醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：藥物代謝與遺傳課件(PPT 64頁(yè))

1、1藥物代謝與遺傳第1頁(yè)，共64頁(yè)。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥 20-50受體阻斷藥 15-35 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥 10-305-HT再攝取抑制藥（SSRI） 10-25 5-HT受體激動(dòng)藥 20-45 3羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶抑制藥10-30 干擾素 30-70 抗癌藥 20-70 無(wú)效率（%）藥 物藥物反應(yīng)個(gè)體差異在臨床極為普遍第2頁(yè)，共64頁(yè)。藥物代謝與遺傳藥物反應(yīng)的群體差異第3頁(yè)，共64頁(yè)。藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡老年、兒童、新生兒體重 性別身高基因型環(huán)境因素食物/ 吸煙 / 合并用藥 合并疾病疾病過(guò)程 個(gè)體差異的主要原因是遺傳變異第4頁(yè)，共64頁(yè)。在日本發(fā)生的Arava（愛(ài)若華，來(lái)氟米特）事

2、件。法國(guó)安萬(wàn)特(Arentis)公司生產(chǎn)的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥Arava（愛(ài)若華）。1998年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。2003年在日本上市4個(gè)月，應(yīng)用該藥3412名患者，先后有5人死于間質(zhì)性肺炎，還有11名患上了間質(zhì)性肺炎不得不接受治療。原因是藥物劑量存在著種族差異，我國(guó)減半量應(yīng)用上萬(wàn)例患者，無(wú)1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎。第5頁(yè)，共64頁(yè)。藥物遺傳學(xué) (pharmacogenetics)6研究遺傳因素對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，尤其是在發(fā)生異常藥物反應(yīng)中的作用。臨床醫(yī)生在使用某些藥物時(shí)，必須遵循因人而異的用藥原則。因在群體中，不同個(gè)體對(duì)某一藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良副作用，現(xiàn)象稱(chēng)為

3、個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性（idiosyncracy）。特應(yīng)性產(chǎn)生的原因相當(dāng)部分取決于個(gè)體的遺傳背景第6頁(yè)，共64頁(yè)。7第7頁(yè)，共64頁(yè)。9 藥效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用原理藥動(dòng)學(xué)：研究機(jī)體對(duì)藥物的影響：吸收（Absorption）轉(zhuǎn)運(yùn)分布（Distribution）轉(zhuǎn)運(yùn)代謝（Metabolism）轉(zhuǎn)化排泄（Excretion）轉(zhuǎn)運(yùn)ADME系統(tǒng) 藥動(dòng)學(xué) 藥效學(xué)第8頁(yè)，共64頁(yè)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics藥物效應(yīng)和毒性差異基因組基因多態(tài)性藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶基因8第9頁(yè)，共64頁(yè)。 藥物代謝異常的遺傳變異10藥物攝入機(jī)體后面

4、經(jīng)過(guò)吸收、分布、與細(xì)胞相互作用發(fā)生藥效，經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后而排出。這一過(guò)程與酶、受體的作用密切相關(guān)。第10頁(yè)，共64頁(yè)。藥物的代謝過(guò)程藥物 膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合 一系列酶促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒-）排泄大部分結(jié)構(gòu)基因第11頁(yè)，共64頁(yè)。 藥物的吸收: 一些藥物的吸收需借助膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，若膜蛋白異常就會(huì)影響藥物吸收。藥物的分布：許多藥物在血液中與特殊的血漿蛋白結(jié)合，輸送至身體各處。血漿蛋白的異常會(huì)影響藥物在體內(nèi)的分布。藥物與靶細(xì)胞相互作用：主要是通過(guò)與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而使藥物產(chǎn)生某種效應(yīng)。受體異常就會(huì)使藥物不能產(chǎn)生正常藥效反應(yīng)。第12頁(yè)，共64頁(yè)。藥物的

