CKD患者鈣磷代謝紊亂表現(xiàn)和有效管理

1、CKD患者鈣磷代謝紊亂表現(xiàn)和有效管理主要內(nèi)容正常鈣磷生理平衡的調(diào)控三個(gè)臟器，三套反饋調(diào)節(jié)體系及其間的相互作用甲狀旁腺、腎臟、骨三種內(nèi)分泌分子甲狀旁腺素（parathyroid hormone, PTH）活性維生素D成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor23, FGF23）甲狀旁腺素PTH84個(gè)氨基酸組成的蛋白，甲狀旁腺合成作用增加骨礦物質(zhì)分解-增加鈣磷釋放增加腎臟對鈣的重吸收，促進(jìn)磷排泄增加1,25二羥維生素D合成，間接促進(jìn)胃腸道鈣磷重吸收血鈣升高，磷水平穩(wěn)定甲狀旁腺素PTH調(diào)控因素低鈣甲狀旁腺表達(dá)鈣敏受體（calcium-sensing receptor, CS

2、R）促進(jìn)PTH合成和分泌高磷，低活性維生素D 促PTH分泌高鈣，高活性維生素D，高FGF23 抑制PTH分泌Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 215237低鈣促進(jìn)PTH合成、分泌，作用于腎臟、骨活性維生素DNat Rev Nephrol 5 (2009) 691700作用促進(jìn)胃腸道及腎臟對鈣磷吸收抑制PTH分泌促進(jìn)FGF23合成FGF2332-KDa肽類骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞分泌通過特異性受體FGFR，經(jīng)由跨膜蛋白-Klotho復(fù)合物發(fā)揮作用作用抑制近端小管對磷重吸收抑制腎臟1羥化酶減少活性維生素D合成抑制消化道和腎臟對磷的吸收降低血磷FGF23調(diào)

3、控高磷及高活性維生素D促進(jìn)FGF23分泌降低的血磷下調(diào)骨FGF23生成FGFR:KlothoFGF23磷重吸收活性維生素D合成血清磷活性維生素D鈣磷代謝紊亂是晚期CKD患者的重要特征不同腎小球?yàn)V過率（GFR）水平下血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）異?；颊叩谋壤}8.4 mg/dl磷4.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例（%）GFR水平（ml/min）A Levin, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidn

4、ey disease: Results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney International (2007) 71, 3138.美國153個(gè)中心、1814例慢性腎病（CKD）患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)100鈣磷代謝紊亂顯著增加CKD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)終末期腎病患者髖骨骨折發(fā)生率ASTIER M. ALEM, et al. Kidney Int 2000, 58( 1) : 396 399美國腎病系統(tǒng)（USRDS）中，326464例透析患者的髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)分析，與其他人群的發(fā)生率進(jìn)行比較。其他人群4.4倍4.4倍4.4倍腎病患者髖部骨折

5、發(fā)生率（%）鈣磷代謝紊亂顯著增加CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)生存時(shí)間，年生存的患者比例血磷處于低值的患者血磷處于平均值的患者血磷處于高值的患者n=3490CKD患者血磷升高與死亡率的關(guān)系血磷每增加1mg/dL，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加23%西北太平洋地區(qū)8個(gè)退伍軍人醫(yī)學(xué)中心的回顧性人群研究，評價(jià)血磷與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系Bryan Kestenbaum, et al. J Am Soc Nephrol 16: 520-528, 2005.相對于肌酐清除率：CKD-MBD時(shí)鈣磷紊亂的機(jī)制GFR磷濾過腎小管損傷對激素反應(yīng)異常腎實(shí)質(zhì)體積 腎小管1羥化酶活性 腸道和腎臟對鈣吸收 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)磷潴留活性維生素D產(chǎn)生低

