藥學(xué)醫(yī)學(xué)藥物分析-藥物制劑分析課件(PPT 74頁)

1、第十二章 藥物制劑分析桂林醫(yī)學(xué)院分析藥分教研室 戴平2009.3 第1頁，共74頁。 第十二章 藥物制劑分析基 本 要 求 掌握制劑分析的特點(diǎn)，片劑、注射劑中常見成分的干擾與排除方法、含量結(jié)果的計(jì)算，復(fù)方制劑分析的特點(diǎn) 熟悉片劑含量均勻度和溶出度的檢查 了解片劑、注射劑的常規(guī)檢查 第2頁，共74頁。 基 本 內(nèi) 容第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量 測(cè)定第四節(jié) 復(fù)方制劑的分析第十二章 藥物制劑分析第3頁，共74頁。 可以更好的發(fā)揮療效；降低藥物毒副作用；為了藥物使用、貯存和運(yùn)輸?shù)姆奖闼幬镏瞥芍苿┑哪康模旱谝还?jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)第4頁，共74頁

2、。 中國藥典（2005年版）二部（21種）片劑 膠囊劑 滴眼劑 露劑膜劑 注射劑 軟膏劑 茶劑酊劑 眼膏劑 氣霧劑 乳劑栓劑 滴丸劑 糖漿劑 混懸劑口服溶液劑（口服劑） 顆粒劑等第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)第5頁，共74頁。 藥物制劑分析定義：利用物理、化學(xué)、物理化學(xué)甚至微生物測(cè)定方法，對(duì)不同劑型的藥物制劑進(jìn)行分析，以檢驗(yàn)被檢測(cè)的藥物是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求。第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)第6頁，共74頁。 制劑檢驗(yàn)：鑒別 檢查 含量測(cè)定 理化性質(zhì) 劑型 附加劑種類 含量多少第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)考慮第7頁，共74頁。 藥物制劑除含有主藥外,還加入了 一定的附加成分：第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)

3、 片劑 潤滑劑、崩解劑、黏合劑和 稀釋劑（淀粉、糊精、蔗糖等） 注射劑 助溶劑、抗氧劑、防腐劑和 著色劑等.第8頁，共74頁。 制劑分析的復(fù)雜性分析項(xiàng)目要求不同對(duì)分析方法的要求不同結(jié)果表示與限度要求不同取樣要求有代表性復(fù)方制劑分析是分離分析相結(jié)合第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)藥物制劑分析的特點(diǎn)：第9頁，共74頁。 原料藥 藥物的理化性質(zhì)制劑 藥物的理化性質(zhì)附加成分有無干擾干擾程度如何 如何消除或防止干擾 復(fù)方制劑各有效成分間的干擾第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)1. 制劑分析的復(fù)雜性：第10頁，共74頁。 阿托品 原料 非水堿量法 片劑、注射劑 酸性染料比色法阿司匹林 原料藥 直接滴定法 片劑 腸溶劑

4、栓劑 HPLC 法第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)雙步滴定法第11頁，共74頁。 原料藥 按藥典規(guī)定項(xiàng)目逐項(xiàng)檢驗(yàn), 均要合格.制劑 用合格原料投料配制,故原 料檢驗(yàn)項(xiàng)目在制劑分析中 一般不再重復(fù)檢驗(yàn).第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)2. 分析項(xiàng)目要求不同：第12頁，共74頁。 （1）制劑 主要檢查制劑在制備或貯存過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì).例：P147 鹽酸普魯卡因注射液 檢查對(duì)氨基苯甲酸，而原料藥不需檢查第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)第13頁，共74頁。 （2）各劑型有特定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn): 各種制劑按制劑通則要求檢查.第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)第14頁，共74頁。 外觀性狀鑒別檢查 雜質(zhì)檢查重量差異崩解時(shí)限溶出度、釋

5、放度含量均勻度等含量測(cè)定第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)片 劑第15頁，共74頁。 外觀性狀鑒別檢查 雜質(zhì)檢查裝量差異色澤、澄明度pH值、碘值、皂化值無菌、熱原不溶性微粒等含量測(cè)定第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)注射劑第16頁，共74頁。 原料藥 側(cè)重方法的準(zhǔn)確度和專屬性. 定量分析首選容量分析法; 鑒別首選化學(xué)法.制劑 考慮方法的專屬性和靈敏度 鑒別和含量測(cè)定首選光譜法、 色譜法.第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)3. 對(duì)分析方法的要求不同：第17頁，共74頁。 例如：鹽酸氯丙嗪P189 原料 非水滴定法 片劑（潤滑劑：硬脂酸鎂）UV 注射劑（抗氧劑） UV第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)第18頁，共74頁。 原料

