HIT(肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥)課件(PPT 48頁)

1、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥Heparin-inducedThrombocytopenia(HIT)第1頁，共48頁。定 義 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（Heparin-Induced Thrombocytopenia ，HIT）是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發(fā)癥。若同時(shí)有血栓形成，則稱肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT）。第2頁，共48頁。流行病學(xué)普通肝素(UFH)發(fā)生率 13%低分子肝素(LMWH) 發(fā)生率0.1%Gruel et al. Br J Haematol. 2003;1

2、21;786-792; Warkentin. J Crit Illness. 2005:20(1):6-13.第3頁，共48頁。分 型 I型較為常見，非免疫反應(yīng)，且可自行恢復(fù) II型，是一種免疫介導(dǎo)的綜合征第4頁，共48頁。分 型 表1HIT的分型HIT-IHIT-II發(fā)生時(shí)間肝素治療后1-4天肝素治療后5-14天血小板計(jì)數(shù)輕度降低，常150109/L，罕見100109/L基線水平下降30-50%，常100109/L發(fā)生率10-20%1-3%病因?qū)W不明免疫介導(dǎo)臨床結(jié)果良性、自限性可引起嚴(yán)重的威脅生命的動(dòng)脈和靜脈血栓形成第5頁，共48頁。發(fā)病機(jī)制 與免疫機(jī)制有關(guān) 抗體-肝素-PF4復(fù)合物形成，激

3、活血小板，產(chǎn)生促凝物質(zhì)第6頁，共48頁。血小板活化后釋放PF-4PF-4/heparin復(fù)合物結(jié)合于血小板表面復(fù)合物抗體IgG與PF-4/heparin復(fù)合物結(jié)合IgG/PF-4/heparin 復(fù)合物通過Fc受體激活血小板Fc 的刺激導(dǎo)致更多的促凝血微粒釋放 顆粒PF-4/heparinIgGFc receptor微粒血小板Courtesy of Dr John G. Kelton, McMaster University.Hirsh et al. Arch Intern Med. 2004;164:361-369.第7頁，共48頁。發(fā)病機(jī)制IgGHeparinPF4Warkentin T.

4、 HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7血小板與HIT抗體的相互作用 血小板減少癥 血栓HIT抗體第8頁，共48頁。臨床表現(xiàn)血小板減少（發(fā)生率95%）往往是HIT的首發(fā)癥狀。以首次使用肝素514天后嚴(yán)重血小板減少為特征，曾用肝素治療而再次使用24小時(shí)內(nèi)發(fā)生，血小板數(shù)量下降超過基數(shù)值的50%，通常在15109/L 50%血小板下降30 %50%血小板下降30% Timing of fall in platelet count or other se

5、quelae發(fā)生時(shí)間 510天 或 10天/時(shí)間不確定/ 1天而近30天未應(yīng)用過肝素 4天 (近期未應(yīng)用過肝素)Thrombosis or other sequelae新出現(xiàn)的血栓/皮膚壞死/全身急性反應(yīng)進(jìn)展性或再發(fā)血栓/皮膚紅斑/未證實(shí)的血栓無OTher cause for thrombocytopenia無其他原因可以解釋可能有其他原因有確切的其他原因第19頁，共48頁。HIT預(yù)防和治療College of American Pathologists Consensus Arch Pathol Lab Med 1998;122:782798.第20頁，共48頁。HIT: Tip of th

6、e IcebergThrombosis can occur in 30% to 80% of patients who develop asymptomatic thrombocytopeniaAsymptomatic thrombocytopenia can occur in 30%-50% of patients who develop HIT antibodiesHIT antibody is detectable in up to 10% of all patients receiving heparin and approx 50% of CABG patients第21頁，共48頁

7、。監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)肝素治療之前及治療開始后密切監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)初次應(yīng)用肝素的患者在肝素開始治療后第四天 之前有過肝素應(yīng)用的患者在肝素開始治療后第一天 對(duì)高?；颊?查基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù) 定時(shí)檢測 HIT臨床預(yù)防College of American Pathologists Consensus Arch Pathol Lab Med 1998;122:782798.第22頁，共48頁。上醫(yī)治未病據(jù)史料記載，有這么一個(gè)古代名醫(yī)扁鵲論醫(yī)術(shù)的故事。有一次，魏文王問扁鵲：“你們家兄弟三人，都精于醫(yī)術(shù)，哪一個(gè)醫(yī)術(shù)最高？”扁鵲回答：“長兄最佳，仲兄次之，我最差?！蔽何耐踅又鴨枺骸澳菫槭裁茨阕畛雒兀磕隳苷f明白一些嗎

