食品安全導(dǎo)論第六章食品毒理學(xué)與食品安全課件

1、1第六章 食品毒理學(xué)與食品安全2第一節(jié) 毒理學(xué)概述3外源化學(xué)物:是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。內(nèi)源化學(xué)物: 是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過(guò)程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。毒理學(xué)研究外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的有害作用，而不是有益作用(如營(yíng)養(yǎng)作用、治療作用等)。 1 、基本概念4毒理學(xué)(toxicology)是研究外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用的學(xué)科（傳統(tǒng)定義）。以毒物為工具，在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和治療學(xué)的基礎(chǔ)上，發(fā)展為研究化學(xué)、物理和生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制（biologic mechanisms） 、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)（r

2、isk assessment）和危險(xiǎn)度管理（risk management）的綜合學(xué)科（現(xiàn)代定義）。1 、基本概念5（1）描述毒理學(xué) （Descriptive toxicology）直接研究的是毒性鑒定，以期為安 全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理提供信息；還 可為化學(xué)物的毒作用機(jī)制研究提供重 要線索2.毒理學(xué)主要三大研究領(lǐng)域6（2）機(jī)制毒理學(xué) （Mechanistic toxicology）闡明化學(xué)物是如何產(chǎn)生毒作用的，為建 立敏感的預(yù)測(cè)試驗(yàn)，安全性評(píng)價(jià)，設(shè)計(jì) 和生產(chǎn)安全性的化學(xué)物及化學(xué)性疾病的 診斷和治療提供依據(jù) 7機(jī)制毒理學(xué)研究資料的用途證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀 察到的損害（如癌癥、出生缺陷

3、等）驗(yàn)證與人類可能無(wú)關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 中的有害效應(yīng) (糖精鈉)設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理 治療化學(xué)中毒和臨床疾病 (反應(yīng)停)進(jìn)一步加深對(duì)相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的了解(河豚毒素) 8（3）管理毒理學(xué)(Regulatory toxicology)根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn) 行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法 規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確保 化學(xué)物、藥品和食品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安 全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的9其他研究領(lǐng)域 法醫(yī)毒理學(xué)（forensic toxicology) 臨床毒理學(xué)(clinical toxicology) 環(huán)境毒理學(xué)（environmental toxicolog

4、y) 職業(yè)毒理學(xué)(occupational toxicology)10第二節(jié) 毒理學(xué)的研究方法11毒理學(xué)主要是借助于動(dòng)物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒性反應(yīng)，再外推到人。由于動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物和人體在解剖、生理和生化代謝過(guò)程方面有很多相似之處，這就是利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以外推到人的基礎(chǔ)。12毒理學(xué)研究方法整體動(dòng)物試驗(yàn) 體外試驗(yàn) 人體觀察 流行病學(xué)研究一般毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)急性 亞急性 亞慢性 慢性皮膚和眼刺激性 致敏性等 致突變 致畸 致癌 發(fā)育與生殖毒性 離體器官: 心、肝、肺、腎 、腦 細(xì)胞:原代細(xì)胞、細(xì) 胞株、細(xì)胞系 細(xì)胞器:線粒體、微粒 體、胞核臨床毒理學(xué)研究:

5、中毒事故的處理 或治療 志愿者研究: 低濃度、短時(shí)間 、可逆性 描述流行病學(xué)研究: 提出病因假說(shuō) 分析流行病學(xué)研究: 驗(yàn)證病因假說(shuō), 明確因果關(guān)系13第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用141.毒物及其分類在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)成為毒物（poison）。151.毒物及其分類按毒物用途和分布范圍分為： 工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等； 食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等； 日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等； 農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等； 醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等； 環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的

6、各種學(xué)物質(zhì)等； 生物毒素：如動(dòng)物毒素、植物毒素等； 軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭(zhēng)毒素； 放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。162.毒性及其分級(jí)化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力，稱為毒性(toxicity)。毒性是物質(zhì)內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。影響毒性的因素： 劑量； 接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）； 接觸期限、接觸速率和接觸頻率；17接觸期限急性毒性試驗(yàn) 24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒亞急性毒性試驗(yàn) 在1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒亞慢性毒性試驗(yàn) 在1個(gè)月至3個(gè)月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗(yàn) 在3個(gè)月以上的重復(fù)染毒 2.毒性及其分級(jí)18選擇毒性（selective toxicity）：

