化學藥品藥學研究技術要求與常見問題分析課件(PPT 69頁)

1、國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心 原副主任、研究員 孔英梅 化學藥品藥學研究的技術要求及常見問題分析 第1頁，共69頁。 1、未在國內外上市銷售的藥品。 2、改變給藥途徑尚未在國內外上市銷售的制劑。 3、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥 品。 4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者 金屬元素）,但不改變其藥理作用的原料藥及其 制劑。 5、改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給 藥途徑的制劑。 6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。注冊分類：幻燈片1第2頁，共69頁。 注冊分類及申報資料項目要求 資料分類資料項目注冊分類及資料項目 123456綜述資料+ + + + + + 藥學研

2、究資料7+8+*5+*5*59+-+10+119+ 12+ 15+藥理毒理研究資料16-27臨床研究資 料2832+幻燈片1.1第3頁，共69頁。 *5的要求 國產原料藥： 1、原料藥生產企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照； 2、藥品生產許可證； 3、藥品生產質量管理規(guī)范認證證書； 4、銷售發(fā)票； 5、檢驗報告書； 6、藥品標準等。進口原料藥： 1、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產品注冊證； 2、口岸藥品檢驗所檢驗報告書； 3、藥品標準等。 幻燈片1.2第4頁，共69頁。 No.8 原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料; No.9 確證化學結構或者組份的試驗資料及文 獻資料； No.1

3、0 質量研究工作的試驗資料及文獻資料； No.14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料?；脽羝?第5頁，共69頁。 No.8 原料藥生產工藝 1、工藝路線有依據； 2、操作步驟要具體； 3、注意對中試工藝的研究?；脽羝?第6頁，共69頁。 工藝路線有依據1、創(chuàng)制的：說明設計的依據和原理；2、仿制的：提供幾種不同的文獻路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點； 說明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由。注意：有無改進，如有改進，詳述如何改進，改進依據?；脽羝?.1第7頁，共69頁。 操作步驟要具體 1、合成流程圖； 2、每步操作的文字說明（參數范圍、收率）； 3、詳述末步反應及原料藥的分離純化過程； 4

4、、提供實際操作的一個實例?；脽羝?.2第8頁，共69頁。 每一步操作的文字說明1、反應所用典型設備；2、反應物（起始原料、中間體）；3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數量；4、反應條件：如：反應溫度、時間、壓力、PH等；5、各步反應終點的控制措施；6、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）幻燈片3.2.1第9頁，共69頁。 No.8 制劑的處方和工藝1、完整的處方及依據； 臨床需要 原料藥理化特性2、詳細的處方篩選過程3、工藝流程圖4、輔料的來源及質量標準5、合理詳細制備工藝，尤其是中試生產 規(guī)模工藝?；脽羝?第10頁，共69頁。 制劑

5、處方依據1、臨床需要 急癥用藥:硝酸甘油口含片 長期用藥:糖尿病患者服用控釋片 老年用藥 兒童用藥2、原料藥本身的理化特點，穩(wěn)定性情況。 幻燈片4.1第11頁，共69頁。 詳細的處方篩選1、主藥與輔料的相互作用研究；2、包裝材料對主藥和輔料的影響；3、篩選方法的建立 優(yōu)選法 拉丁方設計法 平行比較法4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據，數量確定。（不同輔料） （同種作用的輔料）5、評價指標，考察項目，據劑型特點而確定。 基本性能評價 穩(wěn)定性評價(影響因素試驗)幻燈片4.2第12頁，共69頁。 制劑輔料的要求（藥監(jiān)注函568號文）1、國家標準（中國藥典、部頒）2、進口輔料 附進口許可證、質量標準及

6、口岸檢驗報告3、習用輔料,提供依據并制訂相應的質量標準4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載， 國外制劑上使用過的輔料，提供依據，質量標準 和檢驗結果。5、食品添加劑：提供依據，質量標準。6、國內外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時申報。幻燈片4.2.1第13頁，共69頁。 制劑中試生產規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝 （儀器設備和操作流程）2、放大試驗，盡量與大生產接近， 至少以10000為計。3、連續(xù)三批以上產品按全檢質量評定。4、自檢和省級藥檢所復核后可用于臨床研究。 幻燈片4.3第14頁，共69頁。 在No.8 原料藥申報資料中存在的問題 1、缺少中間體的質控方法及指標，亦無文