8、？”扁鵲回答說：“我長兄治病，是在病癥還未表現(xiàn)之時(shí)就把病治好了，一般人不知道他事先能鏟除病因，所以他的名氣無法傳出去，他的醫(yī)術(shù)只有我們家人才知道。我仲兄治病，是在病情初起時(shí)就把病人治好了，一般人以為病人得的只是小病，以為他只能治輕微的小病，所以他的名氣也不大，只有本地人才知道。我扁鵲治病，是在病情嚴(yán)重后才治，一般人見我下針放血,用藥教藥，割肉切骨，動(dòng)作頗大，就認(rèn)為我醫(yī)術(shù)很高明，我也因此而聞名于天下。其實(shí)，比起我長兄與仲兄來，我的醫(yī)術(shù)是最差的?！惫适碌囊x：上醫(yī)治未病，中醫(yī)治已病，下醫(yī)治大病。第23頁，共48頁。ACS 患者抗凝治療常規(guī)藥物（指南推薦） UFH（普通肝素） LMWH (低分子肝素

9、) Fondaparinux（磺達(dá)肝癸鈉） Bivalirudin（比伐盧定）第24頁，共48頁。NSTE ACS指南-磺達(dá)肝癸鈉基本治療PCI保守治療2011ESCI，A(non-urgent invasive)I，AI，A20011ACC/AHAI，BI，BI，B國內(nèi)（共識(shí)）早期介入，可選保守治療，優(yōu)選高出血風(fēng)險(xiǎn)，首選第25頁，共48頁。STEMI指南磺達(dá)肝癸鈉保守治療（不行再灌注治療）溶栓治療2008ESC2010ESCI，BIIa，B（鏈激酶）2009 ACC/AHAIIa，B IIa，B 2010中國指南I，BI，B第26頁，共48頁。第27頁，共48頁。IIaXaATIII含有高親

10、合力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖(18糖)XaATIII磺達(dá)肝癸鈉具有純粹的高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)，選擇性作用于Xa因子不含高親和力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖作用于Xa，起抗凝作用1,4作用于Xa和IIa，起抗凝作用;與血小板、蛋白等結(jié)合，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)2治療劑量幾乎無抗凝作用；與血小板、蛋白等結(jié)合，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)31.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J.

11、Biol. Chem. 1992; 267:12528125385.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.磺達(dá)肝癸鈉選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控LMWH和UFH無選擇性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5第28頁，共48頁?；沁_(dá)肝癸鈉是特異性結(jié)合AT III, 選擇性作用于Xa，它不會(huì)象普通肝素和低分子肝素那樣與PF4結(jié)合形成HIT抗體, 因此不會(huì)與血小板作用產(chǎn)生HIT至今臨床上無確診的由磺達(dá)肝癸鈉引起的HIT的病例報(bào)告1. J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S磺達(dá)肝癸鈉不易產(chǎn)

12、生HIT第29頁，共48頁。磺達(dá)肝癸鈉 ，與肝素不同HIT風(fēng)險(xiǎn)極低（如有），不需監(jiān)測血小板Bush, et al. Archives , 2002, 137: 221-2222001 年以來共治療 380 萬患者 磺達(dá)肝癸鈉發(fā)生 HIT 的風(fēng)險(xiǎn)接近于 0 已有越來越多的磺達(dá)肝癸鈉成功治療HITT的病例報(bào)告 第30頁，共48頁。比伐盧定比伐盧定是 20 個(gè)氨基酸的肽類藥物，可以與游離或血栓中的凝血酶催化位點(diǎn)、陰離子外圍位點(diǎn)特異性結(jié)合，是凝血酶的直接抑制劑比伐盧定與凝血酶的結(jié)合過程是可控可逆的 比伐盧定作為一種直接的凝血酶抑制劑在冠脈患者中可產(chǎn)生一種可預(yù)測的抗凝效果，是一種耐受性極佳的抗凝血酶藥物

13、第31頁，共48頁。比伐盧定不需要抗凝血酶（AT-）作為輔助因子，從而使其抗凝作用與量效關(guān)系更吻合比伐盧定對(duì)血栓中的凝血酶或循環(huán)中的凝血酶的抑制作用幾乎相同，而血栓中的凝血酶對(duì)肝素的拮抗作用比循環(huán)中的凝血酶強(qiáng) 20 倍比伐盧定不受激活血小板的影響，而肝素可被已激活的血小板釋放的血小板因子 4（PTF-4）或其它物質(zhì)中和比伐盧定不減少血小板比伐盧定與肝素比較優(yōu)點(diǎn)第32頁，共48頁。2011 ESC NSTE ACS 指南 對(duì)于擬行緊急或早期侵入治療的患者， 尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者， 比伐盧定聯(lián)合按需的 GP b / a 受體抑制劑， 被推薦作為普通肝素聯(lián)合 GP b / a 受體抑制劑的替代治療

