化學(xué)藥品藥學(xué)研究技術(shù)要求與常見(jiàn)問(wèn)題分析課件(PPT 69頁(yè))

1、國(guó)家食品藥品監(jiān)督局藥品審評(píng)中心 原副主任、研究員 孔英梅 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見(jiàn)問(wèn)題分析 第1頁(yè)，共69頁(yè)。 1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品。 2、改變給藥途徑尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的制劑。 3、已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥 品。 4、改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基（或者 金屬元素）,但不改變其藥理作用的原料藥及其 制劑。 5、改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給 藥途徑的制劑。 6、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。注冊(cè)分類(lèi)：幻燈片1第2頁(yè)，共69頁(yè)。 注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料項(xiàng)目要求 資料分類(lèi)資料項(xiàng)目注冊(cè)分類(lèi)及資料項(xiàng)目 123456綜述資料+ + + + + + 藥學(xué)研

2、究資料7+8+*5+*5*59+-+10+119+ 12+ 15+藥理毒理研究資料16-27臨床研究資 料2832+幻燈片1.1第3頁(yè)，共69頁(yè)。 *5的要求 國(guó)產(chǎn)原料藥： 1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照； 2、藥品生產(chǎn)許可證； 3、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書(shū)； 4、銷(xiāo)售發(fā)票； 5、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)； 6、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。進(jìn)口原料藥： 1、進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證； 2、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)； 3、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。 幻燈片1.2第4頁(yè)，共69頁(yè)。 No.8 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料; No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文 獻(xiàn)資料； No.1

3、0 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料； No.14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；脽羝?第5頁(yè)，共69頁(yè)。 No.8 原料藥生產(chǎn)工藝 1、工藝路線有依據(jù)； 2、操作步驟要具體； 3、注意對(duì)中試工藝的研究?；脽羝?第6頁(yè)，共69頁(yè)。 工藝路線有依據(jù)1、創(chuàng)制的：說(shuō)明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理；2、仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)； 說(shuō)明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由。注意：有無(wú)改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述如何改進(jìn)，改進(jìn)依據(jù)。幻燈片3.1第7頁(yè)，共69頁(yè)。 操作步驟要具體 1、合成流程圖； 2、每步操作的文字說(shuō)明（參數(shù)范圍、收率）； 3、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過(guò)程； 4

4、、提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例?；脽羝?.2第8頁(yè)，共69頁(yè)。 每一步操作的文字說(shuō)明1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱(chēng)及其數(shù)量；4、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力、PH等；5、各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施；6、混合及分離過(guò)程；7、起始原料及中間體可能純化過(guò)程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）幻燈片3.2.1第9頁(yè)，共69頁(yè)。 No.8 制劑的處方和工藝1、完整的處方及依據(jù)； 臨床需要 原料藥理化特性2、詳細(xì)的處方篩選過(guò)程3、工藝流程圖4、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5、合理詳細(xì)制備工藝，尤其是中試生產(chǎn) 規(guī)模工藝?；脽羝?第10頁(yè)，共69頁(yè)。 制劑

5、處方依據(jù)1、臨床需要 急癥用藥:硝酸甘油口含片 長(zhǎng)期用藥:糖尿病患者服用控釋片 老年用藥 兒童用藥2、原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。 幻燈片4.1第11頁(yè)，共69頁(yè)。 詳細(xì)的處方篩選1、主藥與輔料的相互作用研究；2、包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響；3、篩選方法的建立 優(yōu)選法 拉丁方設(shè)計(jì)法 平行比較法4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。（不同輔料） （同種作用的輔料）5、評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察項(xiàng)目，據(jù)劑型特點(diǎn)而確定。 基本性能評(píng)價(jià) 穩(wěn)定性評(píng)價(jià)(影響因素試驗(yàn))幻燈片4.2第12頁(yè)，共69頁(yè)。 制劑輔料的要求（藥監(jiān)注函568號(hào)文）1、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（中國(guó)藥典、部頒）2、進(jìn)口輔料 附進(jìn)口許可證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及

