高泌乳素血癥治療課件

1、高泌乳素血癥的診治湖州市婦幼保健院王家建高泌乳素血癥（HPRL）一般指正常育齡婦女二次血清PRL值均大于25ng/ml，常伴有閉經(jīng)、溢乳、無(wú)排卵和不孕?；疾÷剩阂话闳巳褐姓?.4%，婦科生殖內(nèi)分泌失調(diào)中9-17%。有報(bào)道：15%無(wú)排卵女性有高PRL血癥；43%無(wú)排卵伴有溢乳者存在HPRL；約3%10% PCOS 有HPRL。概述提 綱泌乳素生理高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用1928 年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素，1970 年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971 年Friesen采用放射免疫法檢測(cè)出人血中的泌乳素；人泌乳素（P

2、RL）基因位于第6號(hào)染色體，PRL、GH和絨毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的堿基序列高度同源；人類PRL蛋白由199個(gè)氨基酸，相對(duì)分子量23-24KD。泌乳素生理種類分子量親和性生物活性體內(nèi)分布小PRL22000-23000高/非糖基化高60-90%大PRL50000低低15-30%大大PRL100000低低10%異型PRL25000糖基化中PRL分子結(jié)構(gòu) 對(duì)乳腺的作用 促進(jìn)乳腺發(fā)育促進(jìn)乳汁生成促進(jìn)泌乳的啟動(dòng)和維持PRL生理作用對(duì)下丘腦垂體性腺軸的作用 中樞作用（短路負(fù)反饋調(diào)節(jié)）PRL下丘腦 DAPRLGnRH FSH、LH直接抑制LH的釋放的頻率和振幅性腺作用生理劑量PRL有營(yíng)養(yǎng)黃體的作用，

3、高水平PRL產(chǎn)生抑制作用。參與應(yīng)激反應(yīng) 在應(yīng)激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現(xiàn)，PRL可能是應(yīng)激反應(yīng)中腺垂體分泌的三大激素之一PRL生理作用多巴胺-胺基丁酸+TRH組織胺 5羥色胺去甲腎上腺素雌激素前列腺素血管活性腸多肽血管緊張素II-釋放因子PRF抑制因子PIF下丘腦PRL的調(diào)節(jié)雌激素雌激素促進(jìn)垂體分泌和釋放PRL通過(guò)下丘腦抑制PIF的作用直接刺激垂體PRL細(xì)胞分泌PRL大量雌激素防止PRL充分發(fā)揮作用，可能是通過(guò)影響PRL與其受體結(jié)合PRL的調(diào)節(jié)其他激素甲狀腺素：甲狀腺素能降低TRH所引起的PRL釋放反應(yīng)，可能是直接作用于垂體前葉腎

4、上腺皮質(zhì)激素：腎上腺皮質(zhì)激素可抑制PRL的分泌，并降低TRH所引起的PRL釋放反應(yīng)泌乳素的調(diào)節(jié)-藥物作用使PRL 的藥物蘿芙類（如利血平）噻嗪類（如氯丙嗪）甲基多巴使PRL 的藥物：溴隱亭（bromocryptine）阿樸嗎啡（apomorphine）多巴胺PIF多巴胺（Dopamine）分泌多巴胺的神經(jīng)元位于弓狀核內(nèi)，其軸突終未于中央突起部外層垂體前葉催乳細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)有多巴胺受體實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給予多巴胺類似物可顯示PRL釋放被抑制的現(xiàn)象。門脈系統(tǒng)中多巴胺水平下降20，血漿中PRL的含量即上升20倍PIF -氨基丁酸 (GABA)非多巴胺類的PRL抑制素，也可從下丘腦組織中提取出來(lái)垂體前葉泌乳細(xì)胞上有

5、GABA受體高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多巴胺大10倍PRL隨年齡的變化PRL24小時(shí)節(jié)律PRL重妊娠至產(chǎn)后變化足月孕8周提 綱泌乳素生理高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放抑制臨近GnRH 神經(jīng)元GnRH的分泌下丘腦促性腺激素的排卵峰及基礎(chǔ)分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎(chǔ)分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黃體功能不足，反復(fù)流產(chǎn)無(wú)排卵垂體卵巢泌乳素可抑制卵泡細(xì)胞對(duì)促性腺激素的敏感性在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源

