通過案例分析如何做好質(zhì)量保證和質(zhì)量控制

1、通過案例分析如何做好質(zhì)量保證和質(zhì)量控制河南省藥品審評認(rèn)證中心 秦戰(zhàn)勇目 錄質(zhì)量控制、質(zhì)量保證的概念和區(qū)別案例分析和討論對藥品質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些誤區(qū)如何完善藥品質(zhì)量控制和質(zhì)量保證針對缺陷問題的糾正和預(yù)防小結(jié)22一、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證的概念和區(qū)別33質(zhì)量管理：是指在質(zhì)量方面進(jìn)行指揮和控制而組織的協(xié)調(diào)活動。在質(zhì)量方面的指揮和控制活動，通常包括制定質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)等。質(zhì)量保證：是質(zhì)量管理的一部分，致力于提供達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量要求所需要的全部必要條件和全部過程。（過程管理）質(zhì)量控制：是質(zhì)量管理的一部分，致力于監(jiān)督生產(chǎn)過程是否達(dá)到滿足質(zhì)量要求的全部條件。（技術(shù)管理

2、）44新修訂藥品GMP中涉及質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的條款共計(jì)66條（其中質(zhì)量管理一章中5條、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制章節(jié)61條），占新修訂GMP全部條款的五分之一還多。我省新修訂GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)質(zhì)量保證和質(zhì)量控制存在的缺陷占缺陷總數(shù)的23.6%，說明質(zhì)量管理環(huán)節(jié)比較薄弱。55藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）正文第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。第十一條質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗(yàn)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。66質(zhì)量體系健全、有效 最重要！7二、案例分析和討論88案

3、 例案例1： 某企業(yè)口服液車間配液完成后的半成品取樣委托給車間配液崗位人員進(jìn)行，企業(yè)已對相關(guān)人員開展了取樣知識的培訓(xùn)。案例2： 凍干粉針劑車間灌裝崗位除菌濾器完整性測試記錄中泡點(diǎn)值對應(yīng)的是不銹鋼濾殼的編號，經(jīng)追查，該企業(yè)沒有建立對除菌過濾器的相關(guān)管理規(guī)程。案例3： 某企業(yè)化驗(yàn)室冰箱存放的的用于冬凌草片含量測定的冬凌草甲素對照品溶液容量瓶標(biāo)簽上顯示有效期為3個月，但無法提供相關(guān)穩(wěn)定性試驗(yàn)證明材料。自動旋光儀測定環(huán)境為自然條件。紫外分光度計(jì)和紅外 分光光度計(jì)共處一室且存在同時使用的情況。99二、案例分析和討論每一案例經(jīng)討論后明確以下幾點(diǎn)： 一、是否正確？ 二、存在的風(fēng)險？ 三、糾正措施？ 四、糾正

4、的程序？ 五、預(yù)防措施？1010三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（一）關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理?xiàng)l款：第十三條質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。1111三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（一）關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理缺陷問題舉例：1、未按照風(fēng)險管理的規(guī)定對關(guān)鍵生產(chǎn)控制參數(shù)設(shè)定警戒限和糾偏限，如灌裝前藥液含量、片重差異等。（第14條）2、 依據(jù)科學(xué)知識和經(jīng)驗(yàn)對無菌產(chǎn)品質(zhì)量保證

5、的風(fēng)險意識有待加強(qiáng)。如驗(yàn)證報(bào)告、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析、工藝用水和空調(diào)系統(tǒng)趨勢分析等最終結(jié)論僅表明符合規(guī)定，未通過分析提出降低風(fēng)險的具體措施；注射用水2012年度趨勢分析雖提出了微生物限度警戒限和糾偏限，但有個別達(dá)到警戒限的數(shù)據(jù)未按照操作規(guī)程進(jìn)行處理；未建立除菌過濾器檔案并進(jìn)行編號管理，完整性試驗(yàn)的起泡點(diǎn)未根據(jù)濾芯的說明書確定泡點(diǎn)合格值，未依據(jù)濾芯說明書的最大耐受滅菌次數(shù)及時更換。（第14條） 1212三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（一）關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理缺陷問題舉例：1、空調(diào)凈化監(jiān)測與養(yǎng)護(hù)規(guī)程對環(huán)境監(jiān)測的沉降菌、浮游菌、塵埃粒子限度警戒、糾偏參數(shù)設(shè)定沒有驗(yàn)證數(shù)據(jù)支撐，僅依據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定；