7、獻參考數據，尤其是分子結構中，有多個 手性碳的立體異構體。 2、關鍵（外購）中間體無可靠質量標準。 3、無反應終點控制的方法。 4、三廢處理簡單。 （實例分析存在的問題）。幻燈片5第15頁，共69頁。 在No.8 制劑申報資料中存在問題 1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2、設計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質。3、缺少所研制劑型特點評價。4、制劑工藝不合理。5、缺少中試放大試驗考察。 （實例分析存在問題）幻燈片6第16頁，共69頁。 No.9 確證化學結構或組份1、測試樣品的要求：純度99%（按申報生產 工藝所制訂）2、對照品的要求：合法的來源證明、批號、純 度（包括提取、精制方法）

8、3、測試的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、 單晶X-射線衍射，熱分析（差 熱、熱重）4、選擇結構確證方法：據樣品特點，區(qū)別對待5、解析要全面，分析須正確?；脽羝?第17頁，共69頁。 元素分析要求1、詳細說明使用儀器、測試方法及條件 （尤其測試樣品的預處理方法條件）2、除氧外，其余各元素均應測定 （除C、H、N外，其他元素測定采用的方法和 條件）3、同一樣品測定兩次，實驗數據同時列出， 不可取平均值。4、列出計算理論值所依據的分子式 （包括結晶水或結晶溶劑）5、不含結晶水樣品可用高分辨質譜代替元素 分析?；脽羝?.1第18頁，共69頁。 紅外吸收光譜（IR）分析要求1、對儀器的波數和

9、分辨率進行校正（附校正圖）2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法（避免晶型發(fā)生變化）3、制圖要求：基線控制在90%透光率以上，最強吸 收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析： 歸屬，每一官能團的特征譜及相關譜帶。 有幾何構型和立體構象信息盡量解析。 注意合成過程中特定基團的變化（如酯化、 成鹽等）說明相對應的特征譜帶的改變。 幻燈片7.2第19頁，共69頁。 紫外可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求 1、按中國藥典規(guī)定進行波長校正，并報告 測定數據。 2、供試品制備： 盡量采用易溶中性溶劑； 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶

10、液以觀察吸收帶移動情況?；脽羝?.3第20頁，共69頁。3、制圖要求： 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強吸收度不得高于1.0。 必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 4、精確計算摩爾吸收系數。5、對主要吸收譜帶進行歸屬，如K帶，R帶，E 帶，B帶等。 紫外可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求幻燈片7.3(續(xù))第21頁，共69頁。 核磁共振譜（NMR）分析要求 1、儀器要求：200MH2以上高分辨率NMR儀； 2、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內標等測試條件 清楚并說明。 3、除譜和13C譜外，如分子中含F、P等應提 供相應的19F、31P譜，如分子中含活潑氫， 應提供氘交換

11、的譜。 幻燈片7.4第22頁，共69頁。4、對復雜化合物、13C譜不能對H、C原子明確歸屬 時，須進行譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關譜， Dept譜H-C cosy譜，以達合理明確對全部H、C原 子的解析歸屬。5、解析中所得數據應按規(guī)定列表，對多重性明確的 質子，應計算并列出相應偶合常數，如有文獻數 據一并比較。6、結構式中每一個C、H均應標明序號。 核磁共振譜（NMR）分析要求幻燈片7.4(續(xù))第23頁，共69頁。 質譜（MS）分析要求 1、盡量獲得分子離子峰，當EI法未出現分子離子峰 時，可試用其他電離流，如CI、FAB、FD、ESI、 LD等。 2、所獲數據按規(guī)定列表，并對重要的碎片

12、離子峰的 產生進行解釋，提供離子裂解圖。 3、對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對相應 的有機酸，游離堿進行質譜。 4、高分辨質譜可提供確證化合物分子式有力的依據?；脽羝?.5第24頁，共69頁。 單晶X-射線衍射（SXRD）1、測試儀器：單晶X射線四園衍射儀（國際通用） 單晶X射線面探儀（國際通用）2、測定波長：CuKa （絕對構型測定必用） MoKa3、衍射的Q角范圍：不低于57（CuKa） 24（MoKa） 幻燈片7.6第25頁，共69頁。4、解析要求 晶體學參數 結構測定，軟件名、方法，可靠性因子 結構數據 結構圖：分子相對構型圖 手性化合

