b—內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素課件

1、 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 （-lactam antibiotics） 1藥物：含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素包括： 青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) 非典型-內(nèi)酰胺類(lèi) 內(nèi)酰胺酶抑制劑2特點(diǎn)抗菌活性強(qiáng)抗菌范圍廣毒性低臨床療效高、適應(yīng)證廣、品種多3分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制一、 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)（一）青霉素類(lèi)按抗菌譜和耐藥性分5類(lèi)：1.窄譜青霉素類(lèi)：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素類(lèi)：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.廣譜青霉素類(lèi)：氨芐西林、阿莫西林4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類(lèi)：羧芐西林、哌拉西林5.抗G-菌青霉素類(lèi)：美西林、匹美西林（二）頭孢菌素類(lèi) 按抗菌譜、耐藥性、腎毒性分1.第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐2.第

2、二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛3.第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟4.第四代頭孢菌素：頭孢匹羅4（三）其他-內(nèi)酰胺類(lèi)碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、氧頭孢烯類(lèi)、單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)（四） -內(nèi)酰胺酶類(lèi)抑制藥棒酸、舒巴坦（五） -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的復(fù)方制劑奧格門(mén)汀、泰門(mén)汀、優(yōu)力新、他唑西林5二、抗菌作用機(jī)制1.作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡2.促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解6葡萄球菌給藥后的葡萄球菌7（一）產(chǎn)生水解酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（

3、四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少（六）增強(qiáng)藥物外排三、耐藥性的機(jī)制8（一）產(chǎn)生水解酶：-內(nèi)酰胺酶 最常見(jiàn)的機(jī)制 金葡菌、大腸桿菌 青霉素酶 青霉素 綠 膿 桿 菌 -內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合 牽制機(jī)制 廣譜青霉素 -內(nèi)酰胺酶 23代頭孢菌素 形成屏障作用 藥物滯留膜外 不能與PBPs結(jié)合 頭孢菌素+結(jié)合9（三）靶位結(jié)構(gòu)改變 PBP質(zhì)變：甲氧西林耐藥金葡菌 PBP2 高度耐藥 PBP量變：增加 低、中度耐藥（四）胞壁外膜通透性改變 -內(nèi)酰胺類(lèi) OmpF外膜孔道蛋白 進(jìn)入菌體 大 腸 桿 菌 OmpF丟失 耐藥（五）缺少自溶酶有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對(duì)青霉素、頭孢菌素的耐藥（六）增

4、強(qiáng)藥物外排突變10青霉素類(lèi)抗生素（Penicillin Antibiotics）青霉素類(lèi)抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需，已開(kāi)發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。 分類(lèi) 天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及雙氫F 等成分，其中 以青霉素G 性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn) 量高，用于臨床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素 母核上的側(cè)鏈而獲得。11一、窄譜青霉素類(lèi) 青霉素 G（Penicillin G）第一個(gè)用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定 （1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，

5、故用前配制； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜12【體內(nèi)過(guò)程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔 間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過(guò) 血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90% 經(jīng)腎小管分泌；因此，合用丙磺舒可競(jìng)爭(zhēng)青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長(zhǎng)作用時(shí)間。 13 【抗菌作用】 青霉素G對(duì)繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。 1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡

6、菌以外）等 2、G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng) 桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸 桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等 3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 4、 少數(shù)G-桿菌：流感桿菌與百日咳桿菌等 5、螺旋體、放線(xiàn)菌：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等但對(duì)大多數(shù)的G-桿菌無(wú)效，對(duì)金葡菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 14【臨床應(yīng)用】 首選用于敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對(duì)青霉素不過(guò)敏。 1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、 蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等； 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；3、G+桿菌感染

7、如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清 以中和外毒素；4、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋 球菌引起的淋?。?、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；6、放線(xiàn)菌病15【不良反應(yīng)】 1. 過(guò)敏反應(yīng) 主要不良反應(yīng) 表現(xiàn)： 藥疹、血清病、過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）等 致敏原：降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸，青霉素或6-APA高分子聚合物。 防治：（1）詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史； （2）皮試； （3）專(zhuān)用注射器，藥物新鮮配制； （4）避免饑餓時(shí)注射或局部用藥； （5）每次用藥后觀察30分鐘； （6）作好搶救準(zhǔn)備首選腎上腺素 16皮 試 注 意 事 項(xiàng)：1. 第一次用藥需作皮試；2. 更換批號(hào)需重作皮試；3. 停藥3