6、口岸檢驗(yàn)報(bào)告3、習(xí)用輔料,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、特殊需要、用量較小輔料：指國(guó)外藥典上收載， 國(guó)外制劑上使用過(guò)的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗(yàn)結(jié)果。5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6、國(guó)內(nèi)外未使用過(guò)輔料，按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào)?；脽羝?.2.1第13頁(yè)，共69頁(yè)。 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝 （儀器設(shè)備和操作流程）2、放大試驗(yàn)，盡量與大生產(chǎn)接近， 至少以10000為計(jì)。3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評(píng)定。4、自檢和省級(jí)藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 幻燈片4.3第14頁(yè)，共69頁(yè)。 在No.8 原料藥申報(bào)資料中存在的問(wèn)題 1、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無(wú)文

7、獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個(gè) 手性碳的立體異構(gòu)體。 2、關(guān)鍵（外購(gòu)）中間體無(wú)可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3、無(wú)反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法。 4、三廢處理簡(jiǎn)單。 （實(shí)例分析存在的問(wèn)題）?；脽羝?第15頁(yè)，共69頁(yè)。 在No.8 制劑申報(bào)資料中存在問(wèn)題 1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2、設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。3、缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià)。4、制劑工藝不合理。5、缺少中試放大試驗(yàn)考察。 （實(shí)例分析存在問(wèn)題）幻燈片6第16頁(yè)，共69頁(yè)。 No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1、測(cè)試樣品的要求：純度99%（按申報(bào)生產(chǎn) 工藝所制訂）2、對(duì)照品的要求：合法的來(lái)源證明、批號(hào)、純 度（包括提取、精制方法）

8、3、測(cè)試的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、 單晶X-射線衍射，熱分析（差 熱、熱重）4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對(duì)待5、解析要全面，分析須正確?；脽羝?第17頁(yè)，共69頁(yè)。 元素分析要求1、詳細(xì)說(shuō)明使用儀器、測(cè)試方法及條件 （尤其測(cè)試樣品的預(yù)處理方法條件）2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測(cè)定 （除C、H、N外，其他元素測(cè)定采用的方法和 條件）3、同一樣品測(cè)定兩次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出， 不可取平均值。4、列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式 （包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析?；脽羝?.1第18頁(yè)，共69頁(yè)。 紅外吸收光譜（IR）分析要求1、對(duì)儀器的波數(shù)和

9、分辨率進(jìn)行校正（附校正圖）2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法（避免晶型發(fā)生變化）3、制圖要求：基線控制在90%透光率以上，最強(qiáng)吸 收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析： 歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶。 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。 注意合成過(guò)程中特定基團(tuán)的變化（如酯化、 成鹽等）說(shuō)明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變。 幻燈片7.2第19頁(yè)，共69頁(yè)。 紫外可見(jiàn)吸收光譜（UV-VIS）分析要求 1、按中國(guó)藥典規(guī)定進(jìn)行波長(zhǎng)校正，并報(bào)告 測(cè)定數(shù)據(jù)。 2、供試品制備： 盡量采用易溶中性溶劑； 發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶

10、液以觀察吸收帶移動(dòng)情況?；脽羝?.3第20頁(yè)，共69頁(yè)。3、制圖要求： 錄制紫外可見(jiàn)區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于1.0。 必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 4、精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)。5、對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如K帶，R帶，E 帶，B帶等。 紫外可見(jiàn)吸收光譜（UV-VIS）分析要求幻燈片7.3(續(xù))第21頁(yè)，共69頁(yè)。 核磁共振譜（NMR）分析要求 1、儀器要求：200MH2以上高分辨率NMR儀； 2、儀器型號(hào)：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測(cè)試條件 清楚并說(shuō)明。 3、除譜和13C譜外，如分子中含F(xiàn)、P等應(yīng)提 供相應(yīng)的19F、31P譜，如分子中含活潑氫， 應(yīng)提供氘交換

