科室會 可威奧司他韋

1、科室會 可威奧司他韋上工治未病 我國古代有一位名醫(yī)叫扁鵲，因醫(yī)術(shù)高明，有“起死回生”之術(shù)而家喻戶曉。一次，他治好皇帝的病，皇帝問他：“誰是當(dāng)今杏林第一人?”扁鵲回答：“是我的兄長，名叫扁鴉。”皇帝又問：“扁鴉的醫(yī)術(shù)比你高明在何處?”扁鵲說：“我能治愈皇上已患的病癥，但我兄長扁鴉能讓未患病的人不生病。當(dāng)年父親臨終前，傳給我們兄弟兩本醫(yī)學(xué)秘籍，一本叫醫(yī)道，是講治病的，傳給了我；另一本叫防道，是講防病的，傳給了我兄長扁鴉?！彪S后唐代名醫(yī)孫思邈又發(fā)展為“上工治未病，中工治欲病，下工治已病”?！胺彩骂A(yù)則立”對于流感及其并發(fā)癥（氣管與支氣管炎、肺炎、咽炎等）更因重視預(yù)防為主，早預(yù)防就是最好的治療?？赏喗?/p>

2、1流感及流感病毒概述2可威-磷酸奧司他韋4 臨床用藥指引5content流感的治療-抗病毒藥物31可威簡介 可威，其通用名為奧司它韋磷酸(Oseltamivirphosphate)，是由吉里德科學(xué)公司和羅氏制藥聯(lián)合研發(fā)的一種神經(jīng)氨酸酶特異性抑制劑，通過作用于流感病毒神經(jīng)氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脫離宿主細(xì)胞，從而抑制流感病毒在人體內(nèi)的傳播以起到預(yù)防和治療流行性感冒的作用?？赏?999年被美國FDA批準(zhǔn)上市，在中國已于2004年7月上市。可威是一種非常有效的流感治療用藥，并且可以大大減少并發(fā)癥(主要是氣管與支氣管炎、肺炎、咽炎等)的發(fā)生和抗生素的使用，因而是目前治療流感的最常用藥物之一，也是公

3、認(rèn)的抗禽流感、甲型H1Nl流感最有效的藥物之一?？赏喗?流感及流感病毒概述 暴發(fā)流行罪魁禍?zhǔn)譎1N1（1918年）、H2N2（1957年，美國死亡人）、H3N2（1968年，美國死亡3.38萬人）、H1N1（1977年）1918年西班牙流感是人類歷史上的浩劫（2000萬人死亡），美軍死亡80%由流感所致4次大流行中有3次源自中國（貴州、香港、東北）20世紀(jì)對人類危害最大的疾病-流感 流感概述流感發(fā)病率高平均年發(fā)病率范圍6%-30% 30 %兒童0-15 歲13 %成年人16-64 歲13 %老年人 +其他危險人群人 、豬、馬、禽類均可感染容易發(fā)生顯著抗原變異；易造成暴發(fā)流行或大流行似僅感染人

4、類較少發(fā)生重大變異；引起中等流行或小流行感染人和豬一般不發(fā)生變異；主要以散發(fā)形式，一般不引起流行HNH1,H2,H3,H4N1, N2人類流感病毒、豬流感病毒、馬流感病毒以及禽流感病毒等類群；根據(jù)流感病毒感染的對象分類：2.2 流感病毒的分類禽流感人類流感 都可以一部分2022/7/203流感的治療-抗病毒藥物抗病毒藥流行性感冒的治療理想藥物OTC不是以病毒作為治療的靶點(diǎn)僅能緩解癥狀可能會延誤恰當(dāng)?shù)闹委烵TC藥建議對所有高危人群采取該項(xiàng)預(yù)防性措施大大減少了流感相關(guān)性并發(fā)癥及死亡的發(fā)生，但該方法具有局限性盡管接種了疫苗，但仍有可能感染流感流感疫苗對病毒無效治療繼發(fā)性細(xì)菌感染（并發(fā)癥）抗生素VAC

