B他阻滯劑在心血管疾病中的臨床應(yīng)用-PPT課件

1、腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)應(yīng)激事件 防御反應(yīng)1. 導(dǎo)致迷走抑制 (中樞神經(jīng)系統(tǒng))2. 增加交感張力 (心臟)b1b1 和增加心室功能衰竭和猝死發(fā)生的危險(xiǎn)性 降低心臟電穩(wěn)定性 心率 收縮力 收縮壓 缺血發(fā)生Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. blad et al. JACC 1991;17:165A心理社會(huì)應(yīng)激 交感神經(jīng)激活心理社會(huì)應(yīng)激血壓心率血流改變 內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化，生長(zhǎng)因子釋放血管壁通透性增加膽固醇積聚增加內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化(PDGF)脂質(zhì)運(yùn)輸平滑肌細(xì)胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細(xì)胞形成動(dòng)脈粥樣

2、斑塊發(fā)展加快動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展 部分-阻滯劑的藥理學(xué)特性-阻滯劑在臨床中的應(yīng)用高血壓慢性收縮性心力衰竭冠心病、心肌缺血心律失常-室上性、室性 圍手術(shù)期肥厚性心肌病二尖瓣脫垂夾層動(dòng)脈瘤洋地黃中毒QT延長(zhǎng)綜合癥二尖瓣狹窄并快速房顫The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988: “ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the disco

3、very of digitalis 200 years ago ”“自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來(lái)，-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破”為什么要用-受體阻滯劑治療高血壓 ?交感神經(jīng)張力增強(qiáng)的致病作用強(qiáng)大的臨床試驗(yàn)證據(jù)大多數(shù)病人耐受良好腎臟疾病糖尿病原發(fā)性高血壓證據(jù)表明如下高血壓病人交感活性增強(qiáng):Head GE Hypertension 2004;43:636 Joles JA Hypertension 2004;43:1Seals DR Diabetes 2004;53:276 Schlaich MP Hypertension 2004;43:169Schlaish MP Hyperte

4、nsion 2004;43:169去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮高血壓時(shí)交感活性增加BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb15010050p 0.01MSNA (bursts / 100 heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000Total

5、body NE spillover (ng/min)Cardiac NE spillover (ng/min)Ronal NE spillover (ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEHSchlaich MP Circulation 2003;108:560高血壓交感活性增加和左心室肥厚的關(guān)系去甲腎上腺素釋放增加左室重量/交感活性A706050403020100HEARTCardiac NE spillover (ng/min)NTEH-EH+100806040200MSNA (burals/105 heartbeaths)MSNANTEH

6、-EH+250200150100500BCKIDNEYNTEH-EH+Renal NE spillover (ng/min)200A160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)200C160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)200D160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)180180180010203040506070Cardiac NE Spillover (ng/min)02004006

7、00800100012001400Whole Body NE Spillover (ng/min)180160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)B050100150200250Reral NE Spillover (ng/min)020406080MSNA (bursts/100 hoartboats)r = 0.50; p 0.01r = 0.41; p = 0.054r = 0.52; p 0.001r = 0.50; p 20/10 mmHg，應(yīng)考慮兩種藥物治療（JNC 7） 口服后收縮壓迅速降低（幾小時(shí)幾天），舒張壓

8、降低較晚出現(xiàn)，約 23 周后取得全部降壓效果用藥后心排血量迅速降低，導(dǎo)致收縮壓迅速降低；外周血管阻力增加，使舒張壓暫時(shí)不能明顯降低-阻滯劑的降壓作用通常沒有“逃逸現(xiàn)象”美托洛爾降壓最長(zhǎng)隨訪10年（Drugs 1986, 31:376-429）Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386-受體阻滯劑是治療高血壓一線藥物1970s以來(lái)廣泛用于治療高血壓1984年JNC推薦（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057）20年來(lái)各國(guó)權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦1993年美國(guó)JNC-V（Arch Intern Med 1993, 1

9、53:154-183）1997年美國(guó)JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446）1999，2003年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183;2003;21(11):1983-1992）1999、2004年中國(guó)高血壓防治指南（中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊 2000, 2:3-25)2003年美國(guó)JNC-7( JAMA 2003,289(19):2560-2572 )2003年ESH/ESC(J Hypertens 2003,21(6):1011-1053 )英國(guó)（BMJ 2004;328:634-640)，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓

10、指南2006年NICE高血壓指南阻滯劑不再是一線降壓藥物L(fēng)ancet 2004; 364: 1684-892006年NICE高血壓指南新確診高血壓患者選擇藥物流程圖年齡55歲55歲ACEICCB或利尿劑ACEI+CCB或ACEI+利尿劑ACEI+CCB+利尿劑加用: 利尿劑 或受體阻滯劑 或受體阻滯劑第一步第二步第三步第四步ACEI+CCB或ACEI+利尿劑NICE指南的修改依據(jù) Lindholm薈萃分析：在頭對(duì)頭的研究中，阻滯劑減少嚴(yán)重心血管事件尤其是卒中的療效不如對(duì)照藥物。 ASCOT-BPLA：阻滯劑降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用不如ACE抑制劑或CCB，尤其對(duì)于那些服用阻滯劑+利尿劑的患者。中國(guó)