7、指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無(wú)害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。 2.毒性及其分級(jí)19化學(xué)物質(zhì)出現(xiàn)選擇毒性的原因可能在于：物種和細(xì)胞學(xué)差異不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異早在1908年就被合成僅作為合成偶氮染料的中間體體內(nèi)外均有抑菌活性例、磺胺類獸藥作用機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性拮抗-由于結(jié)構(gòu)極為相似分子大小電荷分布H二氫葉酸L-谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫喋啶焦磷酸酯磺胺類藥物作用部位作用機(jī)制二氫喋啶對(duì)氨基苯甲酸233.毒作

8、用及其分類化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxic effect）又稱為毒效應(yīng),是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用，是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。243.毒作用及其分類毒性和毒效應(yīng)的區(qū)別:毒性是化學(xué)物固有的生物學(xué)性質(zhì)，無(wú)法改變，而毒效應(yīng)是化學(xué)物毒性在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。253.毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用： 速發(fā)性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。 遲發(fā)性毒作用(delayed e

9、ffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。263.毒作用及其分類局部與全身作用：局部毒性作用(local effect)是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(systemic effect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。273.毒作用及其分類可逆與不可逆作用：可逆作用(reversible effect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。283.毒

10、作用及其分類超（過(guò)）敏性反應(yīng)： 超（過(guò)）敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergic reaction)，是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)： 特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) 通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。294.損害作用與非損害作用外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的損害作用（adverse effect)是指影響機(jī)體行為的生物學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。304.損害作用與非損害作用損害作用(adverse effect)的特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響，壽命

11、可能縮短。機(jī)體功能容量降低。機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低。機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。314.損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverse effect)的特點(diǎn)：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。324.損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。非損害作用與損害作用具有相對(duì)性和發(fā)展性。33 毒效

12、應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)： 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物 的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為： 機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒甚至死亡5.毒效應(yīng)譜34靶器官 (target organ)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。 在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。 某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。 6.靶器官35生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) 指針對(duì)

13、通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)?？煞譃榻佑|生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。7.生物學(xué)標(biāo)志36接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of exposure)是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。7.生物學(xué)標(biāo)志37效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect)指機(jī)體中可測(cè)出的生

14、化、生理、行為等方面的異常或病理組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(early biological effect)、結(jié)構(gòu)和或功能改變(altered structurefunction)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。 7.生物學(xué)標(biāo)志38易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility)是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。7.生物學(xué)標(biāo)志39保護(hù)了高危人群就保護(hù)了整個(gè)人群

15、高危險(xiǎn)人群:易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群稱為高危險(xiǎn)人群（high risk group),在同一污染環(huán)境中，高危險(xiǎn)人群比正常人出現(xiàn)健康危害早而且程度也嚴(yán)重。構(gòu)成這種易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)：年齡，性別，遺傳因素，營(yíng)養(yǎng)及膳食情況，疾病狀況，其它407.生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系41第二節(jié) 劑量、劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系421、可指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量（外劑量）， 2、可指化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或到達(dá)靶器官并與其相互作用的量（靶劑量、生物有效劑量）。1.劑量

16、（dose）：43反應(yīng)（response） 指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)2.量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)442.量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)(graded response) 通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng) (quantal response) 用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示。 453.劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑

17、量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。463.劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量反應(yīng)關(guān)系。劑量反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。 47劑量反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到一條曲線。 4.劑量-反應(yīng)曲線484.劑量-反應(yīng)曲線 對(duì)稱S形曲線S形曲線 非對(duì)稱S形曲線直線拋物線 49(1) S形曲線 是典型劑量反應(yīng)曲