11、的譜。 幻燈片7.4第22頁(yè)，共69頁(yè)。4、對(duì)復(fù)雜化合物、13C譜不能對(duì)H、C原子明確歸屬 時(shí)，須進(jìn)行譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關(guān)譜， Dept譜H-C cosy譜，以達(dá)合理明確對(duì)全部H、C原 子的解析歸屬。5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對(duì)多重性明確的 質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù) 據(jù)一并比較。6、結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)C、H均應(yīng)標(biāo)明序號(hào)。 核磁共振譜（NMR）分析要求幻燈片7.4(續(xù))第23頁(yè)，共69頁(yè)。 質(zhì)譜（MS）分析要求 1、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)EI法未出現(xiàn)分子離子峰 時(shí)，可試用其他電離流，如CI、FAB、FD、ESI、 LD等。 2、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對(duì)重要的碎片

12、離子峰的 產(chǎn)生進(jìn)行解釋?zhuān)峁╇x子裂解圖。 3、對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性，鹽類(lèi)化合物難獲得分子離子峰，可對(duì)相應(yīng) 的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。 4、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù)?；脽羝?.5第24頁(yè)，共69頁(yè)。 單晶X-射線衍射（SXRD）1、測(cè)試儀器：?jiǎn)尉射線四園衍射儀（國(guó)際通用） 單晶X射線面探儀（國(guó)際通用）2、測(cè)定波長(zhǎng)：CuKa （絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定必用） MoKa3、衍射的Q角范圍：不低于57（CuKa） 24（MoKa） 幻燈片7.6第25頁(yè)，共69頁(yè)。4、解析要求 晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測(cè)定，軟件名、方法，可靠性因子 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖：分子相對(duì)構(gòu)型圖 手性化合

13、物的絕對(duì)構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖單晶X-射線衍射（SXRD）幻燈片7.6(續(xù))第26頁(yè)，共69頁(yè)。 差熱分析（DSC） 1、儀器型號(hào) 參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量， 掃描溫度范圍） 2、提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率（dp/dt） 橫坐標(biāo)為溫度（） 氣體，一般為氮?dú)?流速，40ml/min 3、多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析，對(duì)固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點(diǎn)，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 幻燈片7.7第27頁(yè)，共69頁(yè)。 熱重分析（TG）1、儀器型號(hào)，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量， 溫度范圍）2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否

14、含結(jié)晶水， 吸附水和結(jié)晶溶劑等。3、供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測(cè)定。4、提供完整熱分析曲線圖 縱坐標(biāo)為重量（mg）或重量百分?jǐn)?shù) 橫坐標(biāo)為溫度（0C） 氣體，一般為氮?dú)?流速：40ml/min5、在提供完整的熱失重圖譜中，說(shuō)明吸附水，結(jié)晶 水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度， 終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.8第28頁(yè)，共69頁(yè)。 結(jié)構(gòu)確證綜合解析 綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。 各種波譜和理化分析各自特點(diǎn)解決分子結(jié)構(gòu) （和構(gòu)型）中某一個(gè)或某一部分問(wèn)題。 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu)（和 構(gòu)型）的全部問(wèn)題。 清楚確證分子結(jié)構(gòu)

15、（和構(gòu)型）不存在任何的疑 問(wèn)。幻燈片7.9第29頁(yè)，共69頁(yè)。 在No.9 結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問(wèn)題 確證用樣品無(wú)來(lái)源，無(wú)純度。 測(cè)試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中C、H 歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。 測(cè)試結(jié)果無(wú)對(duì)照品對(duì)照，亦無(wú)文獻(xiàn)依據(jù),自圓其 說(shuō)，亦無(wú)說(shuō)清楚。 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。 無(wú)專(zhuān)業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯(cuò)誤解析。 對(duì)存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無(wú)深入細(xì)致 研究。（實(shí)例分析存在的問(wèn)題）幻燈片8第30頁(yè)，共69頁(yè)。No10和No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立 按現(xiàn)行版中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行 主要研究項(xiàng)目： 性狀 鑒別 檢查 含量測(cè)定幻燈片9第31頁(yè)，共69頁(yè)