6、求實(shí)際百分含量，允許范圍 較窄 如：98.5%以上(上限101.0%) 99.5%以上(上限101.0%) 阿斯匹林原料 純度99.5%以上第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)4. 結(jié)果表示與限度要求不同：第19頁，共74頁。 制劑 求標(biāo)示百分含量，允許范圍較寬 如：95.0%105.0% 90.0%110.0% 93.0%107.0% 阿斯匹林片標(biāo)示量 95.0%105.0%第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)第20頁，共74頁。 片劑 10-20片 研細(xì) 稱取部分細(xì)粉 測(cè)定注射劑 10-20支 混合后取部分測(cè)定第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)5. 取樣要求有代表性：第21頁，共74頁。 復(fù)方制劑中組分較多，互相干擾

7、時(shí)，要先分離再逐個(gè)分析。第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)6. 復(fù)方制劑分析是分離分析相結(jié)合：第22頁，共74頁。 制劑含量測(cè)定中需考慮與注意問題：取樣問題輔料對(duì)含量測(cè)定的干擾與排除復(fù)方制劑中各成分相互干擾其含量測(cè)定及其消除措施要有合適的分析方法與一定的準(zhǔn)確度，以確保制劑的質(zhì)量決定產(chǎn)品質(zhì)量是否合格第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)第23頁，共74頁。 第二節(jié) 片劑和注射劑的分析片劑的常規(guī)檢查重量差異崩解時(shí)限含量均勻度溶出度釋放度注射劑劑的常規(guī)檢查注射液的裝量注射用無菌粉末的裝量差異澄明度及無菌檢查熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素不溶性微粒第24頁，共74頁。 片劑的常規(guī)檢查項(xiàng)目重量差異檢查 定義：按規(guī)定稱量方法測(cè)得每片的重量

8、與平均片重之間的差異程度.第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第25頁，共74頁。 檢查法取藥片20片,精密稱定總重量（9.9764g） 求得平均片重（0.4988g）再分別精密稱定每片的重量，計(jì)算每片片重與平均片重差異的百分率。 片重(g) 片重差異(%) 0.4975 -0.26 0.5148 3.2第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第26頁，共74頁。 限度規(guī)定 平均重量 差異限度 0.3g以下 7.5% 0.3g或0.3g以上 5% 超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有一片超出限度1倍第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第27頁，共74頁。 片劑的常規(guī)檢查項(xiàng)目崩解時(shí)限檢查 定義：固體制劑在規(guī)定的檢查方法和

9、液體介質(zhì)中，崩解溶散到小于2.0mm粉粒所需的時(shí)間。第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第28頁，共74頁。 片劑、膠囊劑、滴丸、薄膜衣片、糖衣片、腸溶衣片等.第二節(jié) 片劑和注射劑的分析檢查對(duì)象第29頁，共74頁。 崩解時(shí)限儀器： 升降式崩解儀.（藥典附錄XA) 結(jié)果判定： 片劑：15min 薄膜劑：30min 糖衣片：1h 腸溶衣：先在鹽酸溶液中2h不得有裂縫 或崩解;在磷酸鹽緩沖液(PH6.8)1h內(nèi)全部溶解.第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第30頁，共74頁。 片劑的常規(guī)檢查項(xiàng)目含量均勻度檢查法 定義：小劑量口服固體制劑、膠囊劑、膜劑或注射用無菌粉末中的每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度.凡檢查含量均勻度的

10、制劑不再檢查重（裝）量差異。第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第31頁，共74頁。 標(biāo)示量小于10mg、主藥含量小于每片重量5%標(biāo)示量小于2mg、主藥含量小于每片重量2%復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分第二節(jié) 片劑和注射劑的分析檢查對(duì)象第32頁，共74頁。 操作法：取供試品10片, 分別測(cè)定每片以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X求其均值X 標(biāo)準(zhǔn)差S A = 100- X第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第33頁，共74頁。 結(jié)果判斷A+S15.0不符合規(guī)定符合規(guī)定 A+1.80S15.0復(fù)試A+1.45S15.0不符合規(guī)定A+1.45S15.0符合規(guī)定 A+1.80S15.0且A+S 15.0另取20片復(fù)試SA第二