18、線，多見于劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系中： 對(duì)稱S形曲線：當(dāng)群體中的全部個(gè)體對(duì)某一化學(xué)物質(zhì)的敏感性差異呈正態(tài)分布時(shí)，劑量與反應(yīng)率之間的關(guān)系表現(xiàn)為對(duì)稱S形曲線。50非對(duì)稱S形曲線：與對(duì)稱S形曲線比較，該曲線在靠近橫坐標(biāo)左側(cè)的一端曲線由平緩轉(zhuǎn)為陡峭的距離較短，而靠近右側(cè)的一端曲線則伸展較長(zhǎng)。它表示隨著劑量增加，反應(yīng)率的變化呈偏態(tài)分布。51常用引起50反應(yīng)率的劑量來(lái)表示化學(xué)物質(zhì)的毒性大小。 如半數(shù)致死劑量、半數(shù)中毒劑量、半數(shù)效應(yīng)劑量等。 52(2)直線 化學(xué)物質(zhì)劑量的變化與反應(yīng)的改變成正比。 (3)拋物線 為一條先陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學(xué)中的對(duì)數(shù)曲線，又稱為對(duì)數(shù)曲線型。這種曲線只需將劑量換算為對(duì)數(shù)即可轉(zhuǎn)變?yōu)橐?/p>

19、條直線?？梢娪趧┝苛糠磻?yīng)關(guān)系中。5354第三節(jié)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化55一、ADME過(guò)程吸收(Absorption) 分布(Distribution)代謝(Metabolism) 排泄(Excretion) 生物轉(zhuǎn)運(yùn)- 吸收、分布與排泄 生物轉(zhuǎn)化代謝變化消除代謝、排泄56（）化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量 （）化學(xué)毒物或其活性代謝物在靶器管內(nèi)的濃度和持續(xù)時(shí)間二、影響化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體的毒性作用因素57三、研究ADME過(guò)程的意義 了解毒物在體內(nèi)的過(guò)程 為中毒機(jī)理研究提供線索為急救和治療措施提供參考 提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo) 58 吸收（absorption）：外源化學(xué)物從機(jī)體的接觸

20、部位透過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液的過(guò)程。主要途徑：呼吸道 胃腸道皮 膚 59肝臟的首過(guò)消除（first pass elimination）：經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過(guò)門靜脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)。60一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義 分布（distribution）: 是指外源化學(xué)物吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身組織細(xì)胞的過(guò)程 分布的影響因素： 1、器官或組織的血流量； 2、對(duì)外源化學(xué)物的親和力。61二、毒物在組織中的蓄積蓄積（accumulation）：外源化學(xué)物以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象,毒物蓄積的部位稱為貯存庫(kù)。(1) 物質(zhì)蓄積(2) 功能蓄積 體內(nèi)的主

21、要儲(chǔ)存庫(kù): (1)血漿蛋白儲(chǔ)存庫(kù)；(2)肝、腎貯存庫(kù)；(3)脂肪組織貯存庫(kù)(4)骨骼組織貯存庫(kù)62化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存具有雙重意義對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器 官中的化學(xué)毒物的量 可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來(lái)源，具 有潛在的危害63排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁排泄（excretion): 是外源化學(xué)物經(jīng)由不同途徑排出機(jī)體的過(guò)程64腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation) 是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸收的過(guò)程 毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)

22、生物半減期、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)LiverDrug65接觸排泄外源化學(xué)物接觸皮膚肺消化道糞肝吸收再吸收膽汁代謝血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型吸收靶器官(損害)器官組織(貯存)分布腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗排泄圖3-1 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程66生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過(guò)程生物轉(zhuǎn)化的意義：水溶性增加、毒性降低1、基本概念一 、生物轉(zhuǎn)化的意義67代謝解毒（metabolic detoxication)： 外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)化使其毒性降低， 易于排出體外的過(guò)程代謝(生物）活化（metabolic activ

23、ation）： 外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過(guò)程1、基本概念68代謝活化產(chǎn)物：1、生成親電子劑；（最常見）2、生成自由基；3、生成親核劑；（少見）4、生成氧化還原劑。（少見）69 相反應(yīng)(phase biotransformation)指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或獲得一些極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應(yīng)的底物。(一) 相反應(yīng)：一、 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型70（1）細(xì)胞色素P450酶系 微粒體細(xì)胞色素P450酶系又稱為微粒體混合功能氧化酶（MFO）。血紅蛋白類（細(xì)胞色素 P450和細(xì)胞色素 b5）黃素蛋白

