劑量胰高糖素樣多肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑胰高糖素樣多肽1（GLP-1）

12、受體激動(dòng)劑劑量范圍(mg/d) 作用時(shí)間(h) 半衰期(h)艾塞那肽Exenatide 0.010.02 10 2.4利拉魯肽Liraglutide 0.61.8 24 13激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌能延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出胃腸運(yùn)動(dòng)*動(dòng)物試驗(yàn)認(rèn)知與記憶功能* 保護(hù)與改善功能腦 胰島素分泌 (葡萄糖依賴性) 細(xì)胞敏感性 胰高糖素分泌 (細(xì)胞，葡萄糖依賴性) 胰島素合成細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟胰高糖素樣多肽1（GLP-1）受

13、體激動(dòng)劑有顯著的降低體重作用單獨(dú)使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)（如惡心，嘔吐等）多為輕到中度，主要見(jiàn)于初始治療時(shí)，副作用可隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減輕有胰腺炎病史的患者禁用此類(lèi)藥物DPP-4抑制劑與GLP-1類(lèi)似物的差異SGLT2抑制劑腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43. 葡萄糖的濾過(guò)180 g/d葡萄糖的重吸收 180 g/d葡萄糖在腎臟的重吸收和再循環(huán)葡萄糖輸入250 g/d:飲食攝入180 g/d葡萄糖生成7

14、0 g/d糖異生 (肝臟, 腎臟)肝糖原分解 (肝臟)葡萄糖利用250 g/d:腦 125 g/d腎臟 25 g/d身體的其他部分100 g/d每日濾過(guò)和重吸收180g葡萄糖體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余0g/天45正常人葡萄糖在腎臟濾過(guò)和重吸收的示意圖1,2Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790.Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681. 腎臟葡萄糖的重吸收依賴于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (SGLTs)SGLT-1 and GLUT1SGLT-2 and GLUT2集合管近曲小管腎小球遠(yuǎn)曲小管

15、葡萄糖濾過(guò)S190%S310%髓袢葡萄糖重吸收無(wú)/痕量葡萄糖排出SGLT：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白; GLUT：易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白46SGLT2特異性高、選擇性高，是最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243.*SGLT1基因突變會(huì)導(dǎo)致葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征，主要癥狀是嚴(yán)重腹瀉SGLT2抑制劑減少腎臟葡萄糖重吸收達(dá)到降糖效果近曲小管SGLT2SGLT1S1S3腎小球遠(yuǎn)曲小管亨勒袢集尿管葡萄糖濾過(guò)葡萄糖重吸收減少葡萄糖排泄增多SGLT2抑制劑達(dá)格列凈EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 20

16、01;280:F108 YJ Lee, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S2735.S Han. Diabetes. 2008;57:17239; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. 選擇性抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿?qū)е卵窍陆担苯泳徑馄咸烟嵌拘?不依賴于胰島素的獨(dú)特機(jī)制，和多種胰島素依賴降糖藥物機(jī)制互補(bǔ)，對(duì)難治性2型糖尿病患者也有療效多余葡萄糖尿液排出增加 *p9%，可直接考慮聯(lián)合治療：兩種

17、非胰島素類(lèi)藥物或直接加用胰島素有嚴(yán)重高血糖癥狀和/或血糖重度升高（血糖16.7-19.4mmol/L，或HbA1c 10-12%），強(qiáng)烈建議直接開(kāi)始胰島素治療胰島素的起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用基礎(chǔ)胰島素包括中效或長(zhǎng)效胰島素是口服藥物失效時(shí)OHA+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)OHA治療，聯(lián)合中效或長(zhǎng)效胰島素睡前注射起始劑量為0.2 單位/公斤體重如白天血糖不達(dá)標(biāo)，可改為每天多次注射 基礎(chǔ)胰島素：病人簡(jiǎn)單操作的1-2-3劑量調(diào)整方案首先鎖定空腹血糖FBG到100mg/dL每次增加2 IU 每3天一次FBG 5.6mmol/L 100mg/dl起始劑量3天 2 IU3天3天3天3天 2 IU

