沙格列汀高質(zhì)量控糖的背后故

1、沙格列汀高質(zhì)量控糖的背后故主要內(nèi)容213腸促胰素效應(yīng)及DPP-4抑制劑的開展沙格列汀的藥理學(xué)特征沙格列汀的藥效和平安性我國(guó)糖尿病管理面臨巨大挑戰(zhàn)2021年流調(diào)顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率高達(dá)11.6%1我國(guó)糖尿病知曉率，治療率，控制率僅分別為36.1%，33.4%，13.5%2近65%的T2DM患者HbA1c未達(dá)標(biāo)3WHO數(shù)據(jù)顯示，約50%-80%的T2DM患者死于心血管疾病43B研究：中國(guó)2型糖尿病患者中七成以上合并高血壓和/或血脂異常，近1/4伴心腦血管病史5Xu Y, et al. JAMA. 2021;310(9):948-959.康繼宏, 等. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究 (電子版), 2021,

2、2(3): 1-24.Lu J, et al. Patient preference and adherence, 2021, 8: 1161.WHO 關(guān)于糖尿病的10個(gè)事實(shí) :/Ji L,et al. Am J Med.2021;126(10):925.e11-22.2型糖尿病患者存在/細(xì)胞胰島功能雙重失調(diào)Unger RH. Metabolism. 1974;23:581. 葡萄糖-細(xì)胞數(shù)量減少-細(xì)胞肥大/細(xì)胞比例增加胰島素缺乏高胰高血糖素血癥+ 葡萄糖攝取 肝葡萄糖輸出+-細(xì)胞功能失調(diào)-細(xì)胞功能失調(diào)主要的降糖治療方式雙胍類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑磺脲類類氯茴苯酸類生活方式干預(yù)口服降糖藥注射

3、胰島素傳統(tǒng)藥物新型藥物增加胰島素敏感性促進(jìn)胰島素分泌增加腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和開展Kim W et al. Pharmacol Rev. 2021;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.19701950201

4、0193019901992-1994：研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：發(fā)現(xiàn)第2種腸促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1及其代謝物的類胰島素效應(yīng)41932：第1次使用“腸促胰素”的概念：來(lái)自腸道的一種可以調(diào)節(jié)進(jìn)食后胰島素分泌的物質(zhì)11971：分離出第1種腸促胰素：GIP2002:發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認(rèn)為是無(wú)活性的GLP-1 (9-36)的代謝產(chǎn)物，具有一定的生物學(xué)活性3FPO1986：發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應(yīng)減弱21964-1967：口服葡萄糖較靜脈滴注葡萄糖引起的胰島素分泌更多。這種差異被稱為“腸促胰島素效應(yīng)兩類主要腸促胰素(GLP

5、-1和GIP)的多種作用 Green BD, et al. Diab Vasc Dis Res. 2006 Dec;3(3):159-65GLP-1和GIP共同具有的作用GLP-1單獨(dú)具有的作用血糖飽腹感葡萄糖依賴性胰島素分泌食物攝取胰島素生物合成體重細(xì)胞數(shù)量*胰高血糖素分泌細(xì)胞生存*胃酸分泌外源血糖攝入和清除*肝胰島素提取胃排空率注：*表示只有臨床前研究，還未在臨床研究中證實(shí)GLP-1 (胰高血糖素樣肽)和GIP (葡萄糖依賴性腸抑胃肽)的作用GLP-1在體內(nèi)被DPP-4酶快速降解失活Vilsbll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):2

6、20224.GLP-1血漿半衰期 (t) = 12 min (IV)CL = 510 L/minGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyAlaNH2HisAlaDPP-4倒數(shù)第二是丙氨酸DPP-4是一種多功能的蛋白水解酶，共有766個(gè)氨基酸，但凡氨基酸末端倒數(shù)第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4從其N端裂解下二肽，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，如GLP-1等兩種提高GLP-1體內(nèi)活性的方法Green BD, et al. Diab Vasc Dis Res. 2

7、006 Dec;3(3):159-65腸促胰素腸促胰素腸促胰素?zé)o活性有活性有活性腸促胰素類似物(模擬GLP-1作用可抵抗DPP-4酶)DPP-4抑制劑(阻礙DPP-4酶作用最小化內(nèi)源性活性GLP-1的降解)DPP-4抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)及細(xì)胞功能降低血糖選自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006食物攝入胃胃腸道腸細(xì)胞：胰腺凈效應(yīng)： 血糖細(xì)胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長(zhǎng)GLP-1和GIP對(duì)細(xì)胞的作用：增加和延長(zhǎng)GLP-1對(duì)細(xì)胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素DPP-4抑制劑介導(dǎo)的GLP-1受體促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴性