6、對警戒限、糾偏限的內(nèi)涵理解不準(zhǔn)確，不能有效開展系統(tǒng)分析與評估；對環(huán)境監(jiān)測統(tǒng)計(jì)趨勢分析圖僅用3個月數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其統(tǒng)計(jì)分析沒有代表性與關(guān)聯(lián)性；（第14條）2、個別質(zhì)量管理文件的建立未依據(jù)影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險級別制定，如清熱解毒口服液生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案未考慮藥液從配液完畢到灌裝的存放時限；變更控制管理規(guī)程將生產(chǎn)過程關(guān)鍵控制點(diǎn)的變更納入次要變更的范圍；偏差“元胡止痛片素片酥，有爛片”評估為次要偏差（第15條）。3、化學(xué)原料藥生產(chǎn)管理風(fēng)險管理規(guī)程中，純化水水質(zhì)監(jiān)測未列入水系統(tǒng)控制風(fēng)險點(diǎn)。（第十五條）1313三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（一）關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理存在的誤區(qū)：1、把風(fēng)

7、險管理神秘化、復(fù)雜化。要么感覺無從下手，干脆不做，要么就因?yàn)榉ㄒ?guī)要求質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)貫穿產(chǎn)品整個生命周期，所以每一項(xiàng)質(zhì)量保證和質(zhì)量控制活動都要求有風(fēng)險評估管理規(guī)程、實(shí)施方案、評價報(bào)告和結(jié)論。2、風(fēng)險管理是采用前瞻、回顧還是前瞻回顧相結(jié)合不理解，在實(shí)際應(yīng)用中采取了不恰當(dāng)?shù)姆绞健?、風(fēng)險評估采用的方式、方法以及評估結(jié)論缺少科學(xué)知識或經(jīng)驗(yàn)的支持；或者與產(chǎn)品風(fēng)險級別不相適應(yīng)。1414三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（二）關(guān)于質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室（GMP通則217-227條）常見缺陷問題舉例：1、葡萄糖注射液檢驗(yàn)中的5-羥甲基糠醛檢查項(xiàng)的取樣未選取最熱點(diǎn)樣品，代表性不足。（第222條）2、紅外檢測圖譜缺少

8、樣品名稱、批號、檢驗(yàn)日期等相關(guān)信息。（第223條）3、純化水日常監(jiān)測取樣由車間人員操作，質(zhì)量部門未嚴(yán)格履行取樣職責(zé)。（第222條）4、檢驗(yàn)記錄中未按高效液相色譜儀系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)中的要求進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)。（第223條）5、頭孢拉定（含精氨酸）原料的留樣未按該品種貯存要求（10以下）存放。（第225條）1515三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（二）關(guān)于質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室常見缺陷問題舉例：6、企業(yè)未建立取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；化驗(yàn)室分析天平無使用記錄（第221條）7、取樣后樣品缺少相應(yīng)的保存設(shè)施。(第222條）8、檢驗(yàn)原始記錄不規(guī)范，如熾灼殘?jiān)鼨z查項(xiàng)未填寫加熱溫度及時間；含量測定項(xiàng)未填寫利多卡因?qū)φ掌返膩?/p>

9、源及批號。 （第223條）9、卡托普利片（批號：）檢驗(yàn)原始記錄高效液相色譜圖中卡托普利二硫化物檢查項(xiàng)下卡托普利二硫化物對照品的保留時間與混合物（卡托普利二硫化物對照品和卡托普利對照品）中卡托普利二硫化物對照品的保留時間不一致，質(zhì)量管理部未進(jìn)行偏差調(diào)查。（第224條）1616三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（二）關(guān)于質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室常見缺陷問題舉例：10、留樣未采用模擬包裝。（第225條）11、菌種傳代記錄中缺少菌種編號；滴定液標(biāo)定記錄中實(shí)驗(yàn)條件記錄不全（如：溫、濕度，使用儀器型號、編號）；檢驗(yàn)報(bào)告中內(nèi)容不具體（如：應(yīng)記錄數(shù)據(jù)的項(xiàng)目，記錄為符合規(guī)定）。（第226條）12、配制的蒿苯內(nèi)酯對照品

10、溶液缺少使用期限。（227條)1717三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（二）關(guān)于質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室存在的誤區(qū)：1、檢驗(yàn)的超標(biāo)結(jié)果未進(jìn)行深入調(diào)查即進(jìn)行復(fù)檢；2、工作對照品的建立和使用；3、取樣人員的授權(quán)；4、檢驗(yàn)方法的確認(rèn)或驗(yàn)證。1818三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（三）關(guān)于物料產(chǎn)品放行和持續(xù)穩(wěn)定性考察（GMP通則228-239條）缺陷問題舉例：1、現(xiàn)場檢查時發(fā)現(xiàn)頭孢唑林鈉原料藥（批號：A201207443、A201207445、A201207451）各有1箱外包裝有破損，是否影響物料質(zhì)量未進(jìn)行評價即簽署放行單。（第229條）2、持續(xù)穩(wěn)定性考察方案中考察項(xiàng)目少于成品質(zhì)量