5、轉(zhuǎn)化和分解：大部分藥物在肝臟經(jīng)酶的分解代謝而失去活性或者被激活，因此酶的活性對(duì)藥物的作用至關(guān)重要。酶活性降低，藥物或中間代謝產(chǎn)物貯積，損害正常生物功能；酶活性異常升高，降解速度過(guò)快，也可造成毒性物質(zhì)的堆積。藥物的排泄：藥物和其代謝產(chǎn)物最后都要被排出體外，排泄途徑主要是腎臟，遺傳基礎(chǔ)會(huì)影響藥物排出的速度。第13頁(yè)，共64頁(yè)。通過(guò)分析群體用藥后的反應(yīng)便可以了解控制藥物代謝的基因是單基因還是多基因。個(gè)體數(shù)多基因RRRrrr單基因個(gè)體數(shù)單基因RRRrrr個(gè)體數(shù)第14頁(yè)，共64頁(yè)。15 藥物代謝異常揭示的遺傳變異異煙肼(isoniazid)慢滅活 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥第15頁(yè)，共64頁(yè)。異煙肼(

6、isoniazid)慢滅活 異煙肼 + CH3CO-SCoA 乙?；悷熾?+ HSCoA 異煙酸+乙酰肼在肝臟中N-乙?；D(zhuǎn)移酶對(duì)肝臟有毒害可以產(chǎn)生肝壞死異煙肼滅活過(guò)程在體內(nèi)與VB6發(fā)生反應(yīng)，使VB6失活，從而導(dǎo)致VB6缺乏，引起得神經(jīng)損害。第16頁(yè)，共64頁(yè)。是治療結(jié)核的藥物，在體內(nèi)吸收迅速，滅活后排出，排出快的病人稱(chēng)為快滅活者，而排出慢的病人稱(chēng)為慢滅活者。研究表明快滅活者肝內(nèi)N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶的活性較高，而慢滅活者肝內(nèi)該酶的活性較低。第17頁(yè)，共64頁(yè)。人群中有兩種類(lèi)型：快滅活者 ( rapid inactivator ) ：R R，半衰期 4580 min 慢滅活者 ( slow ina

7、ctivator ) ：r r 半衰期 24.5 hrs不同種族的人慢滅活者發(fā)生率不同： 埃及人： 83 % 白種人： 50 % 黃種人： 10 % - 30 % 愛(ài)斯基摩人： 5 %第18頁(yè)，共64頁(yè)?？鞙缁钫撸≧R）容易發(fā)生異煙肼肝炎。因?yàn)楫悷熾略诟闻K內(nèi)會(huì)被N乙酰基轉(zhuǎn)移酶成為乙酰異煙肼，再進(jìn)一步被降解為異煙酸和乙酰肼，后者在肝臟內(nèi)又形成乙酰作用物質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致肝組織壞死。而快失活者肝內(nèi)有較多乙酰異煙肼，易產(chǎn)生較多的乙酰肼而導(dǎo)致異煙肼肝炎。慢滅活者（rr）體內(nèi)過(guò)高的異煙肼濃度有兩個(gè)效應(yīng)：1）異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，導(dǎo)致VitB6缺乏；2）異煙肼能抑制苯妥英鈉羥化酶活性。第1

8、9頁(yè)，共64頁(yè)。 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 缺乏是一種臨床表現(xiàn)為溶血性貧血的遺傳病，平時(shí)一般沒(méi)有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類(lèi)藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥第20頁(yè)，共64頁(yè)。第21頁(yè)，共64頁(yè)。產(chǎn)生溶血的機(jī)理G6PDNADPH 生成不足GSHH2O2 增多GSH 破壞過(guò)多H2O2氧化Hb表面的-SH基Hb 的四條鏈接觸不穩(wěn)定而散開(kāi)Hb內(nèi)部的-SH也被氧化導(dǎo)致Hb變性，變性后形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)胞膜上第22頁(yè)，共64頁(yè)。此外，H2O2 還可以氧化紅