8、的GLP-1受體胰島素顆粒胰腺細(xì)胞ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.DPP-4抑制劑降糖治療可能獨(dú)具優(yōu)勢(shì)同時(shí)作用于、細(xì)胞保證單藥藥效獨(dú)特機(jī)制利于聯(lián)合應(yīng)用其他降糖藥物葡萄糖依賴性降糖防止低血糖風(fēng)險(xiǎn)具有潛在的細(xì)胞保護(hù)功能Deacon C F. Diabetes, Obesity and Metab

9、olism, 2021, 13(1): 7-18.主要內(nèi)容213腸促胰素效應(yīng)及DPP-4抑制劑的開展沙格列汀的藥理學(xué)特征沙格列汀的藥效和平安性沙格列汀的發(fā)現(xiàn)Wanka L, et al. Chem Rev. 2021 May 8; 113(5): 35163604.347：原型348：環(huán)戊基取代，DPP-4酶抑制作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)，但口服生物利用度過(guò)低，肝臟微粒體轉(zhuǎn)化過(guò)高349350：348推斷代謝產(chǎn)物(羥甲基衍生物和雙羥基化產(chǎn)物)，口服生物利用度顯著改善351：L-金剛烷基甘氨酸衍生物，強(qiáng)效抑制作用、生物利用度低352：經(jīng)合成和篩選的沙格列汀，強(qiáng)效、口服生物利用度到達(dá)預(yù)期，作用時(shí)間長(zhǎng)(30m

10、in和4h DPP-4酶的抑制率87%)353：351雙羥基代謝產(chǎn)物，吸收明顯下降通過(guò)構(gòu)造改造，逐漸找到對(duì)DPP-4酶抑制作用強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)、口服生物利用度高的沙格列汀作為臨床發(fā)開的候選化合物沙格列汀及其主要代謝產(chǎn)物均有活性(構(gòu)效關(guān)系)郝 群, 蔡正艷, 周偉澄. 世界臨床藥物, 2021, 30(8): 487-497.Wanka L, et al. Chem Rev. 2021 May 8; 113(5): 35163604.吡咯烷的3，4位或4，5位引入環(huán)丙基增加化合物穩(wěn)定性環(huán)丙基與氰基(CN)在同側(cè)時(shí)活性優(yōu)于異側(cè)沙格列汀5-羥沙格列汀(具有50%的原型活性)沙格列汀與DPP-4酶結(jié)合結(jié)

11、實(shí)Metzler WJ. Protein Sci. 2021 Feb;17(2):240-50. 沙格列汀以共價(jià)鍵形式結(jié)合DPP-4的活性位點(diǎn)，同時(shí)腈構(gòu)造與絲氨酸(S630)活性位點(diǎn)的羥基也形成共價(jià)復(fù)合物，最終形成一個(gè)穩(wěn)定的三角形可逆復(fù)合構(gòu)造沙格列汀與DPP-4復(fù)合物經(jīng)品紅染色后的X射線晶體構(gòu)造圖沙格列汀的最正確劑量選擇(量效關(guān)系)Rosenstock, J., Diabetes Obes Metab, 2021. 10(5): p. 376-86.SaxaSaxaSaxaSaxaSaxa各個(gè)劑量的不良反響情況Rosenstock, J., Diabetes Obes Metab, 2021.

12、 10(5): p. 376-86.5mg為沙格列汀藥效最正確，不良反響最少的劑量沙格列汀(5mg)的藥代動(dòng)力學(xué)特征Li H, Clin Drug Investig. 2021 Jul 1;32(7):465-73.第1天(n=16)第7天(n=16)Cmax，ng/mLb34.36 (31)34.15 (22)Tmax，hc0.5 (0.21.5)1.0 (0.23.0)AUCt，ngh/mLb95.49 (14)NAAUC，ngh/mLb100.96 (13)NAAUCt，ngh/mLbNA109.69 (18)蓄積指數(shù)bNA1.10 (14)t，hd3.07 (1.02)3.08 (0.