13、物的絕對構型圖 分子立體結構投影圖 體視圖 晶胞內分子排列圖 溶劑分子（結晶水，溶劑）分布圖單晶X-射線衍射（SXRD）幻燈片7.6(續(xù))第26頁，共69頁。 差熱分析（DSC） 1、儀器型號 參數設定值（升溫速度，樣品重量， 掃描溫度范圍） 2、提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標為熱流率（dp/dt） 橫坐標為溫度（） 氣體，一般為氮氣 流速，40ml/min 3、多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結晶水，結晶溶劑等。 幻燈片7.7第27頁，共69頁。 熱重分析（TG）1、儀器型號，參數設定值（升溫速度，樣品重量， 溫度范圍）2、固體樣品應作熱重分析，以確證是否

14、含結晶水， 吸附水和結晶溶劑等。3、供試品與對照品應在同一儀器和相同條件下測定。4、提供完整熱分析曲線圖 縱坐標為重量（mg）或重量百分數 橫坐標為溫度（0C） 氣體，一般為氮氣 流速：40ml/min5、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結晶 水，結晶溶劑分子所需的數據（如熱重起始溫度， 終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.8第28頁，共69頁。 結構確證綜合解析 綜合利用解析元素分析、波譜數據和其它理化分析數據，確證化合物的結構及構型。 各種波譜和理化分析各自特點解決分子結構 （和構型）中某一個或某一部分問題。 各種方法的總和和綜合解決有關分子結構（和 構型）的全部問題。 清楚確證分子結構

15、（和構型）不存在任何的疑 問?；脽羝?.9第29頁，共69頁。 在No.9 結構確證申報資料中存在問題 確證用樣品無來源，無純度。 測試條件差，儀器分辨率低，復雜分子中C、H 歸屬不全，與分子結構吻合不上。 測試結果無對照品對照，亦無文獻依據,自圓其 說，亦無說清楚。 結構確證圖譜上出現異?，F象，缺乏分析。 無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯誤解析。 對存在多晶型，立體異構體化合物無深入細致 研究。（實例分析存在的問題）幻燈片8第30頁，共69頁。No10和No11質量研究工作和質量標準建立 按現行版中國藥典質量標準格式規(guī)范進行 主要研究項目： 性狀 鑒別 檢查 含量測定幻燈片9第31頁，共69頁

16、。原料藥質量標準項目 1、藥品名 8、含量測定 2、有機藥物結構式 9、類別 3、分子式分子量 10、劑量 4、來源 11、注意事項 5、性狀 12、貯存 6、鑒別 13、制劑 7、檢查 14、檢驗用對照品幻燈片9.1第32頁，共69頁。 制劑質量標準 項目 1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據含量濃度測定 或規(guī)格項的表示而定） 2、來源與含量限度 3、處方 以1000計 4、制法 5、性狀 6、鑒別 7、檢查 8、含量測定 9、類別 10、規(guī)格 11、貯存 12、檢驗用對照品幻燈片9.2第33頁，共69頁。 性狀：藥物特性和質量的表征 1、外觀：色澤、嗅、味、結晶形狀，一般穩(wěn)定性情況 2、溶解度：

17、采用藥典凡例中分等級方式,溶劑可采用 極性不同與工藝相關的(尤其精制溶劑). 3、物理常數：熔 點：范圍3-4 ，熔矩2 比旋度：光學活性化合物的固有特性及 純度。注意：溫度、濃度對測 定影響。 藥典規(guī)定：200C，589um 吸收系數： 其 它：液體藥物:凝點、沸程、相對 密度、折光率、粘度等. 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片9.3第34頁，共69頁。 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?1、化學方法: 選擇功能團的專屬的化學反應。 如:顯色反應，沉淀反應，鹽類的離子反 應。或制備衍生物，采用衍生物的特征。 2、色 譜 法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星與左 氧氟沙星;TLC

18、（Rf值或顏色）如：大環(huán) 丙酯類11種抗生素的分離。 幻燈片9.4第35頁，共69頁。 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?、光譜法：IR（首選）“藥品紅外光譜集標準” （原料藥）對照品標準圖。 UV法：若專屬性較差時，可采用二個特定波 長的吸收比值提高專屬性 如：Vb2在267、375、444nm有吸收 A375nm/A267nm=0.31-0.33 A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.4（續(xù)）第36頁，共69頁。 原料藥質標中檢查項（基于有效性、安全性、純度三方面設置） 1、無機雜質：鹵化物、無機鹽、重金屬、砷鹽， 熾灼殘渣（藥典規(guī)定方法/限度） 2、有機雜質（有關物質）：起始原料、