6、鈣血癥PTHCKD-MBD時(shí)鈣磷紊亂的機(jī)制甲狀旁腺維生素D受體甲狀旁腺CSR影響PTH分泌的反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)甲狀旁腺增生三相性甲旁亢PTH活性維生素D骨鈣釋放高磷血癥PTH自主分泌CKD-MBD的病程GFR60ml/min，活性維生素DGFR40ml/min，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)GFRml/min，F(xiàn)GF23，1,25-二羥維生素D，血清磷正常或GFRml/min，F(xiàn)GF23，磷排泄分?jǐn)?shù)（FEPi），活性維生素D，血清磷進(jìn)行性，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥Kidney Int 2011;79(12):1370-813血清磷的目標(biāo)范圍KDIGO推薦：在CKD3-5期，建議血清磷維持在正常范圍在CKD

7、5D期，建議降低升高的血清磷水平，使其接近正常范圍Prevenzione Insufficienza Renale Progressiva (PIRP) 研究1,726例CKD3-5期的患者，隨訪3年血清磷水平4.3mg/dl(1.39mmol/L)，患者進(jìn)入透析及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加（HR：）Clin J Am Soc Nephrol 6: 883891, 2011Mutli-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)研究亞組分析提示，在439例無心血管疾病的CKD患者中，95%的患者血清磷水平在正常范圍（）血清磷每升高1mg/dL （），冠狀動(dòng)脈鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加21

8、%，主動(dòng)脈瓣鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加25%CKD3-5期，血清磷維持在0.87-1.45mmol/LJ Am Soc Nephrol 20: 381387, 2009CKD 5D期的血磷目標(biāo)值22,937例HD患者的隊(duì)列研究，隨訪2年，血清磷控制在K/DOQI推薦的目標(biāo)值范圍內(nèi)（）可以使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38% Clin J Am Soc Nephrol 3: 14231429, 200858,349例HD患者的隊(duì)列研究，隨訪2年，血清磷水平大于與全因死亡率顯著相關(guān) Kidney International (2006) 70, 771780一項(xiàng)大型薈萃分析（47個(gè)隊(duì)列研究，327,644接受透析治療的CKD患

9、者）提示，患者血清磷升高（）會(huì)導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%JAMA. 2011;305(11):1119-1127CKD 5D期的血磷目標(biāo)值2008年的DOPPS研究發(fā)現(xiàn)，血清磷水平低于，患者的死亡率增加 Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-5307,970例CKD 5D期的HD患者，前瞻性觀察21個(gè)月，血清磷會(huì)增加患者的死亡率Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 19481955CKD 5D期，血清磷維持在1.13-1.78mmol/L血清鈣的目標(biāo)范圍KDIGO建議：CK

10、D 3-5D期的患者，血清鈣維持在正常范圍血清鈣的目標(biāo)范圍DOPPS研究，25,588例MHD患者，隨訪10年，與正常血清鈣（）相比，血清鈣2.5 mmol/L時(shí)，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率顯著升高 Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-530CKD3-5D期，血清鈣維持在2.10-2.50mmol/L血鈣、血磷的臨床管理飲食控制，限制磷攝入K/DOQI指南推薦CKD3-5期非透析患者，血磷超過正常范圍（），飲食磷控制在800-1000mg/dCKD 5D期患者，血磷超過目標(biāo)值（），建議飲食磷控制在800-1000mg/d低蛋白（低磷）飲食隨CKD 3-5期的進(jìn)展

11、，減少蛋白攝入（）可以減少腎臟死亡的風(fēng)險(xiǎn)，更好地控制蛋白尿、代謝性酸中毒，減少尿毒癥毒素，改善血脂代謝異常、胰島素抵抗及貧血觀察性或開放性對照研究提示單純低蛋白（低磷）飲食，或低蛋白聯(lián)合-酮酸治療能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的營養(yǎng)狀態(tài)保持穩(wěn)定嚴(yán)格限磷對CKD 5D患者的不利影響 HEMO研究中對1,751例HD患者析因分析，限磷飲食對改善HD患者生存率無益，嚴(yán)格限磷可能與患者更高的死亡率相關(guān)Clin J Am Soc Nephrol 6: 620629, 2011選擇磷（mg）/蛋白質(zhì)（g）比值低的蛋白質(zhì)Am J Clin Nutr 2008;88:1511 830,075例MHD患