9、細(xì)胞表面的 SH 基，所以這種紅細(xì)胞容易在血管中破壞。最近得研究表明，NADPH的減少，本身也降低了紅細(xì)胞對(duì)H2O2的抵抗作用。由于上述原因，紅細(xì)胞變形性降低，不易通過(guò)脾（或者肝）竇，而遭遇破壞，引起血管內(nèi)、或者血管外溶血。第23頁(yè)，共64頁(yè)。G6PD基因定位于：Xq28，有13 Exon，18kb，515AAG6PD缺乏遺傳方式：XR，X不完全顯性 G6PD 缺乏有基因突變產(chǎn)生，其生化變異型可以達(dá)400多種，我國(guó)有300多種。 酶活性嚴(yán)重缺乏： 檢測(cè)不到酶的活性 酶活性中度-嚴(yán)重缺乏： 10%-60% 酶活性輕度缺乏： 60 %遺傳基礎(chǔ)第24頁(yè)，共64頁(yè)。 女性雜合子具不同的臨床表現(xiàn)度： 酶

10、活性20%70% X染色體隨機(jī)失活 正常G6PD缺乏或X染色體隨機(jī)失活女性雜合子酶活性約70%女性雜合子酶活性約20%第25頁(yè)，共64頁(yè)。G6PD變異型分類(lèi)：類(lèi)：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性10%），伴有非代償性慢性溶血 特點(diǎn)：無(wú)誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血類(lèi)：酶活性中度或顯著缺乏（活性60%）， 表現(xiàn)代償性溶血性貧血 特點(diǎn)：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血類(lèi)：酶活性輕度降低或升高（活性60150%， 或150%）表型基本正常第26頁(yè)，共64頁(yè)。 類(lèi)型 順序( cDNA ) 堿基改變 氨基酸置換Ch1 1376 G T 精 亮Ch2 1388 G A 精 組Ch3 1311 C T 無(wú)Ch4 392 G T 甘

11、 纈Ch5 1024 C T 亮 苯丙Ch6 95 A G 精 組Ch7 592 C T 精 半胱“chinese 1” 835 A T 蘇 絲“chinese 2” 1360 G T 精 半胱“chinese 3” 493 A G 冬酰 天冬CT2 487 G A 甘 絲 中國(guó)人 G6PD 缺乏者中的 11 種點(diǎn)突變第27頁(yè)，共64頁(yè)。 本病呈現(xiàn)世界性分布，但是比較集中于熱帶及亞熱帶。據(jù)估計(jì)全球患者達(dá)2億人以上。 我國(guó)主要分布在黃河流域以南各省，尤其是以廣東、廣西、海南、貴州、云南、四川的發(fā)生率較高。G6PD 缺乏癥的分布第28頁(yè)，共64頁(yè)?？汞懰帲翰编浏懩感?、氯喹、氨苯砜 磺胺類(lèi)：

12、磺胺、乙?；前贰⒒前愤拎?、TMP-SMZ 等砜類(lèi)藥：氨苯砜、普洛明止痛藥：阿司匹林、非拉西丁、安替比林 殺蟲(chóng)藥：萘酚、銻波酚、來(lái)銳達(dá)唑 (nitridazole)抗菌藥：喹諾酮、硝基呋喃類(lèi)、氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、黃連素 局麻藥：苯佐卡因、利多卡因、普魯卡因、丙胺卡因 其 他：蠶豆、丙磺舒、bal、奎尼丁、亞硝酸和硝酸化合物、大 量的維生素K等G6PD 缺乏癥患者禁用的藥物第29頁(yè)，共64頁(yè)。30藥物代謝酶對(duì)藥物代謝的影響藥物代謝酶 (drug metabolism enzyme) 藥物的生物轉(zhuǎn)化 相代謝反應(yīng) 相代謝反應(yīng)藥物代謝酶 細(xì)胞色素P450酶；N-乙?；D(zhuǎn)移酶；N- 甲基轉(zhuǎn)移酶等第30頁(yè)

