制藥企業(yè)驗證總計劃

1、文件編號：標題：驗證總計劃共2頁第1頁起草人起草日期審核人審核日期批準人批準日期頒發(fā)部門GMP辦公室執(zhí)行日期分發(fā)部門變更記錄修訂號修訂執(zhí)行日期修訂內(nèi)容及原因修訂人目的:制定本企業(yè)驗證總計劃，確保在正式投產(chǎn)之前對有關(guān)需要驗證的工作均已完成，從而保證生產(chǎn)出來的產(chǎn)品質(zhì)量均能達到預定的質(zhì)量標準，符合 GMP要求。適用范圍:所有驗證項目。責 任 者:驗證領(lǐng)導小組及相關(guān)部門。內(nèi) 容：簡介可根據(jù)本企業(yè)技改新建項目作一概括性介紹，內(nèi)容包括總投資，建 筑面積，不同潔凈區(qū)面積、生產(chǎn)劑型、生產(chǎn)能力、主要產(chǎn)品和驗證項目等。驗證范圍2.1廠房設施廠房建筑部分、潔凈廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)。2.2公用工程系統(tǒng)工藝用水：純化水系

2、統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)；壓縮空氣系統(tǒng)；氮氣系統(tǒng)；氫氣系統(tǒng)；純蒸氣系統(tǒng)。2.3檢驗方法 除藥典法定方法以外的檢驗方法均應驗證。2.4設備、儀器影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要設備均應進行安裝確認、運行確認、性 能確認。檢驗儀器設備均應進行確認，確保檢測數(shù)據(jù)準確可靠。2.5生產(chǎn)工藝 每種產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝均需進行驗證。2.6設備清洗 與產(chǎn)品直接接觸的設備均應作清洗驗證2.7設備滅菌 產(chǎn)品滅菌鍋和設備滅菌釜均需進行驗證2.8主要原輔料變更 當主要原輔料供應商變化時通過小樣試驗再作驗證2.9藥液濾過及灌封系統(tǒng) 無菌藥品的過濾及灌封系統(tǒng)必須驗證2.10計算機系統(tǒng)大根據(jù)本企業(yè)生產(chǎn)劑型、品種、設備等具體情況確定驗證范圍。驗證機構(gòu)3

3、.1驗證工作是一項全廠性的經(jīng)常性的工作應由負責生產(chǎn)的副總經(jīng)理或總工 程師分管，日常驗證工作可由常設職能部門驗證室承擔。一個新建制藥企業(yè)或一 項技改項目，有大量的驗證工作要在較短時間內(nèi)完成，就需建立臨時性機構(gòu)驗證 委員會或驗證領(lǐng)導小組。主任委員或領(lǐng)導小組組長由副總經(jīng)理或總工程師擔任， 驗證室主管就成為驗證辦公室主任，有關(guān)職能部門的經(jīng)理或主管為驗證委員會委 員或驗證小組組員3.2驗證中各部門的職責3.2.1驗證室（驗證辦公室）為驗證委員會的辦事機構(gòu)。3.2.2質(zhì)量保證部：制訂驗證計劃，起草驗證方案，檢驗方法驗證，驗證過程 中的取樣、檢驗、環(huán)境監(jiān)測、結(jié)果評價、起草驗證報告、驗證文件管理。3.2.3研

4、究開發(fā)部：對于研究開發(fā)的新品，確定驗證的工藝條件，提供規(guī)格標 準，限度范圍及檢測方法，起草新品、新工藝的驗證方案，并指導生產(chǎn)部門完成 產(chǎn)品驗證。3.2.4生產(chǎn)部門：參與驗證方案制訂，實施驗證并同時培訓考核人員，起草生 產(chǎn)有關(guān)的規(guī)程，收集驗證資料、數(shù)據(jù)、會簽驗證報告。3.2.5工程部門：設備預確認，確定設備標準、限度、能力和維護保養(yǎng)要求、 設備操作、維護保養(yǎng)方面的培訓，設備安裝和驗證中提供技術(shù)服務。3.2.6物料管理部：及時采購供應原輔料和包裝材料。驗證類型和必要條件驗證分成四種類型：前期驗證、同步驗證、回顧性 驗證和再驗證。4. 1前期驗證系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設備或一種材料在