5、ATB推薦藥物治療推薦藥物預(yù)防確認(rèn)和高度疑似病例，盡可能在發(fā)病48h內(nèi)用藥高危人群(未接種疫苗承認(rèn)、與確診流感患者密切接觸的1歲兒童）自覺癥狀重，要求減輕癥狀或縮短病程時。已接種疫苗，但在保護(hù)性免疫形成前的窗口期（成人2周、兒童6周）有并發(fā)癥高危風(fēng)險的門診患者，癥狀持續(xù)無改善在感染流感病毒后，可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，但又有疫苗接種禁忌證、未接種疫苗或估計接種疫苗效率低的成人或1歲兒童保健單位或老人院等機(jī)構(gòu)如爆發(fā)流感，所有機(jī)構(gòu)內(nèi)人群治療藥物預(yù)防藥物目前有金剛烷胺、奧司他韋、扎那米韋，治療乙型流感應(yīng)使用奧司他韋或扎那米韋目前有金剛烷胺、奧司他韋、扎那米韋，一定要參考當(dāng)?shù)刈钚碌牧鞲胁《舅幟艚Y(jié)果一定要參考

6、當(dāng)?shù)刈钚碌牧鞲胁《舅幟艚Y(jié)果如無法及時獲得藥敏信息，應(yīng)選擇奧司他韋或扎那米韋聯(lián)合金剛乙胺如無法及時獲得藥敏信息，應(yīng)選擇奧司他韋或扎那米韋聯(lián)合金剛乙胺美國IDSA季節(jié)性流行性感冒臨床指南（2009）美國IDSA指南推薦使用奧司他韋推薦使用考慮使用凡實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確認(rèn)或高度懷疑流感、且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的成人和兒童患者，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴(yán)重程度，都應(yīng)當(dāng)在發(fā)病48 h內(nèi)給予治療。臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)病48h病情沒有改善和48h后標(biāo)本檢測陽性的成人和兒童流感門診患者實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或高度懷疑流感以及需要住院的成人和兒童患者，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48

7、h后標(biāo)本流感病毒檢測陽性，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療。臨床高度懷疑或?qū)嶒?yàn)室確認(rèn)流感、沒有并發(fā)癥危險因素、發(fā)病70%） 副作用較大（胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)）M2是一種存在于甲型流感病毒中的蛋白質(zhì)（乙型流感病毒中不存在）15磷酸奧司他韋的上市國家最多，臨床應(yīng)用最廣1966年金剛烷胺首先在美國上市，隨后在中國上市1993年金剛乙胺首先在美國上市，隨后在中國上市1999年05月扎那米韋首先在澳大利亞上市，隨后陸續(xù)在美國和中國上市1999年10月奧司他韋首先在瑞士上市，隨后陸續(xù)在加拿大、歐洲、美國和中國上市2010年01月帕拉米韋首先在韓國上市，隨后陸續(xù)在日本和中國上市抗流感病毒藥物發(fā)展現(xiàn)有抗流感病毒藥物及

8、其在國內(nèi)外獲批的適應(yīng)癥藥物類別代表藥物適應(yīng)證M2離子通道阻滯劑金剛烷胺FDA預(yù)防和治療甲型流感。CFDA用于防治甲型流感病毒所引起的呼吸道感染。金剛乙胺FDA預(yù)防：用于116歲兒童及成人甲型流感患者的預(yù)防治療：用于成人甲型流感患者的治療CFDA預(yù)防和治療甲型（包括H1N1、H2N2、H3N2）流感病毒感染。藥物類別代表藥物適應(yīng)證神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋FDA和CFDA治療：用于流感癥狀不超過兩天的成人及7歲以上兒童患者。預(yù)防：用于成人及5歲以上兒童。奧司他韋FDA治療：用于2周及以上患者流感癥狀不超過兩天的治療。預(yù)防：用于1歲及以上甲型和乙型流感患者。EMEA：治療：流感病毒已經(jīng)在社區(qū)傳播時，

9、用于有流感癥狀的患者；預(yù)防：可用于與流感病人接觸過的患者；還可用于特殊情況下的預(yù)防治療。流感大流行期間，還可以用來治療或預(yù)防流感在1歲以下的嬰兒。CFDA：治療：用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療。預(yù)防：用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。帕拉米韋日本和CFDA：用于治療甲型或乙型流感病毒感染。磷酸奧司他韋的適應(yīng)癥最廣，適用人群最多現(xiàn)有抗流感病毒藥物及其在國內(nèi)外獲批的適應(yīng)癥4可威-磷酸奧司他韋 各級衛(wèi)生行政部門和各級各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)要轉(zhuǎn)變將神經(jīng)氨酸酶抑制劑單純理解為國家應(yīng)急儲備藥品的錯誤觀念，應(yīng)明確神經(jīng)氨酸酶抑制劑更是治療各類流感的常規(guī)藥品，是常規(guī)抗流感藥物，不