13、，共64頁(yè)。 藥物代謝酶的多態(tài)性對(duì)藥代學(xué)和藥效學(xué)的影響 類(lèi)型藥代學(xué)藥效學(xué)弱代謝者1.降低首過(guò)效應(yīng)，增加口服生物利用度和提高血藥濃度2.降低清除率，延長(zhǎng)半衰期，藥物在體內(nèi)蓄積3、前體藥物蓄積，不能產(chǎn)生活性代謝物1、加強(qiáng)藥物的反應(yīng)與毒性2、延長(zhǎng)藥物效應(yīng)及毒性時(shí)間3、前體藥的活性代謝物生成減少或缺乏，致使治療失敗強(qiáng)代謝者則相反則相反第31頁(yè)，共64頁(yè)。不同病人清除藥物的固有能力是不同的一位具有迅速代謝藥物能力的人，為獲得適宜的治療濃度，可能需要更高的劑量、更頻繁地給藥一位代謝能力緩慢的病人，為避免發(fā)生毒性反應(yīng)，可能需要較低的劑量和較少的給藥次數(shù)對(duì)于安全范圍較窄的藥物尤其重要 第32頁(yè)，共64頁(yè)。33

14、相反應(yīng) 通過(guò)氧化、還原和水解反應(yīng), 在底物加上(脫去)化學(xué)基團(tuán)轉(zhuǎn)化藥物失去藥理活性。 如P450氧化酶氧化異喹胍(降壓藥)反應(yīng)。相反應(yīng) 相產(chǎn)物與內(nèi)源性小分子物質(zhì)結(jié)合藥物脂溶性, 極性, 水溶性易于排出。 如硫酸、醋酸等與相產(chǎn)物結(jié)合。AB第33頁(yè)，共64頁(yè)。細(xì)胞色素P450酶系基因多態(tài)性CYP450分子構(gòu)象基因超家族編碼的酶蛋白酶蛋白結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似以 Fe2+為中心的血紅素血紅素與CO結(jié)合后在 450 nm 有最大吸收第34頁(yè)，共64頁(yè)。CYP450超家族分為家族、亞家族和酶?jìng)€(gè)體3級(jí)酶蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)中氨基酸順序的同源程度55%者劃入同一亞家族，用大寫(xiě)英文字母表示，如CYP1A根據(jù)同一亞家族各個(gè)

15、酶被鑒定的先后順序再用阿拉伯?dāng)?shù)字編序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示變異型，如CYP1A1*2第35頁(yè)，共64頁(yè)。36命名： CYP1A1 酶系 家族 亞家族 酶?jìng)€(gè)體 基因：CYP1A1第36頁(yè)，共64頁(yè)。人體P450家族及其亞族家族 亞族 分子種類(lèi)CYP1 1A 1A1 1A2 CYP2 2A 2A1 2B 2B1 2B6 2C 2C8 2C9 2C18 2C19 2D 2D6 2E 2E1CYP3 3A 3A4 3A5 3A7CYP4 4B 4B1第37頁(yè)，共64頁(yè)。在藥物代謝中起重要作用的CYPCYP3A4亞族，參與全部藥物的50%代謝CYP2D6約為30%CYP2C9

16、約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6和CYP2C19分別占2% 人類(lèi)許多藥物代謝CYP450s酶具有遺傳變異,大量研究表明：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遺傳多態(tài)性第38頁(yè)，共64頁(yè)。CYP2D6代謝的臨床常用藥物: 抗心律失常藥受體阻斷藥抗高血壓藥三環(huán)抗抑郁藥CYP2D6超快代謝者（UM)強(qiáng)代謝者（EM)中間代謝者（IM)弱代謝者（PM)第39頁(yè)，共64頁(yè)。Fux et al., CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol pla