6、性促性腺激素，卵巢對(duì)外源性促性腺激素反應(yīng)性降低或不反應(yīng)血泌乳素過(guò)高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細(xì)胞合成孕酮腎上腺PRL參與調(diào)節(jié)腎上腺雄激素的產(chǎn)生，使循環(huán)中雄激素升高使LH分泌的頻率的下降顆粒細(xì)胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產(chǎn)形成卵泡黃素化不破裂（luteinizing unruptured follicles，LUF）可能引起卵泡發(fā)育延遲HPRL對(duì)自然排卵的影響HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的患者：如果泌乳素水平高，應(yīng)首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長(zhǎng)及排卵情況若PRL恢復(fù)正常后仍無(wú)排卵，再考慮促排卵HPRL對(duì)促排卵的影響提 綱泌乳素生理高泌乳素血

7、癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4在一個(gè)家族為單位的流行病學(xué)調(diào)查中HPRL發(fā)生率為5在育齡婦女中為9-17閉經(jīng)患者中發(fā)病率9泌乳患者中發(fā)病率25閉經(jīng)泌乳患者中為70有性功能減退和不育的男性患者中為5流行病學(xué)藥物性：任何影響DA代謝的藥物，100 ng/mL病理性下丘腦PIF不足或下達(dá)至垂體受阻原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退獲得自主性高功能的PRL分泌細(xì)胞單克隆株傳入神經(jīng)通過(guò)增強(qiáng)的刺激可加強(qiáng)PIF作用PRL腎臟降解受損肝性腦病時(shí)，假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱特發(fā)性除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其

8、它器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的PRL升高大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長(zhǎng)，但可恢復(fù)正常病因診斷病史、體格檢查臨床表現(xiàn)：月經(jīng)改變或不孕、溢乳、體重增加等詢問(wèn)有無(wú)服用有關(guān)藥物，如氯丙嗪、利血平或口服避孕藥體格檢查注意乳腺病理情況，胸壁病變，有無(wú)肢端肥大癥或柯興癥候群表現(xiàn)。婦科檢查注意有無(wú)盆腔腫塊或生殖器萎縮表現(xiàn)。診斷實(shí)驗(yàn)室檢查PRLHCGFSH、LHTRH、TSH腎上腺功能的檢查腎功能、肝功能診斷興奮或抑制試驗(yàn)TRH試驗(yàn) 靜脈注射TRH 500ug，15分鐘后測(cè)血PRL水平，可增至49ngml以上。比基礎(chǔ)值高12倍，但垂體瘤患者TRH的PRL釋放效應(yīng)低于正常氯丙嗪興奮試驗(yàn) 肌注氯丙嗪2550毫克后，一般

9、在6090分鐘內(nèi)PRL增加一倍，且持續(xù)3小時(shí)。試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性表示高泌乳素血癥可能系功能失調(diào)所致，因腫瘤分泌激素有一定自主性，較少受刺激影響左旋多巴試驗(yàn) 口服左旋多巴500mg，23小時(shí)內(nèi)使血PRL水平明顯下降 100ng/ml 時(shí)，均應(yīng)行鞍區(qū)影像學(xué)檢查(MRI或CT)，以排除或確定是否存在壓迫垂體柄或分泌催乳素的顱內(nèi)腫瘤及空蝶鞍綜合征等。復(fù)查最好在同一實(shí)驗(yàn)室測(cè)定警惕大“大” PRL的存在PRL過(guò)高超過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定范圍重復(fù)測(cè)定除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等測(cè)定要求患者早晨進(jìn)食糖水化合物10點(diǎn)前來(lái)醫(yī)院靜坐40分鐘到1小時(shí)，避免入睡11點(diǎn)前后取血實(shí)驗(yàn)室檢查是否確實(shí)存在提示高泌乳血癥的臨床表現(xiàn)復(fù)查是否

10、確實(shí)存在PRL升高病史是否找到生理性、藥物性或病理性因素其他實(shí)驗(yàn)室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因MRI/CT是是否否，或PRL100ng/ml重新考量臨床表現(xiàn)，考慮其他診斷隨訪監(jiān)控癥狀，定期復(fù)查PRL水平停藥(不可輕易停用神經(jīng)精神科用藥）4872小時(shí)后PRL生理因素不存在時(shí)PRL 存在明確原因，進(jìn)行相應(yīng)處理特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察不明確不明確是，反證確定是陽(yáng)性可疑患者陰性PRL腺瘤其他鞍區(qū)病變?cè)\治流程提 綱泌乳素生理高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用藥 物高泌乳素血癥手 術(shù)（泌乳素腺瘤）放 療*:Gilla

