慢乙肝抗病毒治療方案和藥物作用

1、慢乙肝抗病毒治療方案和藥物作用全球乙肝流行狀況WHO and CDC fact sheets, available at and Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.世界人口60億約20 億人具有HBV感染的證據(jù)3.5 億慢性HBV感染者6%20% 將死于肝硬化和肝癌每年約100萬人死于HBV感染相關的肝衰竭、肝硬化和肝癌 HBV感染的可能轉歸急性乙肝感染慢性 HBV 感染5%-10%成年期感染95% 圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化失代償性肝硬化肝細胞

2、癌慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10-30%Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.病毒復制是慢性乙肝病情進展的主要因素乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的發(fā)生率越高 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)臺灣隊列研究：3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪與肝癌的相關性與肝硬化的相關性乙肝病毒與肝硬化/肝癌相關性 HBV cccDNA在細胞核內，目前的藥物難以清除 HBV基因變異 HBV

3、DNA與肝細胞發(fā)生基因整合 HBV的泛嗜性 宿主免疫耐受或免疫功能低下 尚無理想的抗病毒藥物乙肝病毒為何難以清除？HBeAganti-HBeHBV DNA ALT免疫耐受 免疫清除 非活動性攜帶狀態(tài) 再活動Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682慢性HBV感染的自然病程 慢性HBV感染自然病程的時相特征時相名稱特 征ALT肝組織學HBV DNAHBeAgHBsAg免疫耐受期正?；蜉p微增高輕微變化，無或輕微纖維化高水平，20 000 IU/ml陽性，抗HBe陰性陽性6月免疫清除期(HBeAg陽性CHB)常持續(xù)或間歇增高活動炎癥性，壞死性炎癥計分4高水平，2

4、0 000 IU/ml陽性，抗HBe陰性陽性6月非活動性攜帶狀態(tài)持續(xù)正常非活動性，肝有不同程度纖維化，通常輕度(壞死炎癥計分4 )血清內水平很低或測不出（20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104cp/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLALT2ULN或ALT 2ULN，或年齡40歲且ALT接近ULN的患者，建議進行肝活檢*ALTULN， 或ALT正常但年齡35-40歲，證實有組織

5、學病變和/或血清ALTULN且肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標MetavirA2F2ALT2ULN或ALT2ULN肝活檢顯示中重度炎癥或顯著纖維化 1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.*ALT 的正常

6、上限值設為男性30IU/L，女性19IU/L選擇什么藥物進行治療？乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況PegIFN- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韋PegIFN- 2a阿德福韋酯拉米夫定IFN- 2bUSFDASFDA新品種：克立夫定、替諾福韋、恩曲他濱、 帕拉德福韋、truvada（FTC/TFV）干擾素的作用機制前基因mRNA逆轉錄酶負鏈DNAIFNNK+_+cccDNAmRNA細胞核THTc細胞膜HBV顆粒MHCIHBsAg 衣殼

7、部分雙鏈 DNA拉米夫定替比夫定阿德福韋恩替卡韋A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組 mRNA核苷(酸)類似物的作用機制核苷類藥物療效抗病毒治療HBeAg(+)核苷初治患者療效比較：HBV DNA不可測1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006;44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL

8、 Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-

9、9.12132300 拷貝/mL替比夫定1300 拷貝/mL拉米夫定1阿德福韋21000 拷貝/mL恩替卡韋34300 拷貝/mL治療時間（年）12*121Peg-IFN5400 拷貝/mL1Peg IFN alpha-2b6400 拷貝/mL*累積確定分析對當前可靠資料的總結 非頭對頭研究HBV DNA不可測水平的患者比例 (%)HBeAg血清轉換率拉米夫定1阿德福韋2恩替卡韋34替比夫定1132HBeAg血清轉換的患者比例(%)治療時間（年）1212*121隨訪結束Peg-IFN51. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA.