17、sma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 濃度相差： 60 倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系第40頁(yè)，共64頁(yè)。 產(chǎn)婦，因外陰切開(kāi)術(shù)止痛而給予可待因60mg/q12h，產(chǎn)后10天喂養(yǎng)不佳改用母乳泵喂養(yǎng)，出生后第12天嬰兒皮膚呈灰色，呼吸困難，于第13 天死亡。監(jiān)測(cè)血濃度嗎啡為70ng/ml， 而第10天時(shí)母親的嗎啡血濃度為87ng/ml。經(jīng)基因酶譜檢查，該產(chǎn)婦也是CYP2D6 基因多態(tài)性的UM 者。一般正常母親口服可待因60mg/q6h，多次服用后嗎啡血濃度為1.920.5 ng/ml，新生兒為02.2 ng

18、/ml。曾經(jīng)已有多次報(bào)告和試驗(yàn)證實(shí)，UM 者與EM 者服用同等劑量可待因后，血清嗎啡濃度至少增加50%，嚴(yán)重中毒者可致死第41頁(yè)，共64頁(yè)。42迄今已發(fā)現(xiàn)CYP2D6有50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型的出現(xiàn)。白種人PM發(fā)生率5%-10%，中國(guó)人低于1%。中國(guó)人存在約36%酶活性稍下降的IM代謝者，分子機(jī)制為活性下降的CYP2D6*10等位基因頻率在中國(guó)人中高。CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，并因此產(chǎn)生PM表型。第42頁(yè)，共64頁(yè)。CYP2D6種族差異地昔帕明（Desipramine）口服清

19、除率中國(guó)人中比白種人低40%氯米帕明（Clomipramine）日本人口服清除率是瑞典白人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr )氟哌啶醇（Haloperidol ）中國(guó)人的 AUC 比白人和黑人高 40-50%中國(guó)人CYP2D6*10 的高頻率導(dǎo)致其底物代謝顯著低于白人第43頁(yè)，共64頁(yè)。44藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥效學(xué)的作用第44頁(yè)，共64頁(yè)。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于細(xì)胞膜上，分為兩大類(lèi)， 1、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族（ATP-binding cassette transporters，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體） 2、溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Solute ca

20、rriers，SLC）家族。第45頁(yè)，共64頁(yè)。細(xì)胞膜表面表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能量依賴(lài)性外排泵（排出細(xì)胞內(nèi)底物），依靠能量將細(xì)胞內(nèi)底物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外。底物范圍很廣，包括抗癌藥物，免疫抑制劑，糖皮質(zhì)激素，地高辛，地塞米松等。多藥耐受相關(guān)蛋白1(MDR1，P-糖蛋白)第46頁(yè)，共64頁(yè)。47P-糖蛋白 P-gp過(guò)量表達(dá)分布作 用胃腸道下部腸黏膜上皮細(xì)胞頂膜區(qū)域促進(jìn)藥物從細(xì)胞排泌到胃腸道中，限制外源性物質(zhì)從腸道到血液循環(huán)的攝人和吸收肝細(xì)胞毛細(xì)膽管區(qū)腎近曲小管刷狀緣對(duì)外源性物質(zhì)和內(nèi)源性底物經(jīng)膽汁和尿液的排泄起重要作用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)腔膜使血腦屏障限制藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)胎盤(pán)、睪丸阻止外源性物質(zhì)進(jìn)入胎兒和

21、生殖腺，保護(hù)組織細(xì)胞第47頁(yè)，共64頁(yè)。MDR1基因型與人體Pgp的底物代謝相關(guān) P糖蛋白是由多藥耐藥（multidrug resistance, MDR）基因編碼。編碼P-糖蛋白的MDR1基因至少有48個(gè)單核苷酸多態(tài)性，多態(tài)性分布呈明顯的種族差異。MDR1 3435TT 基因型個(gè)體其腸道Pgp表達(dá)水平明顯低于CT和CC型個(gè)體。第48頁(yè)，共64頁(yè)。P-gp 基因ABCB1 (或MDR1)的 3435CT多態(tài)性地高辛的生物利用度 在TT中增高3435C/T2677G/T第49頁(yè)，共64頁(yè)。MDR1 （P-gp） 基因變異對(duì)底物代謝動(dòng)力學(xué)的影響多態(tài)性藥物臨床效應(yīng)3435CT地高辛T/T：BA ;