12、者，隨訪3年的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白攝入高同時(shí)血磷低的患者死亡率最低調(diào)整透析治療方案KDIGO指南建議：對于CKD 5D期的HD患者，推薦使用鈣離子濃度為的透析液，CKD 5D期的腹膜透析（PD）治療的患者，推薦使用鈣離子濃度為的透析液。對于CKD 5D期的HD患者，可以增加透析頻率和透析時(shí)間來進(jìn)一步清除磷。應(yīng)用低鈣透析液利于控制CKD-MBD3,276例MHD患者，使用透析液者較使用者鈣、磷達(dá)標(biāo)率更高Am J Nephrol 2011,33(5):427-437鈣離子濃度為的透析液可以降低透后高鈣血癥，允許患者服用更大劑量的活性維生素D和含鈣磷結(jié)合劑，減少無動(dòng)力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中

13、低血壓的發(fā)生。49例PD患者，隨機(jī)分為低鈣（）及標(biāo)準(zhǔn)鈣（）組，隨訪6個(gè)月，低鈣組血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)鈣組。Peri Dial Int 2009,29:s15-17增加透析頻率，延長透析時(shí)間可改善MBD52例HD患者平行隨機(jī)對照，夜間延長性HD（每周6次，每次6小時(shí)）較普通HD（每周3次，每次4小時(shí)）顯著降低血磷及PTH。JAMA. 2007;298(11):1291-1299藥物治療KDIGO指出，對于CKD 3-5期及CKD 5D期的患者建議使用磷結(jié)合劑以治療高磷血癥磷結(jié)合劑的選擇應(yīng)考慮到CKD分期、CKD-MBD其它并發(fā)癥、伴隨用藥及藥物不良反應(yīng)而合理選擇。主要磷結(jié)合劑比較主要化學(xué)組成RP

14、BC優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)氫氧化鋁鋁1.5非常有效，價(jià)廉腦病，無動(dòng)力骨?。回氀?，近端肌群肌病碳酸鋁鋁1.7碳酸鈣碳酸鈣500mg（元素鈣40%，200mg）1有效，價(jià)廉胃腸道副反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），高鈣血癥，血管鈣化醋酸鈣醋酸鈣667mg（元素鈣25%，169mg）1有效，價(jià)廉胃腸道副反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），高鈣血癥，血管鈣化醋酸鈣/碳酸鎂醋酸鈣，435mg/碳酸鎂，235mg（元素鈣，110mg）1/1.3有效，較其他含鈣制劑較少發(fā)生高鈣血癥，防止血管鈣化胃腸道副反應(yīng)（惡心、腹瀉），肌肉痙攣，高鎂血癥鹽酸司維拉姆離子交換樹脂，800mg0.75有效，非經(jīng)典效應(yīng)（降低膽固醇及尿酸，抗炎癥反

15、應(yīng)）胃腸道副反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），代謝性酸中毒，昂貴碳酸司維拉姆離子交換樹脂，800/2,400mg0.75有效，無/較少鹽酸司維拉姆代謝性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)胃腸道副反應(yīng)少于鹽酸司維拉姆，昂貴碳酸鑭鑭，250/500/750/1，000mg2有效，無骨骼毒性，每日服藥數(shù)量少，依從性高胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘）最少，少見有頭痛，眩暈，低血壓，肌痛等，昂貴補(bǔ)充鈣劑全面控制CKD透析患者鈣磷代謝補(bǔ)充鈣劑能有效降低CKD血磷水平（CKD 5期患者）補(bǔ)充鈣劑能有效控制CKD血鈣水平（CKD 5期患者）補(bǔ)充鈣劑能有效控制CKD血iPTH水平（CKD 5期患者）Anbal Ferreira，et