19、中間體、降 解物、異構體、聚合物，副反應產物等（通常采 用色譜法進行半定量或定量） 3、殘留溶劑：按1CH分類規(guī)定 4、異構體：立體異構體，光學異構體 5、無效晶型：多晶型物質可用溶點，紅外吸收光 譜，X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。 6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑?；脽羝?.5第37頁，共69頁。 原料藥質標中檢查項 7、溶液的顏色、澄清度，溶液的PH值（原料藥固有 性質） 8、干燥失重與水分：注意含結晶水的藥品水份應有 高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費 休氏水分測定法或減壓干燥法。 9、據研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化， 有針對性地設置檢查項目，如：含氟化合物中檢

20、 查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂 中檢查氰化物，維生素E中檢查生育酚，鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等。 10、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱 源降壓物質，無菌等等?；脽羝?.5（續(xù)）第38頁，共69頁。制劑質標中的檢查項 1、含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于10mg， 主藥含量5%以下，安全范圍小的： 2、溶出度（崩解度、釋放度） 3、有關物質 4、PH值 5、不溶性微粒（100ml以上注射液） 6、異常毒性、過敏試驗、降壓物質、熱源或細菌內 毒素等（均按中國藥典附錄規(guī)定） 7、微生物限度檢查 8、有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應檢 查） 幻燈片9.5.1第

21、39頁，共69頁。 檢查項中主要關鍵問題之一 有關物質檢查（包括異構體檢查）1、通常采用HPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度 專屬性研究：設法獲得已知雜質作對照，可在原 料藥中加入適量，證明能達分離。 如:BP美洛昔康 不能獲得雜質或未知雜質，則可 用含雜質的樣品（未精制或粗品） 進行試驗，證明能達分離。 原料藥經光照、高溫、高濕等影響 或經酸堿加熱、分解、氧化后的樣 品進行試驗，證明能達分離?；脽羝?.5.2第40頁，共69頁。 檢查項中主要關鍵問題之一 有關物質檢查（包括異構體檢查）檢測限（靈敏度）測定：一般為相當峰高三倍于基 線噪音時注入的供試品量雜 質 測

22、 定 方 法: 雜質對照品法（外標法） 加校正因子自身對照法 不加校正因子自身對照法 歸一化法幻燈片9.5.2（續(xù)）第41頁，共69頁。有關物質檢查方法學研究 專屬性研究中存在問題： 1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失， 失去破壞性試驗意義。 一般樣品含量控制在80%90%范圍（歸一化法） 主成份含量占絕大部分，已產生一定量的降解產 物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，分 離度（專屬性）要求更具有實際意義，因此具體品種 具體模索，初步試驗了解樣品對影響的因素，酸、 堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進一步調整破壞 試驗條件，以充分反映

23、出樣品的分離的結果?；脽羝?.5.2.1第42頁，共69頁。 2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗,如： 影響因素中發(fā)現樣品易光解，但專屬性 研究中，未進行必要進一步研究，檢查 方法的可行性就存在問題。 3、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產生 的雜質干擾。 有關物質檢查方法學研究專屬性研究中存在問題：幻燈片9.5.2.1(續(xù))第43頁，共69頁。有關物質方法學研究 靈敏度測定中常見的問題：方法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構體檢查中，最小檢出限 0.25%折算成定量限0.75%，而規(guī)定的異構 體限度為0.5%。 又如：某頭孢類藥物，最小檢出量0.3g(按進 樣量10mg/ml進樣1ul

24、)折算成最小檢出限 為3%，而在質標中限度要求為0.5%。幻燈片9.5.2.2第44頁，共69頁。檢查項中關鍵問題之二：殘留溶劑檢查 1、方法測定要求同有關物質定量要求，GC、 外標法。 2、方法學研究注意專屬性、靈敏度、準確 性、重現性、線性。 幻燈片9.5.3第45頁，共69頁。 3、據ICH指導原則又基于國情： 對于苯、四氯化碳、1.2二氯乙烷、1.1二氯 乙烯、1.1.1三氯乙烷此5種一類溶劑應避免使用， 若在申報生產時仍無法避免，則用可靠的測定方 法訂入質標中進行控制。 對于氯仿，甲醇等27種二類溶劑，臨床研究期間 進行檢測積累數據，報生產時將后三步反應中使 用此類的溶劑訂入質量標準