18、2 IU 2 IU 2 IU如果連續(xù)3天FBG100mg/dL， 劑量增加2 IU如果連續(xù)3天FBG180mg/dL， 劑量增加4 IU時(shí)間劑量(IU/天)Yki-Jarvinen H, et al. Diabetogia,2006,49(3);442-451 基礎(chǔ)胰島素：醫(yī)生簡(jiǎn)單應(yīng)用的2-4-6-8劑量調(diào)整方案從每天0.2IU/kg甘精胰島素開(kāi)始，每周調(diào)整劑量Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.從每天0.2IU/kg甘精胰島素開(kāi)始，每周調(diào)整劑量從每天0.2IU/kg甘精胰島素開(kāi)始，每周調(diào)整劑量從每天0.2IU/kg甘精胰島素開(kāi)始，

19、每周調(diào)整劑量從每天0.2IU/kg甘精胰島素開(kāi)始，每周調(diào)整劑量從每天0.2IU/kg甘精胰島素開(kāi)始，每周調(diào)整劑量FBG 5.6mmol/L調(diào)整劑量（IU/日）+8+6+4+2連續(xù)六天自我監(jiān)測(cè)FBG,無(wú)嚴(yán)重低血糖或即時(shí)血糖4.0mmol/L10.0mmol/L (180mg/dL)7.8-9.9mmol/L (140-179mg/dL)6.7-7.7mmol/L (120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L (100-119mg/dL)從每天0.2IU/kg甘精胰島素開(kāi)始，每周調(diào)整劑量預(yù)混胰島素的使用使用對(duì)象：在飲食、運(yùn)動(dòng)和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直

20、接使用預(yù)混胰島素作為胰島素的起始治療,但胰島素促泌劑應(yīng)停用1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素2-3次/天注射使用方法：起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6 U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo)多次胰島素注射治療 ( 胰島素強(qiáng)化治療 )使用對(duì)象：在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳需要進(jìn)餐時(shí)間靈活的患者在預(yù)混胰島素治療的基礎(chǔ)上血糖仍然未達(dá)標(biāo)或反復(fù)出現(xiàn)低血糖者使用方法：根據(jù)空腹血糖和三餐后血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素

21、用量，每3-5天調(diào)整一次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo)特殊情況下胰島素的應(yīng)用新診斷的 2 型糖尿病伴有明顯高血糖時(shí)可以使用胰島素強(qiáng)化治療胰島素治療的常規(guī)路徑胰島素治療胰島素治療是控制高血糖的重要手段胰島素治療的患者需加強(qiáng)教育堅(jiān)持生活方式干預(yù)自我血糖監(jiān)測(cè)低血糖危險(xiǎn)因素、癥狀和自救措施理想的胰島素治療應(yīng)接近生理性胰島素分泌的模式餐時(shí)胰島素+基礎(chǔ)胰島素降糖藥物的選擇2017年2型糖尿病防治指南糖尿病防治指南二甲雙胍+磺脲類(lèi)：最便宜二甲雙胍+ -葡萄糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類(lèi)：最安全二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素：最合適更強(qiáng)調(diào)血糖控制目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化HbA1c 7.0% (即平均血糖濃度 8

22、.3-8.9mmol/L)餐前血糖濃度130mg/dl (7.2mmol/L)餐后血糖濃度180mg/dl (10.0mmol/L)個(gè)體化治療方案是關(guān)鍵更嚴(yán)格的目標(biāo) (6.0-6.5%) 年輕、健康患者更寬松的目標(biāo) (7.5-8.0% )年老，有伴發(fā)疾病，低血糖傾向等避免低血糖Diabetes Care 2012;35:1364-1379. Diabetologia 2012;55:1577-1596.Number of injectionsRegimen complexity 1 2 3+ Low Mod. HighMore flexibleLess flexibleFlexibilityNon-insulin regimens Basal insulin only (usually with oral agents)Basal insulin+1(mealtime) rapid-