8、天以上重作皮試；4. 皮試陽(yáng)性者禁用青霉素17赫氏反應(yīng) 用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體等感染時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象 表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過(guò)速等 機(jī)理 ：（1）螺旋體抗原與抗體發(fā)生免疫反應(yīng) （2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素 預(yù)防：初次小劑量給藥3. 其他 局部刺激、高血鉀、高血鈉等18青霉素 V（Penicillin V ）苯氧青霉素類(lèi)抗菌譜、抗菌活性同青霉素 G耐酸，口服吸收好19二、耐酶青霉素類(lèi)抗菌譜同青霉素G，但抗菌活性低耐酶不耐酸：甲氧西林耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐酶、耐酸：苯唑西林、萘夫西林、 氯唑西林、雙氯西林、 氟氯西林等主要用于耐青霉素G的金

9、葡菌感染20三、廣譜青霉素類(lèi)特點(diǎn)：耐酸、對(duì)G+和G-都有效 、但不耐酶藥物：氨芐西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶對(duì)耐藥金葡菌感染無(wú)效； 對(duì)G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。 21四、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類(lèi) 藥物：羧芐西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類(lèi)青霉素。 特點(diǎn)： 不耐酸不耐酶口服無(wú)效，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效； 對(duì)大多數(shù)G-菌有效可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道

10、 及泌尿道感染； 對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng)主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染 22五、抗G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點(diǎn)： 1. 對(duì)G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 2. 主要用于G-桿菌所致的尿路感染23小 結(jié)各種青霉素類(lèi)對(duì)胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：耐酸青霉素類(lèi)：耐酶青霉素類(lèi)：廣譜青霉素類(lèi)：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶不耐酸耐酶、耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶24第三節(jié)、頭孢菌素類(lèi)抗生素 頭孢菌素類(lèi)抗生素是一類(lèi)廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素

11、類(lèi)抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個(gè)_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點(diǎn)： 1、抗菌譜廣，作用強(qiáng) 2、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低25常用頭孢菌素的分類(lèi) 根據(jù)發(fā)展次序、抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、腎毒性分為四代：第一代：頭孢噻吩 cefalothin 頭孢唑啉 cefazolin 頭孢氨芐 cefalexin 頭孢拉定 cefradin 等第二代：頭孢呋辛 cefuroxime 頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯 cefprozil 等第三代：頭孢噻肟 cefotaxime 頭孢曲松 ceftriaxone 頭孢他定 ceftazidim

12、e 頭孢哌酮 cefoperazone第四代：頭孢匹羅 cefpirome 頭孢 吡肟 cefepime 頭孢利定 cefolidin 頭孢噻利 cefoselis 等26（一）體內(nèi)過(guò)程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射給藥 但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服 2. 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣， 可透過(guò)血腦屏障 3. 排泄：主要經(jīng)腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄27（二）抗菌作用 抗菌譜：對(duì)G+菌包括耐青霉素金葡菌：一代二代三代， 四代三代對(duì)G-桿菌:一代二代三、四代對(duì)厭氧菌:一代二代三代綠膿桿菌:三、四代有效,總體三代四代對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性:一代二代二代三、四

13、代 注意：避免與腎毒性的藥物合用 如：氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素、高效利尿藥等 3. 靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌 酮；防治：Vit K 4. 高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽 5. 其他：與乙醇合用引起“醉酒樣”反應(yīng)、二重感染（三、四代）等31發(fā)展趨勢(shì)： 廣譜、高效、長(zhǎng)效、可口服，對(duì)耐藥菌敏感32（五）各代頭孢菌素的特點(diǎn) 第一代頭孢菌素 1. 體內(nèi)過(guò)程：組織穿透力差，腦脊液濃度低； 2. 抗菌譜：對(duì)G+菌（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng) 24 代頭孢菌素 對(duì)G-菌作用弱 對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌無(wú)效 3. 酶穩(wěn)定性：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但對(duì)_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性24代 頭孢 4. 不良反應(yīng)：有腎毒性33 第二

14、代頭孢菌素 1. 抗菌譜 G+菌：作用與第一代相仿或稍遜； G-菌：比第一代強(qiáng)； 銅綠假單胞菌：無(wú)效 厭氧菌：部分藥物有效 2. 對(duì)多種_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3. 腎毒性較第一代降低34 第三代頭孢菌素1. 分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液； t1/2延長(zhǎng)2. G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：強(qiáng)于第一代和第二代 銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強(qiáng)作用 對(duì)多種_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4. 對(duì)腎臟基本無(wú)毒性35 第四代頭孢菌素1. 對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng) 2. 對(duì)_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo) 的酶穩(wěn)定 3. 無(wú)腎臟毒性36各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途 腎毒性 G+ G-