11、專家對(duì)NICE指南所下結(jié)論的質(zhì)疑修改的依據(jù)不能令人信服：薈萃分析中的大多數(shù)研究都以阿替洛爾作為試驗(yàn)藥物，不能代表所有的阻滯劑阿替洛爾雖然它能夠降低血壓，但缺乏心血管保護(hù)作用 施仲偉. NICE/BHS高血壓指南迷失在“類效應(yīng)”誤區(qū)中.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào); 2006/09/14 2006年NICE高血壓指南本身也認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn) 這些研究大多采用阿替洛爾，其他制劑資料較少。（基于阿替洛爾的）結(jié)論是否適用所有阻滯劑，目前還不清楚。最新的2007年ESC/ESH高血壓診療指南阻滯劑仍是一線降壓藥物五類主要的降壓藥：噻嗪類利尿劑、阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI 、ARB都適用于高血壓的初始和維持治療Giusep

12、pe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.阻滯劑適用情況輕至中度高血壓, 高血壓合并冠心病高心輸出量型的高血壓年輕伴交感興奮性增高的高血壓高腎素性高血壓較為適合。降壓療效確切和安全的特點(diǎn)降低血壓可很大程度上減少心血管疾病并發(fā)癥和死亡率。慢性心力衰竭阻滯劑是標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的常規(guī)藥物2005 年AHA/ACC 充血性心衰指南2005 年ESC 充血性心衰指南Circulation,2005;112;e154-e235;European Heart Journ

13、al,2005阻滯劑治療慢性心衰的基礎(chǔ)慢性心力衰竭時(shí)同時(shí)存在交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)的激活慢性心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可能早于RAAS系統(tǒng)Packer M. Pathophysiology of heart failure. Lancet. 1992;340:88 95.作用機(jī)制上調(diào)受體活性直接保護(hù)心肌,減免兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性作用。降低腎素-血管緊張素-醛固酮、血管加壓素、內(nèi)皮素的作用穩(wěn)定心律, 減少室顫等惡性心律失常的發(fā)生減慢心率,改善心肌收縮過程, 降低心肌能量需求, 增加能量?jī)?chǔ)備。抗氧化作用,減輕心肌損傷。慢性心力衰竭 可降低猝死的危險(xiǎn)性, 因而可提高心衰患者的存活率。17個(gè)已發(fā)

14、表的有關(guān)受體阻滯劑對(duì)心衰病人存活率影響的臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析, 發(fā)現(xiàn)在8.9個(gè)月內(nèi)受體阻滯劑可使心衰病人的死亡危險(xiǎn)性降低31%。受體阻滯劑治療慢性心衰的用法藥 物 初始劑量 調(diào)節(jié)劑量 用法阿替洛爾(氨酰心安, Atenolol) 6.25mg 12.5mg, 25mg 2次/d美托洛爾(美多心安, Metoprolol) 12.5mg 25mg, 50mg 2次/d卡維地洛(Carvidilol) 3.15mg 12.5mg, 25mg 2次/d拉貝洛爾（柳胺芐心定，Labetalol）10mg 50mg, 100mg 2次/d比索洛爾（Bisoprolol） 1.25mg 5mg, 10mg

15、 2次/d在常規(guī)治療基礎(chǔ)上阻滯劑顯著降低心衰患者死亡率1. MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;253:20012007. 2. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:913.3. Packer M et al. N Engl J Med. 2001;344:16511658.死亡率降低（%）CIBIS MERIT-HFCOPERNICUSP0.0001P=0.0062P=0.00013-35%-34%-34%-50-40-30-20-100比索洛爾（n=2647）美托洛爾控釋片（n=3991）卡維地洛（n=2289

16、）降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛爾控釋劑的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)1最大規(guī)模的-阻滯劑治療心力衰竭臨床試驗(yàn)療效顯著而提前終止試驗(yàn)（平均隨訪1年） 美托洛爾組總死亡率降低34%（p=0.0009） 美托洛爾組心血管病死亡率降低38%（p=0.0003） 美托洛爾組猝死率降低41%（p=0.0002） 美托洛爾組心衰惡化致死率降低49%（p=0.0023） 美托洛爾耐受性良好，停藥率與安慰劑相似MERIT-HF 試驗(yàn)結(jié)果：結(jié)論30MERIT-HF, AHA nov 98MERIT-HF重度心力衰竭患者的事后亞組分析795例（美托洛爾組399例，安慰劑組396例）