24、（NADPH細(xì)胞色素450還原酶和 NADH細(xì)胞色素b5還原酶）磷脂（磷脂酰膽堿）71細(xì)胞色素P-450氧化酶位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的碎片稱為微粒體。在氧化反應(yīng)中，O2起了“混合”作用，即一個(gè)氧原子還原為水，另一個(gè)氧原子進(jìn)入底物中。因此，這些酶稱微粒體混合功能氧化酶（MFO）。7273苯并(a)芘（BaP）的代謝活化和解毒 74氧化脫硫氧化脫鹵反應(yīng)毒性增大3倍75(二）相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng))：結(jié)合反應(yīng)(conjugation)：外源化合物原有的或經(jīng)I相反應(yīng)后引入或暴露出來(lái)的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等集團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。76對(duì)象：含有OH、-COOH、-NH2、-SH的

25、外源化學(xué)物或I相代謝產(chǎn)物催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)771. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)* 葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶糖代謝78例：+ UDPGA+ UDP苯葡糖醛酸苷UDPGTUGPGA+ROH UGPGT R-O-GA+UDP酶：尿苷二磷酸(UDP)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶底物：含有OH,-COOH,-NH2,-SH的毒物79形成O-葡萄糖醛酸化物形成N-葡萄糖醛酸化物形成S-葡萄糖醛酸化物802. 硫酸結(jié)合反應(yīng)PAPS： 3-磷酸腺苷

26、-5-磷酰硫酸酶：硫轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase, SULT)底物：含有OH,-NH2,-SH的毒物底物劑量低時(shí)，主要與硫酸結(jié)合，劑量高時(shí)，與葡萄糖醛酸結(jié)合。81通常，硫酸結(jié)合后，親水性大大加強(qiáng),毒性降低。 但也存在毒性增加的情況。例：在硫轉(zhuǎn)移酶的催化下與醇類、酚類或胺類結(jié)合為硫酸酯。苯胺 N-苯基氨基磺酸酯苯酚 硫酸苯酯823.谷胱甘肽（GSH）結(jié)合酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶親電子劑解毒和消除自由基GSH可與含有親電子C、N、S、O的毒物反應(yīng)，酶反應(yīng)與非酶反應(yīng)均可發(fā)生83例：環(huán)氧化物的解毒：環(huán)氧溴化苯：強(qiáng)肝臟毒物84酶：甲基轉(zhuǎn)移酶，由S-腺苷甲硫氨酸提供甲基甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸

27、底物：苯酚、兒茶酚、脂肪胺、芳香胺、N-雜環(huán)、重金屬和含巰基化合物等甲基嵌入位置：-O, -N,-S4、甲基化作用855、乙?；饔?acetylation)底物：含伯胺、羥基、巰基的毒物，將乙酰輔酶A的乙酰基轉(zhuǎn)移到底物上酶： N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,NAT）芳香伯胺和肼的伯氨基乙?；侵饕D(zhuǎn)化途徑可以解毒（乙酰化），也可增毒（N-羥化）N-乙酰轉(zhuǎn)移酶86羧酸：解毒反應(yīng)芳香羥胺：活化反應(yīng)（氮賓離子，碳賓離子）N-乙酰轉(zhuǎn)移酶6、氨基酸結(jié)合第四節(jié) 毒 性 機(jī) 制（Mechanisms of Toxicity) 研究中毒機(jī)制步驟 整體動(dòng)物有無(wú)毒性 找出靶器官、靶組織進(jìn)

28、一步找出受損的細(xì)胞、亞細(xì)胞分子水平：DNA、RNA或蛋白質(zhì)產(chǎn)生毒性可能的途徑化學(xué)毒物吸收、分布、代謝、排泄 與靶分子相互作用 細(xì)胞功能失調(diào)、損傷細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào) 毒 性 第一節(jié) 毒物的ADME過(guò)程與靶器官終毒物：是指與生物靶分子（如受體、酶、DNA等）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境，啟動(dòng)結(jié)構(gòu)和（或）功能改變（其結(jié)果表現(xiàn)為毒性）的化學(xué)物 終毒物在其作用位點(diǎn)的濃度及持續(xù)時(shí)間決定了毒效應(yīng)的強(qiáng)度概述毒物的吸收毒物進(jìn)入體循環(huán)前的消除一、從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán)1.毛細(xì)血管內(nèi)皮的多孔性2.專一化的膜轉(zhuǎn)運(yùn)3.細(xì)胞器內(nèi)的蓄積4.可逆性細(xì)胞內(nèi)結(jié)合（一）促進(jìn)毒物分布到靶部位的機(jī)制二、從血液循環(huán)進(jìn)入靶部位1.血漿蛋