10、屬國家管制或限制使用藥品，應(yīng)回歸抗流感藥品的正常屬性。文件明確指出：文件抄送：國家衛(wèi)計委醫(yī)政司 可威-磷酸奧司他韋介紹可威-磷酸奧司他韋流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑用于甲、乙型流感病毒的預(yù)防和治療。高效、安全、低耐藥性規(guī)格 15mg*10袋/盒 規(guī)格 75mg*10粒 /盒適應(yīng)癥用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感。用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。21流感病毒的復(fù)制循環(huán)血凝素HA與細(xì)胞表面唾液酸相接脫殼在細(xì)胞核復(fù)制、合成出芽NA作用下釋放、擴(kuò)散作用機(jī)制及特點(diǎn)奧司他韋肝臟、腸道酯酶催化口服奧司他韋羧酸鹽強(qiáng)效的高選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑直接作用于NA表

11、面，使NA去活性，不能繼續(xù)剪切含唾液酸的受體使病毒不能從被感染的宿主細(xì)胞表面釋放出去阻止病毒的繼續(xù)復(fù)制，不再感染其它宿主細(xì)胞磷酸奧司他韋是乙酯型前藥其活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸鹽作用機(jī)理3.3 作用特點(diǎn):高效1. 生物活性強(qiáng)2. 生物利用度高吸收分布代謝清除是活性代謝產(chǎn)物羧酸奧司他韋的前藥口服給藥后在胃腸道被快速吸收30min內(nèi)75%轉(zhuǎn)化為羧酸奧司他韋到達(dá)全身血液循環(huán)活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度與給藥劑量成正比，且不受進(jìn)食的影響活性代謝產(chǎn)物的平均分布容積（Vss）較大活性代謝產(chǎn)物可到達(dá)所有受到流感病毒感染的部位活性代謝產(chǎn)物幾乎不與血漿蛋白結(jié)合（結(jié)合率約3%）活性藥物的半衰期長(6-10小時)，服藥方便

12、，每天兩次在腸壁和肝臟中酯酶的作用下，磷酸奧司他韋幾乎完全轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物不經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶代謝途徑，未發(fā)生藥物間相互作用其活性代謝產(chǎn)物主要 經(jīng)腎臟排泄流感自然過程和奧司他韋治療過程的示意圖使用磷酸奧司他韋，治療流感病毒引起的感冒，能有效縮短發(fā)熱時間、縮短病程、減少并發(fā)癥、減少抗生素的使用；在患者出現(xiàn)臨床癥狀36小時或48小時內(nèi)盡早開始磷酸奧司他韋治療25安全即使?jié)舛雀哌_(dá)1鈉摩爾濃度（即1毫摩爾/升）對培養(yǎng)中的細(xì)胞也不會產(chǎn)生毒性作用。神經(jīng)氨酸酶（NA）高度特異性26不良事件治療流感預(yù)防流感 安慰劑N716奧司他韋75毫克，每日兩次N724安慰劑N1434奧司他韋75毫克，每日兩次N1

13、480惡心（不伴嘔吐）48（6.7%）97（13.4%）56（3.9%）104（7.0%）嘔吐21（2.9%）68（9.4%）15（1.0%）31（2.1%）腹瀉70（9.8%）48（6.6%）38（2.6%）48（3.2%）支氣管炎15（2.1%）17（2.3%）17（1.2%）11（0.7%）腹痛16（2.2%）16（2.2%）23（1.6%）30（2.0%）頭暈25（3.5%）15（2.1%）21（1.5%）24（1.6%）頭痛14（2.0%）13（1.8%）251（17.5%）298（20.1%）咳嗽12（1.7%）9（1.2%）86（6.0%）83（5.6%）失眠6（0.8%）8（1

14、.1%）14（1.0%）18（1.2%）眩暈3（0.4%）7（1.0%）3（0.2%）4（0.3%）乏力7（1.0%）7（1.0%）107（7.5%）117（7.9%）奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時發(fā)生率1%不良事件總結(jié)FDA：截至2011年16歲以下兒童使用5941250張?zhí)幏?，結(jié)論是安全的。20072008200920102011016歲69631011076793245291443371107559917歲以上884598233894641869606505371594029年齡不確定13459204678896處方總量15810423446857432455109458

15、52670524全球磷酸奧司他韋使用安全性情況Source：IMS,Vector OneR National（VONA）Extracted 3-29-12.File VONA 2012-328 oseltamivir age annually 2007-2011 3-29-13.xls CourtesyMonitoring and characterization of oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 virus, Japan, 2009-2010. Oseltamivir-resistant influenza viruses circu