11、節(jié) 片劑和注射劑的分析第34頁，共74頁。 片劑的常規(guī)檢查項(xiàng)目溶出度測(cè)定 定義：藥物在規(guī)定溶劑中從固體制劑中溶出的速度和程度。第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第35頁，共74頁。 主要用于一些難溶性的藥物（溶解度0.1%1%）。凡規(guī)定檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查.第二節(jié) 片劑和注射劑的分析檢查對(duì)象第36頁，共74頁。 第一法 轉(zhuǎn)籃法第二法 漿法第三法 小杯法第二節(jié) 片劑和注射劑的分析檢查方法：第37頁，共74頁。 片劑的常規(guī)檢查項(xiàng)目釋放度的測(cè)定溶出度測(cè)定第一法 用于緩釋和控釋制劑第二法 用于腸溶制劑第三法 用于透皮貼劑第二節(jié) 片劑和注射劑的分析第38頁，共74頁。 制劑中常見干擾與排除應(yīng)

12、注意因素：輔料的理化性質(zhì)輔料與主藥含量之比：如主藥量大，輔料量小，干擾影響也小，甚至可以忽略不計(jì)；反之，主藥量小，輔料量大，則干擾影響也大測(cè)定主藥方法的選擇主藥的規(guī)格量第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第39頁，共74頁。 糖類硬脂酸鎂滑石粉碳酸鈣羧甲基纖維素等第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定片劑中常見附加劑第40頁，共74頁。 1.糖類的干擾與排除 片劑稀釋劑(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖)等，經(jīng)水解最后均生成葡萄糖第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第41頁，共74頁。 此時(shí)不能用氧化還原法滴定。 可采用較弱的氧化劑（氧化勢(shì)稍低，只能氧化藥物，對(duì)糖不起作用）作為滴定劑排除干擾，如把強(qiáng)氧化劑

13、高錳酸鉀改成硫酸鈰。第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第42頁，共74頁。 例：FeSO4：原料：Fe2+ + MnO- Fe3+ + Mn4+片劑：葡萄糖 葡萄糖酸 改為鈰量法： Fe2+ Fe3+ +0.94 1.28v 第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第43頁，共74頁。 2.硬脂酸鎂（片劑潤滑劑）的干擾及排除 不能采用配位滴定法和非水滴定法法1 硬脂酸根離子在冰醋酸中具堿性，消耗HClO4，使含量偏高.第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定在絡(luò)合滴定中Mg2+也能與EDTA-2Na 起絡(luò)合作用,使含量偏高.第44頁，共74頁。 2.硬脂酸鎂（片劑潤滑劑）的干擾及排除配位滴定法干擾排

14、除方法： （lgKMY = 8.64, pH=10）滴定Al ,Ca 因lgKMY(Al ,Ca )遠(yuǎn)大于 lgKMY(Mg ) ，故不考慮. 改在pH6 7條件下，加掩蔽劑酒石酸,草酸，硼酸。第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定3+3+2+2+ 2+第45頁，共74頁。 2. 硬脂酸鎂（片劑潤滑劑）的干擾及排除非水滴定法干擾排除方法：a、經(jīng)有機(jī)溶劑提取后測(cè)定； 例 硫酸奎尼丁 原料藥 非水滴定 片劑 第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定水層棄去CHCl3層,非水滴定NaCl, NaOHCHCl3第46頁，共74頁。 b、加入無水草酸,酒石酸等掩蔽劑硬脂酸鎂+ 酒石酸 酒石酸鎂+硬脂酸酒石酸鎂

15、在冰醋酸中難溶，對(duì)測(cè)定無影響,硬脂酸在冰醋酸中不顯酸性.第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第47頁，共74頁。 c、改用比色法,分光光度法等其他方法例 鹽酸氟奮乃靜 原料藥 非水滴定 片劑 UV法第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第48頁，共74頁。 3. 滑石粉等的干擾及排除如果主藥溶于水，濾除的方法如果主藥不溶于水，用有機(jī)溶劑提取分離主藥后測(cè)定第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第49頁，共74頁。 滲透壓調(diào)節(jié)劑（NaCl)酸堿調(diào)節(jié)劑增溶劑(吐溫80）抗氧劑（亞硫酸鈉, Vc等）抑菌劑（三氯叔丁醇,苯酚等）第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定注射劑中常見附加劑第50頁，共74頁。 4.