13、73)MRT，hd3.99 (0.97)4.12 (0.70)CL/F，mL/mind833.70 (128.10)767.22 (135.15)CLR，mL/minb194.23 (17)185.94 (27)排泄量，mgd,e1.20 (0.26)1.22 (0.35)劑量的尿重吸收比例，%24.07 (5.13)24.38 (7.07)沙格列汀5mg單劑量和多劑量后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)aa第1天的參數(shù)為沙格列汀5mg單劑量給藥1次結(jié)果，第7天參數(shù)為沙格列汀5mg/天劑量給藥5天(第3-7天)結(jié)果b幾何平均數(shù)(%CV)c中位數(shù)(范圍)d平均值(SD)e尿重吸收總量(URT)沙格列汀及其主要代謝

14、產(chǎn)物半衰期短，體內(nèi)去除快(時(shí)量關(guān)系)Li H, Clin Drug Investig. 2021 Jul 1;32(7):465-73.沙格列汀血藥濃度(ng/mL)第1天第7天給藥后時(shí)間(h)5-羥基沙格列汀血藥濃度(ng/mL)第1天第7天給藥后時(shí)間(h)第1天和第7天沙格列汀及主要代謝產(chǎn)物的平均血藥濃度-時(shí)間曲線一項(xiàng)為期9天、開放性研究，納入16例年齡21-33歲的中國(guó)安康受試者，第1天口服沙格列汀5mg后，第3-7天每天口服一次沙格列汀在極低濃度下亦可有效發(fā)揮DPP-4抑制作用David W. Boulton, Ph.D and Margarida Geraldes, Ph.D. Po

15、ster沙格列汀(5mg)單次給藥后對(duì)DPP-4酶活性的抑制半衰期長(zhǎng)Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute; 2007, Document Control Number 930021309.3025152010500 0.17 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 7 8 10 11 12 13 18 24 36 48 60平均DPP-4濃度 (mU/ml)時(shí)間(hr) 抑制半衰期26.9 hDPP-4濃度隨時(shí)間變化關(guān)系沙格列汀(5mg)抑制DPP-4酶活性更持久(時(shí)效關(guān)系)Deacon CF. Dia

16、betes, Obesity and Metabolism. 2021; 13: 718.西格列汀半衰期長(zhǎng)(12.4h)，一天一次給藥，保持24小時(shí)對(duì)DPP-4活性抑制作用沙格列汀雖然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4為共價(jià)鍵結(jié)合，解離緩慢，并且代謝產(chǎn)物有活性，因此一天一次給藥，能夠保持24小時(shí)對(duì)DPP-4活性的抑制作用維格列汀半衰期短(2-3h)，產(chǎn)物無(wú)活性，不能保持對(duì)DPP-4酶 24小時(shí)的抑制作用血漿DPP-4抑制百分比(%)血漿DPP-4抑制百分比(%)血漿DPP-4抑制百分比(%)撫慰劑維格列汀(50mg)維格列汀(100mg)撫慰劑西格列汀(100mg qd)撫慰劑沙格列汀5m

17、g qd第1天第10天第14天時(shí)間(h)048121620240481216202404812162024時(shí)間(h)時(shí)間(h)沙格列汀(5mg) 抑制DPP-4酶作用更強(qiáng)效1. 沙格列汀說(shuō)明書2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2021; 51 (8): 501-5143. Wang et al. BMC Pharmacology 2021, 12:2沙格列汀西格列汀維格列汀劑量(mg)25mg 每天一次100mg 每天一次50mg 每天兩次與DPP-4結(jié)合方式2共價(jià)鍵非共價(jià)鍵共價(jià)鍵IC50(nmol/ml)20.5183.5Ki (nM)

18、 31.32.6(活性代謝產(chǎn)物)1318T1/2(min)5023(活性代謝產(chǎn)物)3.52活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍主要排泄途徑肝腎腎肝IC50: 半數(shù)抑制濃度，Ki:抑制系數(shù)；反映對(duì)DPP-4酶的抑制效力T1/2：半數(shù)解離時(shí)間，反映與DPP-4酶的結(jié)合時(shí)間沙格列汀不是P450酶的抑制劑和誘導(dǎo)劑，只是P450酶的底物沙格列汀說(shuō)明書Su H, et al. Drug Metab Dispos.2021 ;40(7):1345-56.體外研究顯示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制劑，也不是其誘導(dǎo)劑因此，與經(jīng)該酶代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，沙格列汀不會(huì)改變這些藥物的

19、代謝去除率沙格列汀與CYP450酶抑制劑或誘導(dǎo)劑合用的劑量推薦沙格列汀說(shuō)明書沙格列汀說(shuō)明書與CYP3A4/5酶誘導(dǎo)劑(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制劑(如地爾硫卓)合用時(shí)僅與CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(如酮康唑) 合用時(shí)不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量應(yīng)將沙格列汀劑量限制在腎功能不全對(duì)沙格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響B(tài)oulton DW, et al. Clin Pharmacokinet. 2021 Apr;50(4):253-65.給藥后時(shí)間(h)沙格列汀血漿濃度(ng/ml)給藥后時(shí)間(h)5-羥基沙格列汀血漿濃度(ng/ml)正常腎功能(n=8)輕度腎功能損傷(n=8)中度腎功能損傷(n=8)重

