(推薦)司維拉姆作用機(jī)制與循證證據(jù)課件

1、司維拉姆作用機(jī)制與循證證據(jù) SACN.SEC.15.08.1539內(nèi)容概覽磷結(jié)合劑是CKD患者降磷的選擇司維拉姆獨(dú)特的作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益目前中國(guó)透析患者的血磷達(dá)標(biāo)率僅38.5%Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查中國(guó)透析患者M(jìn)BD治療現(xiàn)狀。研究共納入1711例血透患者與363例腹透患者，分析了血磷、血鈣及PTH等與MBD相關(guān)的參數(shù)，并將其與DOPPS 3及DOPPS 4的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。研究同時(shí)調(diào)查了高磷血癥的相關(guān)因素。研究發(fā)現(xiàn)，血磷水平在KDOQI指南范圍內(nèi)的患者比例為38.5%。血磷每升高1mg/dL，全因死亡

2、風(fēng)險(xiǎn)增加26%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加50%一項(xiàng)單中心前瞻性縱向研究評(píng)估血磷水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。研究納入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（腎小球?yàn)V過(guò)率3.7mg/dL的新血透患者的生存率。不同基線血磷水平及經(jīng)傾向性校正后的亞組人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)（使用磷結(jié)合劑 vs.未使用磷結(jié)合劑）使用或未使用磷結(jié)合劑治療的患者生存率a：治療組包括開(kāi)始血透后90天內(nèi)開(kāi)始治療的患者；未治療組包括90天內(nèi)未進(jìn)行任何治療的患者c：經(jīng)年齡及隨訪期血磷水平校正內(nèi)容概覽磷結(jié)合劑是CKD患者降磷的一大選擇司維拉姆獨(dú)特的作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益司維拉姆的結(jié)構(gòu)碳酸司維拉姆OH+H3NHCO3 -abcm+H3NN

3、HNH碳酸司維拉姆為一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，不含鈣或其它金屬；含多個(gè)胺根，各通過(guò)一個(gè)碳原子連接到聚合體主鏈上。胺根以質(zhì)子化形式存在于腸道中，并通過(guò)離子鍵和氫鍵與磷酸分子相互作用。1諾維樂(lè)（碳酸司維拉姆）中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū). 賽諾菲. 2013.Grinfeld J, et al. Open Access J Urol. 2010 Sep 2;2:161-170.OH+H3NCl3 -abcm+H3NNHNH鹽酸司維拉姆兩者活性基團(tuán)生物等效以碳酸根代替氯離子作為緩沖離子1998年至今2009年至今a,b=伯胺基團(tuán)數(shù)（a+b=9）c=交聯(lián)基團(tuán)數(shù)（c=1）m=很大的數(shù)目，表示延伸的聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)螯

4、合劑通常為結(jié)合樹(shù)脂，以交聯(lián)聚合體的形式存在，擁有多個(gè)活性基團(tuán)；通過(guò)控制螯合劑顆粒大小來(lái)控制其不被人體吸收Charmot D. Curr Pharm Des. 2012;18(10):1434-45.Liu S, Maheshwari R, Kiick KL. Macromolecules. 2009 Jan 13;42(1):3-13.司維拉姆是一類典型的螯合劑司維拉姆可迅速與磷結(jié)合s. RANDY HOLMES-FARLEY, et al. URE APPL. CHEM., 1999. A36(7&8), pp. 1085-1091.一項(xiàng)研究體外評(píng)估鹽酸司維拉姆的磷結(jié)合能力。動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，

5、將司維拉姆加入含有24mM磷酸、pH為7.1的水溶液中，司維拉姆可迅速結(jié)合磷。30s諾維樂(lè)（碳酸司維拉姆）中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū). 賽諾菲. 2013.Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86(12A):35L-40L.Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.Einarsson K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.由于膽汁酸帶負(fù)電，司維拉姆還可吸附膽汁酸碳酸司維拉姆全新非鈣非金屬磷結(jié)合劑，不吸收無(wú)蓄積結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，司維拉姆不被

6、吸收入血，無(wú)蓄積諾維樂(lè)（碳酸司維拉姆）中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū). 賽諾菲. 2013.結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，多余含鈣/金屬磷結(jié)合劑被吸收入血含金屬磷結(jié)合劑作用機(jī)制司維拉姆（多聚體）作用機(jī)制獨(dú)特的作用機(jī)制使司維拉姆具有多效性快速結(jié)合磷結(jié)合膽汁酸不含金屬不吸收無(wú)蓄積有效降磷降低血脂延緩鈣化進(jìn)展碳酸司維拉姆8周內(nèi)顯著降低血磷水平達(dá)0.69mmol/L2.522.572.461.88P0.0001Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量滴定研究納入來(lái)自中國(guó)18個(gè)中心的205 例血透患者 ，隨訪8周，

7、旨在觀察碳酸司維拉姆對(duì)血透患者的療效和安全性。隨機(jī)給予患者碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者8周內(nèi)血磷水平下降0.69mmol/L。碳酸司維拉姆8周內(nèi)顯著降低LDL膽固醇水平達(dá)34%4.164.294.023.512.292.262.111.41P0.0001P0.0001Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 一項(xiàng)隨機(jī)、

8、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量滴定研究納入來(lái)自中國(guó)18個(gè)中心的205 例血透患者 ，隨訪8周，旨在觀察碳酸司維拉姆對(duì)血透患者的療效和安全性。隨機(jī)給予患者司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者總膽固醇及LDL-c水平明顯降低。RIND研究顯示司維拉姆顯著延緩新透析患者鈣化進(jìn)展達(dá)11倍Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.P=0.015一項(xiàng)隨機(jī)研究評(píng)估新血透患者

9、中冠脈鈣化程度，并對(duì)比司維拉姆與鈣劑對(duì)血管鈣化進(jìn)展的影響。研究共納入129例新透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=67）或鈣劑（N=62）治療18個(gè)月。研究在基線、6、12和18個(gè)月使用EBCT掃描患者動(dòng)脈鈣化情況，并使用Agatston法進(jìn)行評(píng)分。同時(shí)基線及每個(gè)月還對(duì)患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查。研究發(fā)現(xiàn)，同鈣劑相比，司維拉姆延緩新透析患者的冠脈鈣化進(jìn)展。司維拉姆獨(dú)特機(jī)制給患者帶來(lái)生存獲益有效降磷降低血脂延緩鈣化生存獲益INDEPENDENT DIALYSIS研究發(fā)現(xiàn)：司維拉姆顯著降低透析患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)91%生存率HR= 0.09 (95% CI 0.05-0.19)HR= 0.20 (95%

10、CI 0.13-0.31)生存率心血管死亡率全因死亡率Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估司維拉姆與含鈣磷結(jié)合劑對(duì)心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影響。研究納入466例新透析患者，按1:1隨機(jī)給予司維拉姆（平均劑量2200mg/天）或碳酸鈣（平均劑量4300mg/天）治療24個(gè)月；隨訪至36個(gè)月或至截尾。主要終點(diǎn)為心律失常引起的心血管死亡，次要終點(diǎn)為全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。研究發(fā)現(xiàn)，與鈣劑相比，司維拉姆顯著降低因心律失常引起的心血管死亡（HR， 0.