第8章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用

1、第8章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用五四三二一神經(jīng)損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué)神經(jīng)毒性損害的特點影響神經(jīng)毒性作用的因素神經(jīng)毒性作用機(jī)制藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害授課內(nèi)容 神經(jīng)系統(tǒng)由腦、脊髓以及附于腦和脊髓的周圍神經(jīng)組成。1 控制和調(diào)節(jié)其它系統(tǒng)的活動2 維持肌體與外環(huán)境間的統(tǒng)一3 作為高級神經(jīng)活動的物質(zhì)基礎(chǔ)功 能：定 義：一 神經(jīng)損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)脊髓神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運動神經(jīng)系統(tǒng)（支配骨骼肌）自主神經(jīng)系統(tǒng)（支配平滑肌、心臟、腺體）靶器官靶組織一 神經(jīng)系統(tǒng)的組成 吃梅、看梅、談梅、看到“梅”字分泌唾液一 神經(jīng)損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué) 其它：談虎色變；一朝被蛇咬，十

2、年怕草繩一 神經(jīng)損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué)腦脊髓感受器傳入神經(jīng)效應(yīng)器傳出神經(jīng)縮手反射反射弧一 神經(jīng)損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué) 神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成及功能神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元） 神經(jīng)細(xì)胞體 神經(jīng)突起（軸突和樹突） 感覺神經(jīng)元，運動神經(jīng)元，聯(lián)絡(luò)神經(jīng)元 雙極神經(jīng)元 假單極神經(jīng)元突起數(shù)目： 多極神經(jīng)元 感受體內(nèi)外各種刺激并引起興奮或抑制 對不同來源的興奮或抑制進(jìn)行綜合分析 可將神經(jīng)信息轉(zhuǎn)變?yōu)榧に匦畔?部分)功 能：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 星型膠質(zhì)細(xì)胞 少突膠質(zhì)細(xì)胞功 能小膠質(zhì)細(xì)胞雪旺氏細(xì)胞1 保護(hù)作用2 作為聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫 系統(tǒng)的紐帶 神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成及功能一 神經(jīng)損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué)一 神經(jīng)損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué) 突觸

3、前膜 突觸間隙 突觸后膜一 神經(jīng)損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué) 胞體或樹突膜上的受體部位 產(chǎn)生動作電位的起始部位 傳導(dǎo)神經(jīng)沖動的部位 引起遞質(zhì)釋放的部位 * 神經(jīng)元的四個重要功能部分二 神經(jīng)毒性損害的特點受損的表現(xiàn)會較早出現(xiàn)；臨床表現(xiàn)有：綜合功能紊亂：精神活動和行為異常；傳導(dǎo)功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運動失調(diào)、異常姿態(tài)、異常動作 1、受損表現(xiàn)出現(xiàn)早2、發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對某些類型 的損傷非常敏感3、直接和間接損害4、基本的生命活性物質(zhì)常是神經(jīng) 毒作用的靶部位5、神經(jīng)元再生能力差6、軸突的再生能力7、長神經(jīng)干的再生需要較長時間8、其他神經(jīng)毒性可發(fā)生在生命周期中的任 何階段對發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的損害，后果可

4、 能在發(fā)育成熟以后才表現(xiàn)出來。 神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快； 重量占體重的2.5%、 耗氧量占 20%、 供血量占15% 神經(jīng)系統(tǒng)不僅受外源化合物的直接作 用，也因缺氧、缺血和低血糖而間接 受損。 遞質(zhì)的前體 合成酶 儲存囊泡 攝取及釋放遞質(zhì)的相關(guān)因子 受體 遞質(zhì)的滅活和降解酶 遞質(zhì)分解產(chǎn)物 一般認(rèn)為成人的神經(jīng)元不再進(jìn) 行細(xì)胞分裂； 功能的恢復(fù)依賴于受損神經(jīng)分 支的再生長和存活細(xì)胞的再連 接。 CNS中，受外源性化學(xué)物質(zhì)損害 的軸突再生效果很差； 外周神經(jīng)系統(tǒng)中，軸突的再生也 非常緩慢，且再生后功能也不完全修復(fù)需要軸漿運輸，需要較長時間閾值及非線性劑量反應(yīng)關(guān)系年齡因素的影響二 神經(jīng)毒性損害的特點接觸神