22、單劑量AUC和多劑量AUC 與 Cmax 非索非那定T/T：?jiǎn)蝿┝緼UC 和 Cmax 環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC 他克莫司T/T： 穩(wěn)態(tài)時(shí)的 Cmin 苯妥英T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC 2677G(T/A)地高辛T/T：AUC 和 Cmax 環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC 他克莫司T/T & G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和Cmin 他林洛爾T/T & T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC 第50頁(yè)，共64頁(yè)。個(gè)體化治療51第51頁(yè)，共64頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)分析篩選/診斷個(gè)體化醫(yī)學(xué)預(yù)測(cè)監(jiān)測(cè)發(fā)病易感遺傳缺陷預(yù)后早期查出預(yù)測(cè)可能的發(fā)病過(guò)程預(yù)測(cè)對(duì)藥物的可能反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)和發(fā)病反復(fù)健康狀態(tài)無(wú)癥狀疾病狀態(tài)慢性疾病/接受治療

23、狀態(tài)合理治療的適應(yīng)病人分層 / 治療選擇有癥狀疾病狀態(tài)第52頁(yè)，共64頁(yè)。53藥物基因組學(xué)的影響對(duì)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的影響對(duì)藥物治療個(gè)體化的影響第53頁(yè)，共64頁(yè)。“藥物基因組學(xué)將改變藥物開(kāi)發(fā)的方式”“運(yùn)用藥物基因組學(xué)開(kāi)發(fā)藥物將使藥物開(kāi)發(fā)周期縮短1.5 2年”“藥物基因組學(xué)將能通過(guò)預(yù)測(cè)易發(fā)生藥物毒性的人群而使從市場(chǎng)撤出的藥物重新回到市場(chǎng)應(yīng)用”“藥物基因組學(xué)將使我們很快能對(duì)病人個(gè)體化地應(yīng)用合適的藥物和合適的劑量”藥物基因組學(xué)將改變藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程42第54頁(yè)，共64頁(yè)。新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程合成篩選II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)動(dòng)物藥理動(dòng)物藥代和毒理藥物制劑候選化合物設(shè)計(jì)申請(qǐng)證書(shū)上市第55頁(yè)，共64頁(yè)。

24、高風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程： 美國(guó)：11 15 年, 8億美元以上100 設(shè)計(jì)方案臨床前藥理學(xué)臨床前毒理學(xué)篩選數(shù)百萬(wàn)化合物11 15 年1 2 產(chǎn)品I 期II 期III 期015510臨床藥理、毒理學(xué)臨床前創(chuàng)意第56頁(yè)，共64頁(yè)。被撤出市場(chǎng)的藥物適用證毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合征缺血性結(jié)腸炎SLC6A4 （羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體）阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT 延長(zhǎng)CYP2J2，西立伐他汀（Cerivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8, SLCO1B1西沙必利（Cisapride）胃十二指腸反流QT 延長(zhǎng)SCN5A （鈉離子通道亞單位基因），KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動(dòng)脈高壓CYP2D6, BMPR2 （骨形態(tài)發(fā)生蛋白 II型受體）羅非考昔 （Rofecoxib, Vioxx）疼痛心血管毒性UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶: UGT2B7, UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT, 扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1（鉀離子通道基因）地來(lái)洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT （2001, UK）舍吲哚 （Sertindole）精神分裂癥QT, 扭轉(zhuǎn)型室速KCN （1998, UK）特羅地