10、Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2005; 40(S2):S31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10; 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:

11、2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.* 累計確定 Kaplan-Meier 分析Peg IFN alpha-2b61隨訪結束 治療結束后2426周對當前可靠資料的總結 非頭對頭研究*累積確定分析1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting

12、2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005; 42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. De Man R, et al. 12th ISVHLD, July 15, 2006, Paris, France. Poster presentation. J Clin Virol. 2006; 36(Suppl 2):S89 (Abstract P.090); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med

13、. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.12*1212132ALT復常德患者比例 (%)治療時間（年）1拉米夫定1阿德福韋2恩替卡韋34替比夫定1Peg-IFN5Peg IFN alpha-2b61抗病毒治療HBeAg(+)核苷初治患者療效比較：ALT復常對當前可靠資料的總結 非頭對頭研究抗病毒治療HBeAg()核苷初治患者療效比較：HBV DNA不可測1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hep

14、atology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shou

15、val D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.治療時間（年）拉米夫定1阿德福韋24恩替卡韋5,61000 拷貝/mL300 拷貝/mL替比夫定1Peg-IFN7400 拷貝/mL12132152*1214*累積確定分析HBV DNA不可測的患者比例 (%)300 拷貝/mL300 拷貝/m

16、L對當前可靠資料的總結 非頭對頭研究抗病毒治療HBeAg(-)核苷初治患者療效比較：ALT復常132451212*121. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81;

17、4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42(suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 6. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004;

18、 351:1206-17.累積確定分析ALT復常德患者比例 (%)治療時間（年）拉米夫定1阿德福韋24恩替卡韋5,6替比夫定1Peg-IFN61對當前可靠資料的總結 非頭對頭研究治療1年組織學改善情況HBeAg 陽性患者HBeAg 陰性患者組織學改善的患者比例 (%)LAMADVETVLdTPegIFN* 治療48周，72周時進行肝活檢LAMADVETVLdTPegIFN*0204060801007067486460-66020406080100組織學改善的患者比例 (%)1. Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology. 2007; 45:50739; 2. Janss

19、en H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.2249-5653386572Peg IFN alpha-2b2核苷類藥物耐藥什么是HBV抗病毒耐藥？耐藥有哪些臨床影響？怎樣減少耐藥發(fā)生的危險？什么是HBV抗病毒耐藥？耐藥有哪些臨床影響？怎樣減少耐藥發(fā)生的危險？什么是HBV耐藥？基因型變異= 在藥物存在的條件下出現(xiàn)新的氨基酸位點置換表型耐藥= 體外試驗中與參考株相比藥物的敏感性下降，通常以“改變倍數(shù)”表示基因型耐藥= 出現(xiàn)HBV 變異并由此導致藥物的敏感性下降可能出現(xiàn)的臨床結果病毒學反彈生化學反彈肝臟疾病進展Lok ASF & McMahon BJ. Hepatolog

20、y 2007; 45:507539.1 log10病毒學反彈基因型耐藥、病毒學反彈和生化學反彈最低值時間抗病毒藥物HBV DNA (log10 IU/mL)ALT (IU/L)檢測到基因型耐藥Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32: 1078-1088.Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507539.465321 x ULN生化學反彈什么是HBV抗病毒耐藥？耐藥有哪些臨床影響？怎樣減少耐藥發(fā)生的危險？HBV耐藥的臨床結果病毒學和生化學失敗1,2,3肝臟疾病組織學進展3,4HBeAg血清轉換濾減少5,6肝硬化的

21、患者出現(xiàn)失代償和死亡1,2原位肝移植后肝炎的復發(fā)增加7可能導致耐藥HBV的傳播8HBV耐藥的出現(xiàn)可影響將來治療的選擇91. Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32: 1078-1088.2. Fung S and Lok ASF. Antivir Ther. 2004;9:1013-26.3. Lok ASF, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 4. Dienstag JL, et al. Gastroenterology 2003;124:105-17. 5. Leung NWY, et al. Hepa