14、方案( B)第33頁，共48頁。AHA/ACC2009年 PCI 指南 急診 PCI 時(shí)應(yīng)用阿司匹林及噻吩吡啶治療的患者， 推 薦抗凝方案: 無論術(shù)前是否應(yīng)用于 UFH， 比伐盧定都 可作為急診 PCI 術(shù)前的抗凝藥物(I，B) 若 STEMT 患者在 PCI 術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)高， 應(yīng)用比伐盧 定是合理的(I，B) HORIZONS AMI 試驗(yàn)顯示， 與肝素聯(lián)合 GP b / a 抑制劑( GPI) 相比， 接受比伐盧定治療的患者生存率 更高， 嚴(yán)重出血更少第34頁，共48頁。上醫(yī)治未病HIT重在預(yù)防故事的要義：上醫(yī)治未病，中醫(yī)治已病，下醫(yī)治大病。第35頁，共48頁。中醫(yī)治已病，下醫(yī)治大病第36

15、頁，共48頁。HIT治療 停用肝素（包括肝素沖管） 停用華法林，待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后（100109/L）， 開始使用 不要給予預(yù)防性血小板輸注（除非關(guān)鍵部位大出血） 有適應(yīng)癥時(shí)啟動(dòng)抗栓治療：開始其他抗凝藥物的治療第37頁，共48頁。HIT 的治療治 療 策 略建 議 HIT 用非肝素藥抗凝對(duì)于高度可疑HIT患者，無論是否合并血栓形成，推薦應(yīng)用另一種、非肝素抗凝劑達(dá)那肝素（1B級(jí)）、重組水蛭素（1 C 級(jí)）、阿加曲班（1 C 級(jí)）、磺達(dá)肝癸鈉（2 C 級(jí)）、比伐盧定（2 C 級(jí)），優(yōu)于繼續(xù)應(yīng)用 UFH 或 LMWH 治療或開始/繼續(xù)應(yīng)用VKA（1B級(jí)）篩查 DVT對(duì)于高度可疑或確診的 HIT 患者

16、，無論是否有下肢深靜脈血栓形成（DVT）的臨床證據(jù)，推薦常規(guī)行下肢靜脈超聲檢查以明確是否存在 DVT（1 C 級(jí)）非肝素抗凝劑- 維生素 K 拮抗劑交替治療對(duì)于高度可疑或確診的 HIT 患者，不推薦應(yīng)用 VKA（香豆素類）治療，除非血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常（通常至少達(dá)150 109 / L）（1 B 級(jí)）；VKA初始劑量應(yīng)?。ㄈA法林最大劑量5mg，苯丙香豆素最大劑量 6 mg）（1 B 級(jí)）；并且繼續(xù)應(yīng)用非肝素抗凝劑直至血小板計(jì)數(shù)達(dá)穩(wěn)態(tài)、INR 達(dá)目標(biāo)范圍，并且非肝素抗凝劑與 VKA 至少重疊應(yīng)用 5 d（1 B 級(jí)）（ACCP - 8 抗血栓和溶栓治療循證指南）第38頁，共48頁。 Treatme

17、nt and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia American College of Chest Physicians: Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition) CHEST: HIT Recommendations第39頁，共48頁。阿加曲班人工合成競爭性、可逆性的凝血酶抑制劑半衰期短 （4060 分鐘）aPTT 監(jiān)測（1.53 X 對(duì)照）無解毒劑肝衰患者需進(jìn)行劑量調(diào)整腎衰患者不需進(jìn)行劑量調(diào)整第40頁，共48頁。重組水蛭素不可逆的凝血酶抑制劑半衰期 90 分

18、鐘，給藥方式 IVCIaPTT 監(jiān)測（1.5 2.0 X 對(duì)照）無解毒劑腎衰患者需進(jìn)行劑量調(diào)整肝衰患者不需進(jìn)行減量第41頁，共48頁。Danaparoid低分子量類肝素 抗凝的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素,硫酸皮膚素和硫酸軟骨素）有明顯的抗因子Xa的活性靜脈推注有快速的抗凝效果抗因子Xa活性，半衰期長（25 h）在體外與HIT抗體有交叉反應(yīng)，但不一定發(fā)生血小板減少或血栓形成Blood, 1996, 88: 626aThromb Haemost, 1993, 70: 554-561第42頁，共48頁。治 療 HIT 的 影 響121086420延誤應(yīng)用抗凝藥天數(shù)及時(shí)應(yīng)用抗凝藥6.5611.5（總的治療日期）第43頁，共48頁。轉(zhuǎn) 歸 停用肝素仍然有38%52%的HIT患者在30天內(nèi)發(fā)生血栓并發(fā)癥包括深靜脈血栓、肺栓塞、卒中或心肌梗死HIT并發(fā)栓塞事件如果沒有給予及時(shí)抗栓治療，死亡率高達(dá)22%28% Levine et al. Ann Emer Med. 2004;44:511-515. Adapted from Parker. J Crit Ill. 200520(3):64-71.第44頁，共48頁。總 結(jié) HIT是相對(duì)常見，但容易被忽略的肝素應(yīng)用的嚴(yán)重并發(fā)癥HIT是危及肢體甚至生命的重在預(yù)防但是能早期識(shí)別并采取措施其嚴(yán)重后