20、度腎功能損傷(n=7)透析患者(n=8)與腎功能正常受試者相比，輕度、中度、重度腎功能受損患者：沙格列汀的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)分別增加16%，41%，108%；5-羥沙格列汀AUC分別增加67%，192%和347%輕度腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量，中度(Clcr 30-50mL/mlin)和重度(CLcr30mL/min)時(shí)推薦劑量減半肝功能不全對(duì)沙格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響B(tài)oulton DW, et al. Clin Pharmacokinet. 2021 Apr;50(4):253-65.與肝功能正常受試者相比，輕度、中度、重度肝功能受損患者：沙格列汀的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AU

21、C)分別增加10%，38%，77%；5-羥沙格列汀AUC分別增加22%，7%和33%主要內(nèi)容213腸促胰素效應(yīng)及DPP-4抑制劑的開展沙格列汀的藥理學(xué)特征沙格列汀的藥效和平安性沙格列汀無(wú)論單藥或聯(lián)合均顯著改善血糖控制Kulasa K, et al. Core Evid. 2021 Oct 21;5:23-37.HbA1c變化均值(%)a：與撫慰劑相比有顯著差異；b：與對(duì)照藥相比有顯著差異；QAM：上午一天一次；QPM：下午一天一次aaabbbb薈萃分析：二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制劑與加用其他降糖藥物療效McIntosh B,et al. Open Med.2021; 5

22、(1): e35-48.磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑-糖苷酶抑制劑GLP-1類似物基礎(chǔ)胰島素雙相胰島素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1c基線的變化差異(%,95% CI)治療MTC評(píng)估(95% CI)有益治療有益安慰劑納入的磺脲類藥物包括：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪和格列美脲在二

23、甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖藥物降低HbA1c效果的Meta分析沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍低血糖發(fā)生率低于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，且不引起體重增加 B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2021,64(12):1619-31.一項(xiàng)多中心，隨機(jī)、雙盲、平行組、活性對(duì)照、三期臨床b、非劣效性試驗(yàn)，入選858例T2DM且HbA1c為6.5-10.0%的成人患者，承受二甲雙胍(穩(wěn)定劑量1500mg/天)聯(lián)合沙格列汀(5mg/天，n=428)或格列吡嗪(根據(jù)需要5-20mg/天，n=430)治療52周，比較兩藥聯(lián)合二甲雙胍的低血糖發(fā)生率及體重變化體重沙格列汀5 mg+二

24、甲雙胍 格列吡嗪+二甲雙胍n424426基線均值(kg)88.788.6沙格列汀5 mg+二甲雙胍格列吡嗪+二甲雙胍沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍低血糖發(fā)生率低于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，且不引起體重增加發(fā)生低血糖事件患者比率(%)格列吡嗪+二甲雙胍沙格列汀+二甲雙胍p0.0001校正后體重自基線的平均變化 (kg)p6.5%個(gè)體化治療目標(biāo)美國(guó)/歐洲糖尿病學(xué)會(huì)(ADA/EASD)9.0%)(HbA1c =7.5%)中國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(CDS)7.0未提及國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)7.0未提及沙格列汀是強(qiáng)效、平安的高質(zhì)量控糖藥物Inzucchi SE, et al. Diabetes Care2021;35(6):

25、1364-1379沙格列汀強(qiáng)效降糖：療效與磺脲相似，低血糖事件更少沙格列汀不增加心肌梗死、非致死性缺血性卒中或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)平安性良好療效卓越心血管平安性低血糖風(fēng)險(xiǎn)低 小結(jié)腸促胰素效應(yīng)的減弱在2型糖尿病病程中發(fā)揮重要作用DPP-4抑制劑通過(guò)增加腸促胰素效應(yīng)，葡萄糖依賴性降糖可能獨(dú)具優(yōu)勢(shì)沙格列汀與DPP-4酶結(jié)實(shí)結(jié)合且代謝產(chǎn)物有活性，作用強(qiáng)效持久沙格列汀具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特征，不易在體內(nèi)蓄積，且在輕度肝腎功能受損患者可以平安使用沙格列汀臨床應(yīng)用藥效強(qiáng)，平安性良好，并被指南推薦簡(jiǎn)明處方信息&不良事件報(bào)告【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片 商品名稱：安立澤/Onglyza【適應(yīng)癥】用于2型糖尿病可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)根底上改善血糖控制。當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)根底上改善血糖控制?！居梅ㄓ昧俊靠诜扑]劑量5mg，每日一次，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響。其它用法用量請(qǐng)?jiān)斠娬f(shuō)明書?！静涣挤错憽砍Ｒ姷牟涣挤错懓ㄓ猩虾?/p>