16、。原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 1、藥品名 8、含量測(cè)定 2、有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式 9、類(lèi)別 3、分子式分子量 10、劑量 4、來(lái)源 11、注意事項(xiàng) 5、性狀 12、貯存 6、鑒別 13、制劑 7、檢查 14、檢驗(yàn)用對(duì)照品幻燈片9.1第32頁(yè)，共69頁(yè)。 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測(cè)定 或規(guī)格項(xiàng)的表示而定） 2、來(lái)源與含量限度 3、處方 以1000計(jì) 4、制法 5、性狀 6、鑒別 7、檢查 8、含量測(cè)定 9、類(lèi)別 10、規(guī)格 11、貯存 12、檢驗(yàn)用對(duì)照品幻燈片9.2第33頁(yè)，共69頁(yè)。 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況 2、溶解度：

17、采用藥典凡例中分等級(jí)方式,溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的(尤其精制溶劑). 3、物理常數(shù)：熔 點(diǎn)：范圍3-4 ，熔矩2 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度。注意：溫度、濃度對(duì)測(cè) 定影響。 藥典規(guī)定：200C，589um 吸收系數(shù)： 其 它：液體藥物:凝點(diǎn)、沸程、相對(duì) 密度、折光率、粘度等. 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片9.3第34頁(yè)，共69頁(yè)。 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?1、化學(xué)方法: 選擇功能團(tuán)的專(zhuān)屬的化學(xué)反應(yīng)。 如:顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類(lèi)的離子反 應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采用衍生物的特征。 2、色 譜 法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星與左 氧氟沙星;TLC

18、（Rf值或顏色）如：大環(huán) 丙酯類(lèi)11種抗生素的分離。 幻燈片9.4第35頁(yè)，共69頁(yè)。 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?、光譜法：IR（首選）“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)” （原料藥）對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)圖。 UV法：若專(zhuān)屬性較差時(shí)，可采用二個(gè)特定波 長(zhǎng)的吸收比值提高專(zhuān)屬性 如：Vb2在267、375、444nm有吸收 A375nm/A267nm=0.31-0.33 A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.4（續(xù)）第36頁(yè)，共69頁(yè)。 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)（基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置） 1、無(wú)機(jī)雜質(zhì)：鹵化物、無(wú)機(jī)鹽、重金屬、砷鹽， 熾灼殘?jiān)ㄋ幍湟?guī)定方法/限度） 2、有機(jī)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）：起始原料、

19、中間體、降 解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采 用色譜法進(jìn)行半定量或定量） 3、殘留溶劑：按1CH分類(lèi)規(guī)定 4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體 5、無(wú)效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn)，紅外吸收光 譜，X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。 6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑?；脽羝?.5第37頁(yè)，共69頁(yè)。 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) 7、溶液的顏色、澄清度，溶液的PH值（原料藥固有 性質(zhì)） 8、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有 高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費(fèi) 休氏水分測(cè)定法或減壓干燥法。 9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過(guò)程發(fā)生變化， 有針對(duì)性地設(shè)置檢查項(xiàng)目，如：含氟化合物中檢

20、 查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂 中檢查氰化物，維生素E中檢查生育酚，鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等。 10、抗生素類(lèi)或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱 源降壓物質(zhì)，無(wú)菌等等。幻燈片9.5（續(xù)）第38頁(yè)，共69頁(yè)。制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng) 1、含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于10mg， 主藥含量5%以下，安全范圍小的： 2、溶出度（崩解度、釋放度） 3、有關(guān)物質(zhì) 4、PH值 5、不溶性微粒（100ml以上注射液） 6、異常毒性、過(guò)敏試驗(yàn)、降壓物質(zhì)、熱源或細(xì)菌內(nèi) 毒素等（均按中國(guó)藥典附錄規(guī)定） 7、微生物限度檢查 8、有機(jī)溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢 查） 幻燈片9.5.1第

21、39頁(yè)，共69頁(yè)。 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）1、通常采用HPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn)2、檢查方法注意：專(zhuān)屬性、靈敏度 專(zhuān)屬性研究：設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照，可在原 料藥中加入適量，證明能達(dá)分離。 如:BP美洛昔康 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可 用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品） 進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離。 原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣 品進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離?；脽羝?.5.2第40頁(yè)，共69頁(yè)。 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）檢測(cè)限（靈敏度）測(cè)定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基 線噪音時(shí)注入的供試品量雜 質(zhì) 測(cè)