15、第一代 強(qiáng) 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶 銅綠假單胞菌 -內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無(wú)效第二代 強(qiáng) 稍強(qiáng) -內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 桿菌感染； 降低 無(wú)效，部分對(duì) 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效第三代 弱 強(qiáng) 高度穩(wěn)定 重癥耐藥G- 基本無(wú)毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效第四代 弱 更強(qiáng) 更穩(wěn)定 同上 無(wú)毒 大37第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)： -內(nèi)酰胺環(huán) 雜環(huán)藥物分類(lèi)：（一）頭霉素類(lèi)（二）碳青霉烯類(lèi)（三）氧頭孢烯類(lèi)（四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（五） -內(nèi)酰胺酶抑制劑38 （一）頭霉素類(lèi) 頭孢西?。–efoxitin） 頭孢美唑（Cefmetazole）1

16、、抗菌譜廣，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌高敏， 對(duì)耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對(duì)銅綠假單 孢菌無(wú)效；2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染39（二）碳青霉烯類(lèi)亞胺培南（Imipenem)1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)G+、G-菌有效， 對(duì)厭氧菌是-內(nèi)酰胺類(lèi)中作用最強(qiáng)者2、不僅對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑 制劑西司他丁合用4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染40 （三）氧頭孢烯類(lèi) 拉氧頭孢（Latamoxef）1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)、持久，與第三代頭孢菌素相似2、對(duì)厭氧菌尤其脆弱類(lèi)桿菌作用強(qiáng) （四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 氨曲南（Azthreonam）1、對(duì)

17、G-桿菌高敏， G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺 菌劑2、對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定3、用于G-需氧菌所致感染41（五） -內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam）1、本身無(wú)或有微弱的抗菌活性，但能抑制-內(nèi)酰 胺酶，保護(hù)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素免受水解；2、對(duì)質(zhì)粒編碼的-內(nèi)酰胺酶敏感，對(duì)染色體介導(dǎo) 的-內(nèi)酰胺酶作用弱；3、與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合用于敏感菌所致的感染：如奧格門(mén)汀（克+阿莫）、泰門(mén)?。? 替卡西林）42 小 結(jié)（一） 1、 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括兩類(lèi)： 2、 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)： 3、 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌機(jī)理： 4、細(xì)菌

18、最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制： 5、何謂牽制機(jī)制？ 6、青霉素類(lèi)分為哪幾類(lèi)？ 7、天然青霉素為 譜 期 劑 青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)-內(nèi)酰胺環(huán)抑制粘肽合成酶（PBPs）導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損產(chǎn)生水解酶青霉素酶-內(nèi)酰胺酶窄繁殖殺菌43小 結(jié)（二）8、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾??？9、青霉素的主要不良反應(yīng)： 最嚴(yán)重不良反應(yīng)： 首選搶救藥物：10、青霉素過(guò)敏反應(yīng)的防治措施11、頭孢菌素類(lèi)與青霉素相比的特點(diǎn)12、各代頭孢菌素類(lèi)發(fā)展的基本規(guī)律13、非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括哪幾類(lèi)？14、亞胺培南需與何藥合用？過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏性休克腎上腺素西司他丁44青霉素類(lèi)基本結(jié)構(gòu)： 6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類(lèi)基本結(jié)構(gòu)： 7-氨基頭孢烷酸內(nèi)酰胺環(huán)45過(guò)敏性休克: 小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性，血漿容量和外周阻力，血壓支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫 呼吸困難心臟抑制 收縮血管，使血壓上升 （+）心臟，擴(kuò)張冠脈， 改善心功能 擴(kuò)張支氣管，收縮支氣管粘膜血管 ，減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難過(guò)敏性休克的的特點(diǎn)腎上腺素為治過(guò)敏性休療克的首選藥物交叉過(guò)敏反應(yīng) 藥物交叉過(guò)敏，是指患者已經(jīng)對(duì)某一種藥物發(fā)生了過(guò)敏反應(yīng)，以后使用的另一種藥物，雖然與首次發(fā)生過(guò)敏的藥物不同，但是在化學(xué)結(jié)構(gòu)上首次發(fā)生過(guò)敏的藥物相似，同樣會(huì)發(fā)生藥物過(guò)敏反應(yīng)。 47對(duì)磺胺藥過(guò)敏，那么其他的磺胺類(lèi)