5、正式投入使用 前進行的，按照設定的驗證方案進行的驗證。前驗證是產(chǎn)品正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，是在該工藝正式投入使用前必須完成 并達到設定要求的驗證。這一方式的驗證通常適用于產(chǎn)品要求高，又沒有歷史資 料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢驗不能確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工 藝或過程。新品、新型設備及其生產(chǎn)工藝的引入應采用前期驗證方式，不管新品屬于哪 一類劑型，前期驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)研究部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要 條件，它是新品開發(fā)研究計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。新品新工藝前期驗證的必要條件：驗證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品 和工藝的開發(fā)研究資料。從現(xiàn)有的資料審查中應能確信：配方的設計、篩選

6、及優(yōu) 選確已完成；中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變化變量已經(jīng)確定，相應的參 數(shù)控制限已經(jīng)摸清；已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的詳細技術(shù)資料，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料；至少完成了一批試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)沒有出現(xiàn)過明顯的“數(shù)據(jù) 飄移”現(xiàn)象；為了使前期驗證達到預計的結(jié)果，生產(chǎn)和管理人員在驗證之前進行必要的培 訓是至關(guān)重要的，他們應當了解所需驗證的工藝及其要求，消除盲目性。4.2同步驗證指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得 的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預期要求的活動。其先決條件是：有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法

7、的靈敏度及選擇性比較好；對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握。同步驗證的實際概念即是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，在這種試生產(chǎn)可以同時 獲得合格的產(chǎn)品和驗證的結(jié)果即工藝的重現(xiàn)性和可靠性的依據(jù)。4.3回顧性驗證 指在某些情況下，一個產(chǎn)品已經(jīng)上市，但未經(jīng)充分的工藝驗 證，在此情況下，通過某些測定及工藝檢查所積累的歷史數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析以證 明正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。當有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，可以采用這種驗證方式進行驗證。同前期 驗證的幾個批的數(shù)據(jù)相比，其優(yōu)點是積累的資料比較豐富，從對大量歷史數(shù)據(jù)的 回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好?；仡櫺则炞C的必要條件：有至少6批符合

8、要求的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更好；檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進行統(tǒng)計分析；批生產(chǎn)記錄符合GMP要求，記錄中有明確的工藝條件（如最終混合，如果 設定的轉(zhuǎn)速，最終混合的時間沒有記錄，那么相應批的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計 分析；成品的含量測定出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒有任何偏差的說明，這 類結(jié)果也不能用作回顧性驗證）。有關(guān)的工藝變量是標準化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原輔料標準、潔 凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等。回顧性工藝驗證通常不需要預先制訂驗證方案，但需要一個比較完整的生產(chǎn) 及質(zhì)量監(jiān)控計劃，以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn)和質(zhì)量進行回顧性總 結(jié)。4.4再驗證系指一項

9、工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設備或一種材料經(jīng)過 驗證并在使用一個階段后進行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行的驗 證。在下列情況下需進行再驗證：工藝和有關(guān)規(guī)程變更；質(zhì)量控制方法改變；主要原輔料改變；主要生產(chǎn)設備大修或更換；程控設備生產(chǎn)一定周期后；批次量數(shù)量級的變更；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。但是有些關(guān)鍵的工藝，由于其對產(chǎn)品的安全性起著決定性作用，在設備和規(guī) 程沒有變更的情況下也要求定期進行再驗證。如產(chǎn)品的滅菌釜，正常情況下須每 年作1次再驗證，培養(yǎng)基灌裝試驗每年至少應作2次。再驗證的內(nèi)容、重點及計劃應根據(jù)實際情況作出決定。詳見SQP6-001驗證總 則驗證合格標準5.1潔凈廠房 按9