5、經(jīng)毒性讀物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化原形或活性代謝讀物進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性毒物與生物化學(xué) 靶相互作用 靶相互可逆性 靶相互不可逆性 結(jié)構(gòu)改變 結(jié)構(gòu)分子水平 結(jié)構(gòu)膜水平 結(jié)構(gòu)細(xì)胞器水平 結(jié)構(gòu)細(xì)胞水平 結(jié)構(gòu)多細(xì)胞水平 結(jié)構(gòu)肉眼觀 功能缺失 功能精神行為 功能神經(jīng)藥理 功能電生理修復(fù)，修復(fù)分子水平修復(fù)細(xì)胞水平（-）（+）神經(jīng)性毒物作用示意圖排泄、貯存、失活一）神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性三 神經(jīng)毒性作用機(jī)制 神經(jīng)元是以生物電的方式接受或傳遞信息的特別細(xì)胞。細(xì)胞間沖動的傳遞是依賴于稱之為突出的特別結(jié)構(gòu)。 突觸前膜含有神經(jīng)遞質(zhì)的前體、合成酶、貯存囊泡，攝取釋放神經(jīng)遞質(zhì)因子等，后膜含有特別的受體、有關(guān)的效應(yīng)機(jī)制以及滅活和降

6、解酶等。 正常的突觸傳遞取決于許多生物化學(xué)和電化學(xué)過程及其和諧的相互作用，包括 1 抵達(dá)的動作電位引起突出前細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì) 2 釋放入突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)與高獨特異部位， 即受體相互作用 3 將化學(xué)信息輸入，并重新變成電信號或調(diào)節(jié)其它神經(jīng)化學(xué)的過程三 神經(jīng)毒性作用機(jī)制二）受體與神經(jīng)毒性 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的受體按其傳導(dǎo)機(jī)制分為四類：G蛋白介導(dǎo)受體離子通道偶聯(lián)的門控受體別構(gòu)位點電壓門空通道受體細(xì)胞內(nèi)甾體受體1234作為受體配基的外源化合物毒物受體與受體間的作用類型受體的毒性作用）模擬內(nèi)源性配基，引起激動劑樣作用）藥物結(jié)合與受體，但并不引起激活效應(yīng)，而是阻斷內(nèi)源性配基的作用）藥物對受體產(chǎn)生別構(gòu)效應(yīng)三）細(xì)

7、胞信號傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性三 神經(jīng)毒性作用機(jī)制鈣與神經(jīng)毒性在細(xì)胞內(nèi)維持鈣穩(wěn)態(tài)，參與信號傳導(dǎo)某些受體激活后，通道蛋白的偶聯(lián)直接打開鈣通道細(xì)胞內(nèi)鈣受體鈣調(diào)蛋白，通過復(fù)合物激活靶酶引起生物效應(yīng)鈣離子介導(dǎo)中毒機(jī)制研究中，時間因素，空間分布都很重要cAMP 和 cGMP 與神經(jīng)毒性 毒物通過干擾cAMP和cGMP，抑制合成或降解的酶，從而顯著地影 響中樞神經(jīng)功能 例如：茶和咖啡中的生物堿濃度高時可通過抑制降解cAMP和cGMP 的酶而影響環(huán)核苷酸系統(tǒng)四 影響神經(jīng)毒理作用的因素1 最主要的取決于藥物的分子構(gòu)型和理化性質(zhì)2 人和動物的種屬差異、年齡、生理或病理狀態(tài)3 中毒條件和外環(huán)境的影響五 藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損

8、害1 腦損傷2 腦神經(jīng)損傷3 脊髓損傷4 精神損傷神經(jīng)毒理學(xué)五 藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害 1 腦損傷直接作用變態(tài)反應(yīng)炎癥反應(yīng)彌漫性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損壞腦炎狂犬疫苗牛痘疫苗百日咳菌苗破傷風(fēng)抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清疫苗和抗毒血清 頭痛、意識障礙、失明死亡率高腦室或鞘內(nèi)青霉素注射意識障礙、肌陣攣、抽搐萘啶酸腦損害意識模糊、感覺障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、腦損害小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、呋喃坦丁、安眠酮 臨床表現(xiàn)：肌張力增強或降低，姿態(tài)異常，供濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚 1 腦損傷腦血管損傷良性顱內(nèi)壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質(zhì)激素顱內(nèi)出血肝素、雙香豆

9、素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內(nèi)動脈、靜脈、靜脈竇血栓 1 腦損傷2 腦神經(jīng)損傷視神經(jīng)損害乙胺丁醇、異煙肼氯霉素、青霉胺、地高辛、保泰松、等及有機(jī)砷可損害視神經(jīng)，但較少見耳毒性：前庭毒性、耳蝸毒性氨基糖苷類鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪水楊酸鹽、奎寧奎尼丁脊髓損傷橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風(fēng)疫苗胸腰段脊髓炎鞘內(nèi)注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內(nèi)注射皮質(zhì)激素蛛網(wǎng)膜炎一過性或永久性上行麻痹鞘內(nèi)注射甲氨碟呤 3 脊髓損傷異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，維生素B6是氨基酸代謝的輔酶氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質(zhì)g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥等、健忘癥周圍神經(jīng)損傷利血平消耗中樞神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