22、 定 方 法: 雜質(zhì)對(duì)照品法（外標(biāo)法） 加校正因子自身對(duì)照法 不加校正因子自身對(duì)照法 歸一化法幻燈片9.5.2（續(xù)）第41頁(yè)，共69頁(yè)。有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專(zhuān)屬性研究中存在問(wèn)題： 1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失， 失去破壞性試驗(yàn)意義。 一般樣品含量控制在80%90%范圍（歸一化法） 主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn) 物與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況較接近，此情況下，分 離度（專(zhuān)屬性）要求更具有實(shí)際意義，因此具體品種 具體模索，初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)影響的因素，酸、 堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進(jìn)一步調(diào)整破壞 試驗(yàn)條件，以充分反映

23、出樣品的分離的結(jié)果?；脽羝?.5.2.1第42頁(yè)，共69頁(yè)。 2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗(yàn),如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解，但專(zhuān)屬性 研究中，未進(jìn)行必要進(jìn)一步研究，檢查 方法的可行性就存在問(wèn)題。 3、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專(zhuān)屬性研究中存在問(wèn)題：幻燈片9.5.2.1(續(xù))第43頁(yè)，共69頁(yè)。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏度測(cè)定中常見(jiàn)的問(wèn)題：方法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類(lèi)藥物異構(gòu)體檢查中，最小檢出限 0.25%折算成定量限0.75%，而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為0.5%。 又如：某頭孢類(lèi)藥物，最小檢出量0.3g(按進(jìn) 樣量10mg/ml進(jìn)樣1ul

24、)折算成最小檢出限 為3%，而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為0.5%。幻燈片9.5.2.2第44頁(yè)，共69頁(yè)。檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之二：殘留溶劑檢查 1、方法測(cè)定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求，GC、 外標(biāo)法。 2、方法學(xué)研究注意專(zhuān)屬性、靈敏度、準(zhǔn)確 性、重現(xiàn)性、線性。 幻燈片9.5.3第45頁(yè)，共69頁(yè)。 3、據(jù)ICH指導(dǎo)原則又基于國(guó)情： 對(duì)于苯、四氯化碳、1.2二氯乙烷、1.1二氯 乙烯、1.1.1三氯乙烷此5種一類(lèi)溶劑應(yīng)避免使用， 若在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)仍無(wú)法避免，則用可靠的測(cè)定方 法訂入質(zhì)標(biāo)中進(jìn)行控制。 對(duì)于氯仿，甲醇等27種二類(lèi)溶劑，臨床研究期間 進(jìn)行檢測(cè)積累數(shù)據(jù)，報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使 用此類(lèi)的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

25、進(jìn)行控制。 對(duì)于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類(lèi)溶劑在 a.終產(chǎn)品的重結(jié)晶； b.臨床服用劑量大，長(zhǎng)期服用； c.靜脈注射劑在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之二：殘留溶劑檢查 幻燈片9.5.3（續(xù)）第46頁(yè)，共69頁(yè)。檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查目的： 1、保證在制備和貯存過(guò)程中藥物在劑型中物理化 學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性。 2、提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)治療效果。 3、保證每批生產(chǎn)藥物間等效性。 4、改善藥物粉末的壓片性能 5、防止藥物在制備或貯存過(guò)程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量。方法：熔點(diǎn)、IR、粉未X-射線衍射、熱分析、偏光顯 微鏡、電鏡?；脽羝?.5.4第47頁(yè)，共69頁(yè)