11、m et al. August 2006, 27(5):485534治療方案垂體腫瘤的分級(jí)分級(jí)特 點(diǎn)0級(jí)腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑1cm，蝶鞍正常1級(jí)腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑1cm，蝶鞍擴(kuò)大，無(wú)侵蝕3級(jí)彌漫性腫瘤，直徑1cm，蝶鞍擴(kuò)大，局灶侵蝕/破壞4級(jí)侵蝕性腺瘤，直徑1cm，廣泛骨結(jié)構(gòu)破壞，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三腦室隱窩延伸到整個(gè)第三腦室前部治療藥物引起因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳，一般在停藥后泌乳即漸自行消失口服避孕藥后的泌乳閉經(jīng)綜合征者在停藥后常不能自愈，而需調(diào)經(jīng)：如能恢復(fù)正常排卵月經(jīng)，泌乳亦常漸消失微腺瘤（腫瘤直徑 10 mm）在生長(zhǎng)（7可生長(zhǎng)為大腺瘤）大腺瘤（腫瘤直徑10

12、 mm）局部或向周圍的侵蝕，或?qū)ο噜徑M織的壓迫HPRL引起的性欲減低、月經(jīng)失調(diào)、溢乳、不孕、多毛、和過(guò)早的骨質(zhì)疏松藥物治療的適應(yīng)癥為多巴胺受體激動(dòng)劑：對(duì)功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效溴隱亭從1.25mg/日開始，遞增到需要的治療劑量（大多數(shù)7.5mg/日已顯效）常用劑量為每天2.5mg15mg，分23次服用達(dá)到療效后可分次減量到維持量（通常每天1.25mg2.5mg）在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后，原劑量可維持36個(gè)月不變微腺瘤患者即可開始減量大腺瘤患者此時(shí)復(fù)查MRI，

13、確認(rèn)PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量減量應(yīng)緩慢分次（2個(gè)月左右一次）進(jìn)行，通常每次1.25mg用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量每年隨診至少2次血PRL以確認(rèn)血PRL正常溴隱亭的用法大量的文獻(xiàn)報(bào)道都認(rèn)為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問(wèn)題文獻(xiàn)不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細(xì)胞，需長(zhǎng)期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高，仍需長(zhǎng)期用藥溴隱亭用法常見有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當(dāng)劑量大于每日7.5mg時(shí)，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁溴

14、隱亭副作用卡麥角林和喹高利特（多巴胺D2受體激動(dòng)劑）新藥克瑞帕克羅米酚（clomiphene）用于經(jīng)溴隱停治療后，雖PRL已經(jīng)下降，雌激素正常，但仍無(wú)排卵希望的生育患者 促性腺激素用于手術(shù)或放療所致垂體功能低減其他藥物藥物治療無(wú)效或效果欠佳者藥物治療反應(yīng)較大不能耐受者巨大垂體腺瘤伴有明顯視力、視野障礙，藥物治療一段時(shí)間后無(wú)明顯改善者侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者拒絕長(zhǎng)期服用藥物治療者手術(shù)治療放療藥物和手術(shù)治療無(wú)反應(yīng)的有較大病變的患者的輔助治療基因治療動(dòng)物研究階段放療提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期溴隱亭的應(yīng)用基本原則： 將胎兒對(duì)藥物的暴露限制在盡可能少的時(shí)間內(nèi)建議在開始DA激動(dòng)劑治療到月經(jīng)周期建立采用工具避孕溴隱亭的孕期用藥雌激素對(duì)PRL合成和分泌有明顯的刺激作用，妊娠的激素環(huán)境能夠刺激PRL細(xì)胞增生MRI掃描發(fā)現(xiàn)在妊娠過(guò)程中垂體的體積逐漸上升溴隱亭的孕期用藥對(duì)于想妊娠的女性基本上選用溴隱亭有微腺瘤或小的鞍內(nèi)大腺瘤而只用溴隱亭治療的患者應(yīng)在整個(gè)孕期內(nèi)隨訪周期性的復(fù)查PRL沒(méi)有益處視野檢測(cè)和掃描只適用于有癥狀的患者對(duì)于腫瘤增大，并對(duì)再次溴隱亭治療沒(méi)有反應(yīng)的患者，應(yīng)手術(shù)治療