25、進行控制。 對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 a.終產品的重結晶； b.臨床服用劑量大，長期服用； c.靜脈注射劑在申報生產時酌情訂入質量標準中。 檢查項中關鍵問題之二：殘留溶劑檢查 幻燈片9.5.3（續(xù)）第46頁，共69頁。檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查目的： 1、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化 學性質的穩(wěn)定性。 2、提高藥物的生物利用度，增強治療效果。 3、保證每批生產藥物間等效性。 4、改善藥物粉末的壓片性能 5、防止藥物在制備或貯存過程中產生晶型轉變而 影響產品的質量。方法：熔點、IR、粉未X-射線衍射、熱分析、偏光顯 微鏡、電鏡?；脽羝?.5.4第47頁，共69頁

26、。檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 1、已上市產品標準或文獻明確某種晶型、仿制時 晶型應保持一致，同時研究其控制方法，訂入 質量標準中。 如: 那格列奈，對晶型用粉末、X-射線 衍射時，進行控制。 吲哚美辛存在、和三種晶型， 其中和兩種晶型溶解度/速率不 同，而晶型不穩(wěn)定易轉為和晶 型，晶型毒性大于晶型，故選 晶型做藥用。 USP采用粉末X-射線衍射法控制該晶 型，要求與標準圖譜一致。（中國藥 典尚未規(guī)定） 注意：幻燈片9.5.4（續(xù)1）第48頁，共69頁。 甲苯咪唑在A、B、C三種晶型中，C型為有效型， A型為無效型，B型尚未證明，不同晶型可相互轉 化，IR、粉末、X-射線衍射圖及熱分析圖均有

27、明 顯的差異，國內產品為C晶型，但其中存在混晶， 主要為A晶型。中國藥典采用IR方法控制A晶型不 得過10%，即用基線法求出，供試品中混晶A型在 640cm-1波數處校正吸收度與C晶型在662cm-1波數 處校正吸收度的比值，不得大于含A晶型為10%的 對照品在相同條件下測定的比值。檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 幻燈片9.5.4（續(xù)2）第49頁，共69頁。 2、無文獻報導，若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等，應在工藝及質控上保證自制品晶型一致性， 據臨床研究結果，評價該晶型是否可行。 3、無效晶型的控制應注意儀器校正，測試品與對照 品測定條件的一致性，以減少誤差。 4、均一液體制劑用原料藥可

28、不檢查晶型。注意：幻燈片9.5.4（續(xù)3）檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 第50頁，共69頁。 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗。 1、試驗：轉籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1片） 溫度：370.5 轉速：一般100或50rpm 介質：應以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L） 磷酸鹽緩沖液（PH值3-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機溶劑）如加應有詳細的篩選資料，溶出/釋放介質的體積應符合漏槽條件?；脽羝?.5.5第51頁，共69頁。 2、取同一批樣品測定6片的溶出/釋放曲線，以 考察溶出/釋放的均一性。 至少三

29、批以上樣品的溶出/釋放曲線，以考察 批間溶出/釋放的重現性。 如是仿制藥，應與被仿制制劑進行溶出/釋放 均一性試驗，并比較每個時間點的溶出度數 據和RSD值，必要時應在不同PH值介質中比較?；脽羝?.5.5.1檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查第52頁，共69頁。 3、溶出或釋放限度規(guī)定，應根據溶出曲線，樣品實測 結果，并結合穩(wěn)定性考察結果，制訂合理的限度， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般45 時溶出量應為標示量的70%。 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查幻燈片9.5.5.2第53頁，共69頁。檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查幻燈片9.5.5.2(續(xù)1)釋放度(緩控釋制劑):時間

30、點和釋放度范圍的選擇應能 反映制劑的釋放速度和程度特征， 釋藥全過程的時間不應低于給藥 的間隔時間，且累積釋放率要求 達到90%以上，必要時可根據生物 利用度研究中體內外相關性研究 結果在申報生產時做適當修改。 至少三個點，0.5-2小時（不得過 30%，考察有否突釋），中間點 （約50%，確定釋藥特性），最后 點（大于75%，考察釋藥是否完全）。第54頁，共69頁。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于10%，PH值6.8磷酸緩 沖液（或7.5-8.0磷酸緩沖液，結腸 定位制劑）中大部分或全部溶出。4、溶出量測定方法：一般UV法、HPLC、顯色法 （如紅霉素衍生物制劑，硫酸顯 色法，多肽類，茚三酮顯色法