16、 al. J Am Soc Nephrol 19: 405412, 2008活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識 (修訂版) 2005; 21(11):698-699119例血液透析患者的54周隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，評估碳酸鈣（作為磷結(jié)結(jié)劑）對骨骼的影響。平均血磷（mg/dL）時(shí)間（周）平均血鈣（mg/dL）iPTH（pg/mL）時(shí)間（周）時(shí)間（周）控制目標(biāo)：控制目標(biāo)：控制目標(biāo)：150-300pg/mL鈣劑的劑型不影響降低血磷的療效Sankar D. Navaneethan, et al. American Journal of Kidney Diseases, Vol 54

17、, No 4 (October), 2009: pp 619-637系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究，檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫（1966年至2009年4月），EMBASE（1980年至2009年4月）， Cochrane 數(shù)據(jù)庫。入選的研究均為隨機(jī)對照臨床研究，評價(jià)磷結(jié)合劑對CKD患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。醋酸鈣 vs 碳酸鈣研究 隨機(jī)對照研究中碳酸鈣與醋酸鈣降低血磷療效比較降低血磷的平均差異mg/dl平均差異普通維生素D顯著降低CKD患者PTH水平Praveen Kandula, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 January; 6(1): 5062. 檢索MEDLINE

18、 (1966 年至2009年9月), SCOPUS (至2009年9月), 以及腎病學(xué)大會(huì)中的隨機(jī)對照研究和觀察性研究數(shù)據(jù)（排除活性維生素D的臨床研究），薈萃分析評價(jià)CKD患者補(bǔ)充普通維生素D的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，對照組為安慰劑或?yàn)橹委熃M。研究平均差異普通VD vs 對照組平均差異pg/mL支持維生素D組安慰劑/未治療組維生素D劑量50,000 IU，1次/周300,000 IU，1次未說明25,000 IU/月，同時(shí)補(bǔ)充Ca 400mg/天 整體差異普通維生素D使PTH水平降低Ca 和維生素D復(fù)方制劑療效與鈣+維生素D相當(dāng)eGFR60 mL/min/1.73 m2iPTH 目標(biāo)60 pg/mLeGF

19、R 45-59 mL/min/1.73 m2iPTH 目標(biāo) 35-70 pg/mLeGFR 45 mL/min/1.73 m2iPTH 目標(biāo) 35-70 pg/mL（CKD3期）iPTH 目標(biāo) 70-110 pg/mL（CKD4期）Laura Kooienga, et al. Am J Kidney Dis 53:408-416多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，入選639例老年CKD激發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的女性患者，接受鈣和維生素D復(fù)方制劑、鈣聯(lián)合維生素D、或安慰劑治療，評價(jià)對血全段甲狀旁腺激素（iPTH）的影響。iPTH（pg/mL）iPTH（pg/mL）iPTH（pg/mL）時(shí)間（月）時(shí)間

20、（月）時(shí)間（月）安慰劑安慰劑安慰劑（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）提高維生素D水平能顯著降低CKD患者死亡率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異14%Stefan Pilz, et al. Am J Kidney Dis. 58(3):374-38225(OH)D每增加10ng/ml的相對風(fēng)險(xiǎn)MEDLINE、ISI、EMBASE數(shù)據(jù)庫中10項(xiàng)臨床研究，6853例CKD患者的薈萃分析，評價(jià)維生素D水平與CKD患者死亡率的相互關(guān)系。補(bǔ)充碳酸鈣不增加CKD患者血管鈣化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)對照研究，入選透析前患者，評價(jià)碳酸鈣 (2g/天) 對血管鈣化進(jìn)展的影響。TCS：冠脈鈣化總積分低磷飲食D Russo, et al. Kidney International (2007) 72, 12551261低磷飲食+碳酸鈣無顯著性差異補(bǔ)充普通維生素D對CKD患者GFR無影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異補(bǔ)充普通維生素D對CKD患者腎小球?yàn)V過率的影響腎小球?yàn)V過率（GFR），2A nna L. Zisman, et al. Am J Nephrol 2007;27:3643