26、。檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 1、已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型、仿制時(shí) 晶型應(yīng)保持一致，同時(shí)研究其控制方法，訂入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 如: 那格列奈，對(duì)晶型用粉末、X-射線 衍射時(shí)，進(jìn)行控制。 吲哚美辛存在、和三種晶型， 其中和兩種晶型溶解度/速率不 同，而晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為和晶 型，晶型毒性大于晶型，故選 晶型做藥用。 USP采用粉末X-射線衍射法控制該晶 型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。（中國(guó)藥 典尚未規(guī)定） 注意：幻燈片9.5.4（續(xù)1）第48頁(yè)，共69頁(yè)。 甲苯咪唑在A、B、C三種晶型中，C型為有效型， A型為無(wú)效型，B型尚未證明，不同晶型可相互轉(zhuǎn) 化，IR、粉末、X-射線衍射圖及熱分析圖均有

27、明 顯的差異，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品為C晶型，但其中存在混晶， 主要為A晶型。中國(guó)藥典采用IR方法控制A晶型不 得過(guò)10%，即用基線法求出，供試品中混晶A型在 640cm-1波數(shù)處校正吸收度與C晶型在662cm-1波數(shù) 處校正吸收度的比值，不得大于含A晶型為10%的 對(duì)照品在相同條件下測(cè)定的比值。檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 幻燈片9.5.4（續(xù)2）第49頁(yè)，共69頁(yè)。 2、無(wú)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性， 據(jù)臨床研究結(jié)果，評(píng)價(jià)該晶型是否可行。 3、無(wú)效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正，測(cè)試品與對(duì)照 品測(cè)定條件的一致性，以減少誤差。 4、均一液體制劑用原料藥可

28、不檢查晶型。注意：幻燈片9.5.4（續(xù)3）檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 第50頁(yè)，共69頁(yè)。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn)。 1、試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1片） 溫度：370.5 轉(zhuǎn)速：一般100或50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L） 磷酸鹽緩沖液（PH值3-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機(jī)溶劑）如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料，溶出/釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件?；脽羝?.5.5第51頁(yè)，共69頁(yè)。 2、取同一批樣品測(cè)定6片的溶出/釋放曲線，以 考察溶出/釋放的均一性。 至少三

29、批以上樣品的溶出/釋放曲線，以考察 批間溶出/釋放的重現(xiàn)性。 如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進(jìn)行溶出/釋放 均一性試驗(yàn)，并比較每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度數(shù) 據(jù)和RSD值，必要時(shí)應(yīng)在不同PH值介質(zhì)中比較?；脽羝?.5.5.1檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查第52頁(yè)，共69頁(yè)。 3、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實(shí)測(cè) 結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度， 中國(guó)藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般45 時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的70%。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查幻燈片9.5.5.2第53頁(yè)，共69頁(yè)。檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查幻燈片9.5.5.2(續(xù)1)釋放度(緩控釋制劑):時(shí)間

30、點(diǎn)和釋放度范圍的選擇應(yīng)能 反映制劑的釋放速度和程度特征， 釋藥全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥 的間隔時(shí)間，且累積釋放率要求 達(dá)到90%以上，必要時(shí)可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究 結(jié)果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)做適當(dāng)修改。 至少三個(gè)點(diǎn)，0.5-2小時(shí)（不得過(guò) 30%，考察有否突釋?zhuān)?，中間點(diǎn) （約50%，確定釋藥特性），最后 點(diǎn)（大于75%，考察釋藥是否完全）。第54頁(yè)，共69頁(yè)。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于10%，PH值6.8磷酸緩 沖液（或7.5-8.0磷酸緩沖液，結(jié)腸 定位制劑）中大部分或全部溶出。4、溶出量測(cè)定方法：一般UV法、HPLC、顯色法 （如紅霉素衍生物制劑，硫酸顯 色法，多肽類(lèi)，茚三酮顯色法

31、.） 應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究（線性、回收 率、溶液穩(wěn)定性）膠囊劑應(yīng)考察 空膠殼的干擾。檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查幻燈片9.5.5.2(續(xù)2)第55頁(yè)，共69頁(yè)。 含量測(cè)定 1、首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求 滴定終點(diǎn)明確 空白試驗(yàn)校正 盡量采用中國(guó)藥典收載試劑、試液等. 2、紫外分光度對(duì)照品法：特征吸收波長(zhǎng)明確，E值100， 對(duì)照品嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。 3、HPLC法或GC法：高純度對(duì)照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 4、申報(bào)資料注意：代表性圖譜顯示專(zhuān)屬性，表明各成 份峰及分離度； 測(cè)定線性，至少5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； 制劑注意輔料的干擾?；脽羝?0第56頁(yè)，共69頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)