31、.） 應進行方法學研究（線性、回收 率、溶液穩(wěn)定性）膠囊劑應考察 空膠殼的干擾。檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查幻燈片9.5.5.2(續(xù)2)第55頁，共69頁。 含量測定 1、首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求 滴定終點明確 空白試驗校正 盡量采用中國藥典收載試劑、試液等. 2、紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確，E值100， 對照品嚴格標準。 3、HPLC法或GC法：高純度對照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 4、申報資料注意：代表性圖譜顯示專屬性，表明各成 份峰及分離度； 測定線性，至少5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； 制劑注意輔料的干擾?；脽羝?0第56頁，共69頁。質量標準的制訂質

32、量標準是經質量研究后，藥學系統(tǒng)評價基礎上的高度概括，是新藥研究的一顆閃亮結晶。新藥質量標準：1、臨床研究用2、生產用3、轉為正式的藥品質量標準幻燈片11第57頁，共69頁。質量標準的制訂新藥質量標準制訂原則：1、確保質量可控性：檢測項目的設定應有針對 性，全面性（考慮生產/流通）使用各環(huán)節(jié) 的影響因素，如：制劑中的有關物質問題單 一光學活性異構體鑒別（手性柱）2、檢測方法的確定：應基于準確、靈敏、簡 便、快速原則，應有方法學驗證。3、限度的確定，在保證安全、有效的前提下， 結合實際，寬嚴適度，保證藥品在生產、流 通、使用中所必須達到的基本要求?；脽羝?1(續(xù))第58頁，共69頁。質量標準制訂注

33、意問題1、按中國藥典的格式及使用術語進行規(guī)范化書寫；2、應提供對照品的來源及質量標準，如對照品自制， 應由初審藥檢部門復核并制訂質量標準。3、對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑，均應考慮將該原料藥標準提高（增設雜 質檢測項目，如：有機溶劑，提高雜質限度）并提 供精制方法，供注射用原料藥標準應附在制劑標準 之后。4、標準的逐步完善：質量標準是一個動態(tài)的過程， 在不斷的試驗與數據的積累基礎上，不斷地進行 完善、提高?；脽羝?1.1第59頁，共69頁。質量標準的起草說明 1、起草說明是質量標準的注釋； 2、密切結合質量研究的結果； 3、結合生產樣品的實測情況； 4、穩(wěn)定性考察結果

34、。 制訂項目和限度注意參照中國藥典格式，語言精練、到位。 質量標準三期的側重點： 一期 保證安全 二期 保證安全、有效 三期 安全有效（穩(wěn)定、可控）幻燈片11.2第60頁，共69頁。穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度、濕度、光照等的 影響條件下，隨時間變化的規(guī)律，為藥 品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供 依據，同時確定藥品的有效期。 方法：影響因素試驗； 加速試驗 長期穩(wěn)定性試驗幻燈片12第61頁，共69頁。影響因素試驗加速試驗長期試驗樣品及包裝狀態(tài)原料藥1批露置原料藥/制劑3批市售包裝原料藥/制劑3批市售包裝考察條 件激烈條件10天高溫6040，高濕（25）905%RH 755%RH，強光

35、4500500LX 超常條件6個月402/755%RH302/605%RH252/6010%RH正常條件12個月以上252/6010%RH62試驗目的指導包裝/貯存條件選擇，指導制劑處方與工藝選擇，指導加速及長期試驗條件選擇 指導長期試驗條件選擇，預測藥物穩(wěn)定性制訂有效期幻燈片12.1第62頁，共69頁。 穩(wěn)定性研究中注意問題1、制劑影響因素試驗歸入資料8中，因存在輔料/工藝 的影響，試驗目的是評價處方與工藝、劑型選擇的 合理性，指導包裝/貯存條件的選擇，指導加速及長 期試驗條件的選擇（考察對包裝條件露置與否，靈 活處理）。2、當劑型在接近或超過40時，本身即被破壞，如栓 劑。某些乳劑、混懸劑，可直接選30 2/605% RH進行加速試驗，對于半透性包裝的制劑，可選用 202%RH。3、注