16、 抗氧劑的干擾與排除：亞硫酸鹽類 Na2SO3，NaHSO3， Na2S2O3, Na2S2O4（連二亞硫酸鈉） Na2S2O5（焦亞硫酸鈉）烯二醇類 Vc巰基化合物 二巰丙醇第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第51頁，共74頁。 干擾: 碘量法鈰量法亞硝酸鈉滴定法銀量法第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第52頁，共74頁。 加入掩蔽劑甲醛或丙酮 例：維生素C注射液中NaHSO3第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第53頁，共74頁。 加酸加熱使抗氧劑分解 例:鹽酸去氧腎上腺素注射液第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第54頁，共74頁。 加入弱氧化劑如使 或 2NaHSO3 + 4HNO

17、3 2Na2SO4 + 4NO2 + 2H2O + H2SO4提取分離法Vit C干擾 采用分光光度法消除第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第55頁，共74頁。 5. 等滲溶液中氯化鈉的干擾與排除是否干擾視測(cè)定方法而定，如：酚磺酞注射液：旋光法(氯化鈉無干擾)復(fù)方乳酸鈉注射液：離子交換法 氯化鈉有干擾 采用銀量法測(cè)定氯化鈉含量，從總 量中減去，得主藥含量第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第56頁，共74頁。 6. 溶劑油的干擾與排除如主藥含量較高，取樣量較少，可經(jīng)溶劑稀釋，使干擾減少溶劑提取后，柱色譜分離洗脫后、HPLC法測(cè)定空白對(duì)照法 空白油第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定第57頁，

18、共74頁。 第四節(jié) 復(fù)方制劑分析一般可根據(jù)情況采取兩種方法： 一種是不經(jīng)分離，直接分別測(cè)定樣品中的各成分的含量。它一般是針對(duì)樣品各成分的理化性質(zhì)差別較大，在分析時(shí)相互不發(fā)生干擾的情況。 一種是分離后再進(jìn)行測(cè)定。它一般是針對(duì)樣品各成分性質(zhì)比較接近，分析時(shí)相互干擾較大的情況。 第58頁，共74頁。 一、不經(jīng)分離，直接分別測(cè)定樣品中的各成分的含量不同條件下，采用同一種方法測(cè)定例：胃舒平片（復(fù)方氫氧化鋁片） 處方：氫氧化鋁 245g 三硅酸鎂 105g 顛茄流浸膏 2.6ml 制成 1000片第四節(jié) 復(fù)方制劑分析第59頁，共74頁。 PH4.2 二甲酚橙 Al3+ + EDTA2NaPH9.7 鉻黑T

19、 Mg2+ + EDTA2Na第四節(jié) 復(fù)方制劑分析第60頁，共74頁。 不同方法分析后通過簡單計(jì)算求得各自含量例：復(fù)方碘口服溶液 處方：碘 50g 碘化鉀 100g 水 適量 全量 1000ml第四節(jié) 復(fù)方制劑分析第61頁，共74頁。 碘：硫代硫酸鈉滴定滴定后溶液中：I2 I- KI I- 銀量法測(cè)定 I- 總量，計(jì)算得KI量第四節(jié) 復(fù)方制劑分析第62頁，共74頁。 采用專一性較強(qiáng)得方法測(cè)定各組分的含量例：葡萄糖氯化鈉注射液氯化鈉：銀量法葡萄糖：旋光法第四節(jié) 復(fù)方制劑分析第63頁，共74頁。 2. 分離后測(cè)定樣品中各主要成分的含量例：APC片（復(fù)方阿司匹林片） OC2H5 O COOH CH3

20、N NCH3 O N N NHCOCH3 CH3阿司匹林 非那西丁 咖啡因第四節(jié) 復(fù)方制劑分析第64頁，共74頁。 容量分析法 A P C枸櫞酸、 SA 水解 加定量過量 酒石酸、HAC H + I2標(biāo)準(zhǔn)液 氯仿提取 重氮化法 沉淀濾除 蒸干 剩余碘用硫代 硫酸鈉回滴定中性醇溶解用標(biāo)準(zhǔn)NaOH滴定（雙步滴定法）第四節(jié) 復(fù)方制劑分析第65頁，共74頁。 分光光度法 A P C無水乙醇 水解 氯仿提取 溶解A 蒸干 過濾 重氮化偶合 殘?jiān)?+ 吡啶-醋酸 加堿水解 495nm 用次氯酸氧化PH2 + Fe3+ 或：混合液振搖 次氯酸用Na2S2O3分解 紅色 氯仿提取(黃色) 堿化 530nm 392nm 黃色 465nm（雙波長去除水楊酸干擾）第四節(jié) 復(fù)方制劑分析第66頁，共74頁。 CPC紫外分光光度法