16、lating during the first year of the influenza A(H1N1)2009 pandemic in the Asia-Pacific region, March 2009 to March 2010.Oseltamivir-Resistant Pandemic (H1N1) 2009 Virus Infections, United States, 201011.Oseltamivir-resistant pandemic influenza a (H1N1) 2009 viruses in Spain.Oseltamivir-resistant inf

17、luenza A(H1N1)pdm09 virus in southern Brazil , May 2013.地區(qū)病例數(shù)(H1N1)耐藥西班牙112291.93%日本243071.4%亞太314881.1%美國436520.5%澳大利亞5WHO1.3%新加坡5WHO3.1%葡萄牙52590.8%其余多數(shù)國家50.5%-1% 數(shù)據(jù)顯示，奧司他韋在世界范圍內(nèi)耐藥率仍比較低低耐藥免疫抑制性患者合并使用藥物包括治療和預(yù)防發(fā)生耐藥前未使用抗病毒藥物未提供信息或正在調(diào)研截至2011年2月23日，在全球確診的幾十萬名甲型H1N1患者中，世界衛(wèi)生組織僅收到383例甲型H1N1患者對奧司他韋耐藥的報告。其中免

18、疫抑制性患者占30%，合并使用藥物包括治療和預(yù)防占40%，發(fā)生耐藥前未使用抗病毒藥物的占16%，未提供信息或正在調(diào)研的占14%。 耐藥性分析：2013 年10 月1 日2014 年1 月26 日，CNIC 耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，所有甲型H1N1 和A(H3N2)亞型毒株均對烷胺類藥物耐藥；8 株甲型H1N1 病毒對神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋敏感性高度降低， 1 株B 型流感病毒對神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋敏感性降低，其他均對神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感；所有A(H3N2)亞型流感病毒均對神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感。宜昌東陽光（總部位于東莞長安）獲羅氏授權(quán)生產(chǎn)銷售奧司他韋（可威）膠囊劑成人用藥禽流感爆發(fā)，東陽光供應(yīng)9

19、8%的奧司他韋用于國家防控宜昌東陽光奧司他韋（可威）顆粒劑兒童用藥銷售網(wǎng)絡(luò)遍布全國“可威”造福全國人民3.4 東陽光-可威32可威（膠囊劑、顆粒劑）達(dá)菲具有生物等效性5臨床用藥指引可威-磷酸奧司他韋病程平均縮短時間（天）盡早治療 = 更佳的臨床獲益治療開始時的時間（小時）(n=140)(n=100)(n=332)(n=258)Aoki et al. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1239.越早治療效果越好臨床用藥指引48小時內(nèi)盡早使用1、監(jiān)測病例（已出現(xiàn)臨床流感樣癥狀）、疑似病例和確診病例，應(yīng)盡早足量使用；2、甲型流感病毒抗原快速檢測陽性的流感樣病例，要及時

20、使用；3、甲型流感病毒抗原快速檢測陰性，但具有下列情形之一者，亦要及時使用：（1）有流感樣癥狀，與患者有密切接觸（包括醫(yī)護(hù)人員）或在1周內(nèi)接觸過禽類者，或發(fā)生聚集性流感樣病例（2）有基礎(chǔ)疾病如慢性心肺疾病，高齡，孕婦等流感樣病例；（3）病情快速進(jìn)展及臨床上認(rèn)為需要使用抗病毒藥物的流感樣病例；（4）其他不明原因肺炎病例。4、未進(jìn)行甲型流感病毒抗原快速檢測或H7N9禽流感核酸檢測的：對有發(fā)熱、出現(xiàn)流感樣癥狀及有接觸H7N9禽流感患者或近期有禽類接觸史者，要及時使用；對高熱，伴咽痛、鼻塞、流涕等流感樣癥狀且外周血白細(xì)胞降低或正常的患者，無明顯接觸史，亦可根據(jù)病情使用。臨床用藥指引用法用量注重病毒實(shí)驗(yàn)室檢查和抗病毒治療同步進(jìn)行；不必為了等待實(shí)驗(yàn)室確診才啟動抗病毒治療，以免延誤治療時機(jī)。 奧司他韋（Oseltamivir）： 1.成人：劑量75mg每日2次，療程5-7天。 2.兒童： 1歲及以上年齡的兒童患者應(yīng)根據(jù)體重給藥：體重不足15Kg者，予30mg每日2次；體重15-23Kg者，予45mg每日2次；體重23-40Kg者，予