11、標(biāo)準(zhǔn)時未詳細(xì)說明理由。 （第234條）1919三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（三）關(guān)于物料產(chǎn)品放行和持續(xù)穩(wěn)定性考察討論：1、物料放行是否必須經(jīng)質(zhì)量授權(quán)人簽名批準(zhǔn)？2、每年持續(xù)穩(wěn)定性考察的常規(guī)批次應(yīng)該是多少合適？哪些情況應(yīng)當(dāng)增加考核批次？什么情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)？3、持續(xù)性穩(wěn)定性考察樣品的貯存條件選擇？檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇？2020三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（四）關(guān)于變更控制和偏差處理（GMP通則240-251條）缺陷問題舉例：1、08車間雙氯芬酸鉀干燥設(shè)備發(fā)生變化，由原 “雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)”變更為“全開式耙式干燥機(jī)”，導(dǎo)致夾層蒸汽壓力由0.15-0.28MPa，變更為0.4

12、0-0.46 MPa,未進(jìn)行系統(tǒng)分析與評估（第242條）。2、制漿間兩個回風(fēng)口改為送風(fēng)口后，企業(yè)未根據(jù)變更的性質(zhì)等對此項(xiàng)變更進(jìn)行分類，變更實(shí)施記錄缺少所安裝高效過濾器的基本信息（第242條）3、偏差處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程缺少偏差的調(diào)查處理以及應(yīng)采取的糾正措施等內(nèi)容。（248條）2121三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（四）關(guān)于變更控制和偏差處理（GMP通則240-251條）缺陷問題舉例：4、熟地黃蒸制工序規(guī)定溫度（118-120）、壓力（0.18-0.20MPa），生產(chǎn)過程中出現(xiàn)溫度和壓力分別為132、0.22MPa的情況下，企業(yè)未按照偏差管理程序處理。（第250條）。5、制水系統(tǒng)二級反滲

13、透在線監(jiān)測的電導(dǎo)率與離線監(jiān)測的電導(dǎo)率有偏差，如12月20日在線監(jiān)測電導(dǎo)率值約為2.1-2.3，離線監(jiān)測電導(dǎo)率值約為3.1-3.3，企業(yè)未進(jìn)行偏差分析和評估。（第250條）2222三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（四）關(guān)于變更控制和偏差處理困惑問題探討：1、變更、偏差如何分類比較科學(xué)？2、變更、偏差的處理操作程序怎樣制定更合理？3、變更、偏差如何評估其類別？4、變更實(shí)施、偏差處理后如何進(jìn)行質(zhì)量評估？2323三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（五）關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析（GMP通則266-268條）缺陷問題舉例：1、純化水年度質(zhì)量回顧分析中部分使用點(diǎn)電導(dǎo)率未進(jìn)行結(jié)果分析。（第266

14、條） 。2、去痛片2011年質(zhì)量回顧分析含量測定數(shù)據(jù)未進(jìn)行趨勢分析。（第266條）2424三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的一些常見問題和誤區(qū)（五）關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析問題探討：1、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析與產(chǎn)品回顧性工藝驗(yàn)證的異同？2、年度質(zhì)量回顧分析的結(jié)果如何評估和應(yīng)用？2525三、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的其他一些誤區(qū)購買通過新修訂GMP認(rèn)證企業(yè)的文件系統(tǒng)進(jìn)行修改完善！不分析自身特點(diǎn)死板硬套GMP指南或?qū)＜乙庖?！國家藥品?biāo)準(zhǔn)就是最高標(biāo)準(zhǔn)，只要符合就OK了！警戒線、糾偏線是由企業(yè)自定的，設(shè)定一個限值差不多就行了！QA、QC就是取樣、檢驗(yàn)！QA/QC與生產(chǎn)部門的關(guān)系是對立關(guān)系！新修訂GMP中質(zhì)量保證與質(zhì)量控制增加了太多新的內(nèi)容，根本無法做到！先做一套文件應(yīng)付一下就可以了！2626四、如何完善藥品質(zhì)量控制和質(zhì)量保證轉(zhuǎn)變觀念：踏踏實(shí)實(shí)不糊弄，弄虛作假害死人。認(rèn)清自身：按照自己劑型品種、人員狀況、組織架構(gòu)、設(shè)備設(shè)施選擇適合自身的質(zhì)量管理體系，不盲從他人。集體智慧：多討論、少獨(dú)斷；多獎勵、少懲罰。循序漸進(jìn)：抓住要點(diǎn)、不斷完善。先從一點(diǎn)做起，找到路子。2727 五、針對缺陷問題的糾正和預(yù)防2828五、針對缺陷問題的糾正和預(yù)防缺陷