29、白結(jié)合2.專一化屏障3.貯存部位的部分4.與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白結(jié)合5.從細(xì)胞內(nèi)排出（二）防礙毒物分布到靶部位的機(jī)制（三）排泄與重吸收排泄（excretion):是指外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物從血液中消除并返回外界環(huán)境的過(guò)程。三、增毒與解毒親電子劑（electrophiles)自由基(free radicals)親核物(nuclephiles)氧化還原性反應(yīng)物(redox-active reductants)（一）終毒物的形成親電子劑是指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，與親核物中的富電子原子共享電子對(duì)發(fā)生反應(yīng)。 1、親電子劑通過(guò)插入一個(gè)氧原子而產(chǎn)生，氧原子從其附著的原子中抽取一個(gè)電子，使

30、其具有親電性。共軛雙鍵的形成，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失。鍵異裂形成陽(yáng)離子親電物。 親電子劑的形成 自由基（free radicals）是在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。 2、自由基接受一個(gè)電子形成丟失一個(gè)電子共價(jià)鍵均裂分子或原子帶電荷的離子原子團(tuán)特征：最外層電子不成對(duì)從氧衍生出來(lái)的自由基及其產(chǎn)物稱為活性氧。例：氧還原成水的過(guò)程百草枯（PQ2+)阿霉素（DR)呋喃妥英（NF) 親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機(jī)制。硒化氫(H2Se)是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其它巰基反應(yīng)形成的一種強(qiáng)親核物 一氧化碳是二氯甲烷經(jīng)過(guò)氧化脫鹵反應(yīng)而形成的毒性代謝產(chǎn)物 3.親核物生氰糖苷D-

31、葡萄糖醛或酮-氰醇-氰醇生氰糖苷產(chǎn)生氰氫酸的過(guò)程4.活性氧化還原反應(yīng)物 腸道細(xì)菌還原硝酸鹽亞硝酸酯或硝酸酯 谷胱甘肽亞硝酸鹽高鐵血紅蛋白消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程稱為解毒。解毒可以與增毒過(guò)程競(jìng)爭(zhēng)某一化學(xué)物。解毒的途徑，取決于有毒物質(zhì)的化學(xué)特征。（二）解毒作用無(wú)功能基團(tuán)化學(xué)物（苯和甲苯）+功能基團(tuán)（羥基和羧基） CyP450 含功能基團(tuán)產(chǎn)物+內(nèi)源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸 轉(zhuǎn)移酶 不活潑的、高度親水的有機(jī)酸排出體外 1.無(wú)功能基團(tuán)毒物的解毒：2親核物的解毒 親核物通過(guò)親核功能基團(tuán)的結(jié)合反應(yīng)進(jìn)行解毒。硫酸化葡萄糖醛酸甲基化乙?；桦x子在人體內(nèi)的解毒3親電物的解毒 可自發(fā)發(fā)生；也可由谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶催化。特殊解毒機(jī)制其它解毒機(jī)制4.自由基解毒沒有任何一種酶能排 除HO . 唯一有效的抗HO . 方 法是防止其產(chǎn)生，可 通過(guò)兩個(gè)反應(yīng)即將O2 -. 先轉(zhuǎn)化成HOOH，再 將HOOH轉(zhuǎn)化成水。4.自由基解毒抗氧化酶 a 超氧化物歧化酶（SOD）：是一類含有不同輔基的金屬結(jié)合酶家族，如Cu，Zn-SOD主要在胞漿，Mn-SOD主要在線粒體。它的唯一生理功能是歧化超氧陰離子(O2-)，生成H2O2和O2。 b 過(guò)氧化氫酶（CAT）：位于肝細(xì)胞和紅細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化小體中，其主要功能是將H2O2轉(zhuǎn)化為水。 c 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px，GP