17、患者特點(diǎn) NYHA III / IV 級(jí) LVEF 0.25 （平均 0.19） 安慰劑組每患者隨訪年的年死亡率=19.1%Goldstein S, et al. J Am Coll Cardiol 2001, 38(4):932-8MERIT-HF：重度心力衰竭患者亞組分析美托洛爾組總死亡率下降39%（p=0.0086）猝死發(fā)生率下降45%（p=0.024）心力衰竭惡化死亡率下降55%（p=0.015）任何原因死亡或任何原因住院率下降29%（p =0.0012 ）死亡或心力衰竭住院率下降44%（p0.0001）任何原因停藥率下降31%（p=0.027）Goldstein S, et al.

18、J Am Coll Cardiol 2001, 38(4):932-8治療心力衰竭：選用何種-受體阻滯劑 美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛均可治療心力衰竭當(dāng)前問題：大多數(shù)應(yīng)該得到-阻滯劑治療的心衰患者未能得到治療目前重點(diǎn)：將循證醫(yī)學(xué)結(jié)論用于臨床實(shí)踐，使-阻滯劑盡可能多地應(yīng)用于有適應(yīng)證的心力衰竭患者。根據(jù)患者特征/臨床經(jīng)驗(yàn)/藥品價(jià)格選用一種-阻滯劑CIBIS :先用比索洛爾的療效與先用ACE抑制劑相當(dāng)先使用比索洛爾先使用依那普利按方案治療(PP)人群5060708090100061218無(wú)終點(diǎn)事件%非劣性 P=0.046月Effect on Survival and Hospitalization

19、of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure With Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared With the Opposite Sequence. Circulation. 2005;112:2426-2435CIBIS 心衰患者先用比索洛爾能更有效預(yù)防猝死CIBIS III: Cardiovasc J S Afr,2006;17（5）:278036912時(shí)間(月)先使用比索洛爾先使用依那普利猝死（%） 風(fēng)險(xiǎn)下降46% P=0.0490246810心衰患者何時(shí)先用阻滯劑心率偏快者?中國(guó)

20、指南要點(diǎn)（2002）所有慢性收縮性心力衰竭，NYHA心功能II、III級(jí)患者，LVEF30分鐘 或 心電圖提示心肌梗死年齡 4074歲哥德堡市居民1395安慰劑組n=687倍他樂克組n=6981224入選評(píng)價(jià)人數(shù)隨機(jī)分組人數(shù)2619Hjamarson ,et al. Lancet 1981, ii:823-827倍他樂克治療急性心肌梗死方案靜注對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)心率 65 b/min收縮壓 105 mm Hg無(wú)左心衰竭（肺底啰音10cm）PQ0.24 s無(wú)鈣拮抗劑同用治療過程中密切觀察心率50 b/min收縮壓100 mm Hg左心衰竭（呼吸困難加重或冷汗增多）PQ 0.26 s其他嚴(yán)重不良反應(yīng)繼續(xù)

21、靜注的標(biāo)準(zhǔn)心率 50 b/min收縮壓 100 mm HgPQ0.26 s無(wú)呼吸困難加重或冷汗增多現(xiàn)象全劑量(15 mg)不能耐受減少口服劑量 25 mg100 mg每 6小時(shí) 每 12 小時(shí)靜脈注射口服治療5 mg5 mg 5 mg 50 mg 100 mg 每6小時(shí) 每 12 小時(shí)2 分鐘 2 分鐘 15 分鐘 48 小時(shí)48 小時(shí)The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J 1985, 6:199-226 Gteborg Metoprolol Trial全劑量靜脈注射完成率Hjamarson ,et al. Lancet 1981, ii:823

22、-827Gteborg Metoprolol Trial 倍他樂克顯著減少心梗病人的死亡率Hjamarson ,et al. Lancet 1981, ii:823-82770605040302010累計(jì)死亡例數(shù)10 20 30 40 50 60 70 8090入選后天數(shù)安慰劑 p=0.024*倍他樂克死亡率降低36%* 矯正基線差異后，p130mg/dl的確診或擬診冠心病患者（目標(biāo)50次/分, 非受體阻滯劑禁忌證。支氣管哮喘所有的受體阻滯劑（無(wú)論有無(wú)選擇性）對(duì)患有支氣管哮喘或喘息型支氣管炎患者， 均可誘發(fā)支氣管痙攣，引起哮喘發(fā)作。選擇性受體阻滯劑如氨酰心安或美多心安引起哮喘發(fā)作的可能性遠(yuǎn)小于非選擇性受體阻滯劑如心得安。肢端循環(huán)障礙受體阻滯劑可引起某些病人的肢體溫度降低，脈搏消失，甚至發(fā)生紫紺和