10、8年GMP要求達到不同潔凈室（區(qū)）塵埃粒子數(shù)、微生物限 度、壓差、溫濕度、照度、換氣次數(shù)、自凈時間等標準，詳見SQP6-005 “廠房設 施驗證規(guī)程”5.2公用工程5.2.1純化水：除符合2000年藥典中純化水項下要求外，電導率W 2 u s/c m、；微生物限度W100CFU/ml,詳見純化水系統(tǒng)驗證方案5.2.2注射用水：除符合2000年藥典中注射用水要求外，電導率W2us/cm、 微生物限度W10CFU/100ml，詳見注射用水系統(tǒng)驗證方案；5.2.3壓縮空氣系統(tǒng)：水分 露點 一20C塵埃粒子 100級、10000級、100000級微生物限度W1CFU/m3總油量W0.1mg/m3詳見壓

11、縮空氣系統(tǒng)系統(tǒng)驗證方案5.3檢驗方法準確度：試驗的回收率一般要求在98%以上；精密度：試驗的相對標準偏差一般2%；線性范圍：試驗中相關(guān)系數(shù)丫0.99。詳見SOP6 - 008檢驗方法驗證規(guī)程5.4設備設備性能指標達到設計標準和工藝要求并符合GMP有關(guān)要求。設備 驗證包括安裝確認、運行確認和性能確認。5.4.1安裝確認：核對供應廠商所提供的技術(shù)資料是否齊全；檢查到貨與清單 是否相符、與訂貨是否一致；根據(jù)工藝流程、安裝圖紙檢查設備的安裝情況，制定設備操作規(guī)程草案和 有關(guān)標準操作規(guī)程。5.4.2運行確認：根據(jù)有關(guān)標準操作規(guī)程對設備進行單機或系統(tǒng)試車，證明設 備或系統(tǒng)各項技術(shù)參數(shù)達到設定要求5.4.3

12、性能確認：通過系統(tǒng)的聯(lián)動試車，考察工藝設備的運行的可靠性，主要 運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果的重現(xiàn)性。詳見SOP6-003設備驗證規(guī)程5.5生產(chǎn)工藝5.5.1前驗證：新產(chǎn)品在設備安裝確認、運行確認后，按生產(chǎn)工藝規(guī)程中規(guī)定 的工藝條件、技術(shù)參數(shù)連續(xù)生產(chǎn)3批，其質(zhì)量達到預定要求；5.5.2同步驗證：老產(chǎn)品按原來的工藝條件和技術(shù)參數(shù)連續(xù)進行生產(chǎn)3批得到 的產(chǎn)品，其質(zhì)量符合原來要求；5.5.3回顧性驗證：取10-20批符合規(guī)定的批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄進行數(shù)理 統(tǒng)計，證明原先工藝條件的適用性；5.5.4再驗證：在某項工藝條件或原輔料改變時，需進行再驗證，驗證的結(jié)果 能證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。詳見SOP

13、6-007工藝驗證規(guī)程5.6清洗驗證5.6.1制劑設備：殘留組分W10ppm微生物限度V50CFU/25cm25.6.2原料藥設備：殘留組分0.1%微生物限度V50CFU/25cm2制定有關(guān)文件涉及驗證文件包括驗證管理文件、驗證方案、設備操作規(guī)程等。具體文件有：驗證總則檢驗方法驗證規(guī)程設備驗證規(guī)程工藝驗證規(guī)程清潔驗證規(guī)程生產(chǎn)工藝規(guī)程批生產(chǎn)記錄潔凈廠房驗證方案空調(diào)凈化系統(tǒng)純化水系統(tǒng)驗證方案注射用水系統(tǒng)驗證方案壓縮空氣系統(tǒng)驗證方案固體制劑主要生產(chǎn)設備驗證方案 無菌制劑主要生產(chǎn)設備驗證方案 原料藥主要生產(chǎn)設備驗證方案 設備操作規(guī)程設備清潔規(guī)程設備清洗驗證方案驗證進度7.1儀器設備的確認根據(jù)技改進度在土建完工后首先裝修化驗室，并在 年_月日完成化驗室儀器設備的確認，因為每個驗證項目均需化驗室出具數(shù) 據(jù)。7.2純化水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng) 在年月日開始純化水系統(tǒng)、空調(diào)凈化 系統(tǒng)驗證，可同時進行，應在2個月內(nèi)完成。7.3設備安裝確認和運行確認大型設備在潔凈區(qū)封門前到位。設備在年月日開始單機安裝確認和運行確認。在年月_