22、tology. 2001.;33:1527-32.6. Zoulim et al, J Viral Hepat. 2006 Apr;13(4):278-887.7. Mutimer D, et al. Gut. 2000;46:107-13.8. Thibault V, et al. AIDS. 2001;16:131-33.9. Lok AS-F. N Eng J Med. 2005;352:2743-46.野生型 (n = 221)隨機抽樣后的時間（月）0510152025061218243036疾病進展的患者比例（%）安慰劑 (n = 215)5%21%拉米夫定耐藥導致疾病進展加速M20

23、4I/V 變異 (n = 209, 49%) 13%Adpated from:Liaw Y-F. Semin Liver Dis. 2005;25:40-7.Liaw Y-F, et al. N Eng J Med. 2004;351:1521-31.1核苷初治患者LVD耐藥患者10HBV DNA自基線的平均改變 (log10 拷貝/ml)ADV耐藥突變的患者比例* (%) 阿德福韋單藥治療核苷初治（n = 38）和拉米夫定耐藥患者（n= 57）48周應答情況拉米夫定耐藥導致“難治”患者群的出現(xiàn)Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-9102040608

24、0100核苷初治患者LVD耐藥患者18%10/570/38*N236T 或 A181T/V什么是HBV抗病毒耐藥？耐藥有哪些臨床影響？怎樣減少耐藥的發(fā)生？1. Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9:101310262. Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693治療開始耐藥突變藥物敏感病毒自然狀態(tài)下發(fā)生的病毒突變抑制不徹底1,2- 藥物效力不夠- 血清藥物濃度不夠- 患者依從性差- 以前存在耐藥時間 HBV復制病毒復制抑制不徹底導致耐藥病毒被選擇出來Locarnini S, et al. Antivi

25、r Ther 2004; 9:679693 HBV復制時間治療開始最大程度抑制 = 最低耐藥發(fā)生藥物敏感病毒自然狀態(tài)下發(fā)生的病毒突變復制的閾水平通過選擇強效抗病毒藥物降低耐藥發(fā)生的危險病毒抑制越強，長期治療耐藥率越低Di Bisceglie AM, et al. Hepatology.2006;44(4, suppl 1):230A (Oral 112)24周時血清 HBV DNA 水平HBeAg(+)發(fā)生耐藥的患者比例 %203 146 57 63 83 79 115 175 n=425293092441450102030405060704替比夫定拉米夫定抗病毒藥物耐藥的基因屏障236 +/

26、or 181ADV inLVD-耐藥患者31, 2 和3年4每年耐藥率1% 204 180184 / 202 /250ETV4 236 +/or 181ADV2LVD 然后 ETV4 204 180184 or 202 或 250204 + 180野生型病毒阿德福韋耐藥病毒恩替卡韋耐藥病毒拉米夫定耐藥病毒204 180LVD11. Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006;44:422-31. 2. European Medicines Agency Specific Product Characteristics for Hepsera (2006). 3

27、. Lee Y-S, et al. Hepatology. 2006;43:1385-91. 4. Colonno RJ, et al. AASLD, 2006, Boston, Massachussets, USA: Oral 110 (Hepatology. 2006;44:229A-30).拉米夫定1恩替卡韋*4替比夫定2,3阿德福韋1核苷類藥物耐藥數(shù)據(jù) * 耐藥累積可能性; 初治HBeAg (+)患者 ; 初治 HBeAg(-)患者3年1.2%55%11% 4年1.2%71%18% 2年1%46%3%25% 1年1%23%0%5%5 年80%29%1.2%6年1. Locarnini

28、S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.1.2%各指南對抗病毒藥物的選擇建議1. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341.

29、2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 3. EASL. J Hepatol 2009;50:227242.2008 Keeffe 診療規(guī)范1核苷初治患者治療藥物推薦指南有關如何治療初治患者的關鍵性推薦APASL (2008)2可以給予： ADV；ETV、LdT、LVD、(peg)IFN-也可使用Thymosin -1HBV Keeffe診療規(guī)范(2008)4ETV、TDF和pegIFN- 可以作為一線藥物考慮如果HBV DNA較高， 以及/或者ALT正常，首先ETV或TDF。LVD和LdT不作為一線藥物EASL (2009)3聚乙二醇干擾素和核苷類似物的有限療程治療以及核苷類似