32、量標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)質(zhì)量研究后，藥學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上的高度概括，是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶。新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：1、臨床研究用2、生產(chǎn)用3、轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)幻燈片11第57頁(yè)，共69頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則：1、確保質(zhì)量可控性：檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)定應(yīng)有針對(duì) 性，全面性（考慮生產(chǎn)/流通）使用各環(huán)節(jié) 的影響因素，如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問(wèn)題單 一光學(xué)活性異構(gòu)體鑒別（手性柱）2、檢測(cè)方法的確定：應(yīng)基于準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn) 便、快速原則，應(yīng)有方法學(xué)驗(yàn)證。3、限度的確定，在保證安全、有效的前提下， 結(jié)合實(shí)際，寬嚴(yán)適度，保證藥品在生產(chǎn)、流 通、使用中所必須達(dá)到的基本要求。幻燈片11(續(xù))第58頁(yè)，共69頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注

33、意問(wèn)題1、按中國(guó)藥典的格式及使用術(shù)語(yǔ)進(jìn)行規(guī)范化書(shū)寫(xiě)；2、應(yīng)提供對(duì)照品的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如對(duì)照品自制， 應(yīng)由初審藥檢部門(mén)復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3、對(duì)于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑，均應(yīng)考慮將該原料藥標(biāo)準(zhǔn)提高（增設(shè)雜 質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目，如：有機(jī)溶劑，提高雜質(zhì)限度）并提 供精制方法，供注射用原料藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)附在制劑標(biāo)準(zhǔn) 之后。4、標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程， 在不斷的試驗(yàn)與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上，不斷地進(jìn)行 完善、提高?；脽羝?1.1第59頁(yè)，共69頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明 1、起草說(shuō)明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋?zhuān)?2、密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果； 3、結(jié)合生產(chǎn)樣品的實(shí)測(cè)情況； 4、穩(wěn)定性考察結(jié)果

34、。 制訂項(xiàng)目和限度注意參照中國(guó)藥典格式，語(yǔ)言精練、到位。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三期的側(cè)重點(diǎn)： 一期 保證安全 二期 保證安全、有效 三期 安全有效（穩(wěn)定、可控）幻燈片11.2第60頁(yè)，共69頁(yè)。穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度、濕度、光照等的 影響條件下，隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥 品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供 依據(jù)，同時(shí)確定藥品的有效期。 方法：影響因素試驗(yàn)； 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)幻燈片12第61頁(yè)，共69頁(yè)。影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)樣品及包裝狀態(tài)原料藥1批露置原料藥/制劑3批市售包裝原料藥/制劑3批市售包裝考察條 件激烈條件10天高溫6040，高濕（25）905%RH 755%RH，強(qiáng)光

35、4500500LX 超常條件6個(gè)月402/755%RH302/605%RH252/6010%RH正常條件12個(gè)月以上252/6010%RH62試驗(yàn)?zāi)康闹笇?dǎo)包裝/貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇 指導(dǎo)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇，預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性制訂有效期幻燈片12.1第62頁(yè)，共69頁(yè)。 穩(wěn)定性研究中注意問(wèn)題1、制劑影響因素試驗(yàn)歸入資料8中，因存在輔料/工藝 的影響，試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)處方與工藝、劑型選擇的 合理性，指導(dǎo)包裝/貯存條件的選擇，指導(dǎo)加速及長(zhǎng) 期試驗(yàn)條件的選擇（考察對(duì)包裝條件露置與否，靈 活處理）。2、當(dāng)劑型在接近或超過(guò)40時(shí)，本身即被破壞，如栓 劑。某些乳劑、混懸劑，可直接選30 2/605% RH進(jìn)行加速試驗(yàn)，對(duì)于半透性包裝的制劑，可選用 202%RH。3、注