心血管疾病患者降糖藥

1、心血管疾病患者降糖藥目 錄降糖藥物對心血管系統(tǒng)的直接影響低血糖與心血管疾病 低血糖對心血管系統(tǒng)的危害 降糖藥物引起的低血糖與心血管事件降糖藥物的副作用胃腸道不適呼吸系統(tǒng)損害心血管風(fēng)險(xiǎn)降糖藥物腎功能不全體重增加水鈉潴留缺氧雙胍類降糖藥與心血管疾病死亡率5011.潘長玉主編Joslin糖尿病學(xué)14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007.心衰及嚴(yán)重心肺疾病缺氧乳酸丙酮酸乳酸酸中毒二甲雙胍葡萄糖二甲雙胍心血管禁忌Eur Heart J 2007;28:88-136.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.Diabetes Care, 2009，32, Suppl

2、 1, ：s3-s4.嚴(yán)重心肺疾病患者慎用2007年ESC/EASD糖尿病指南1心力衰竭患者禁用2007年ADA糖尿病指南2不穩(wěn)定性和住院的充血性心力衰竭患者禁用2009年ADA糖尿病臨床建議修改部分3 準(zhǔn)備進(jìn)行血管內(nèi)造影檢查的患者需在造影前后的48小時(shí)內(nèi)暫停服用二甲雙胍，只有在腎功能再次評估結(jié)果為正常后才可繼續(xù)服用11.格華止產(chǎn)品說明書（英文）急性腎功能不全血管內(nèi)注射碘劑造影乳酸性酸中毒二甲雙胍血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用二甲雙胍血管內(nèi)含碘造影劑：泛影葡胺、優(yōu)維顯、歐乃派克等血管內(nèi)造影：冠狀動脈造影、經(jīng)靜脈腎盂造影等心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)心梗風(fēng)險(xiǎn)羅格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06薈萃分析：

3、42項(xiàng)RCTn=27790用藥時(shí)間不少于24周各組治療時(shí)間相近NISSEN薈萃分析 羅格列酮可能增加心血管風(fēng)險(xiǎn)+Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71. RECORD研究： 羅格列酮顯著增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.吡格列酮增加嚴(yán)重心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)Lincoff AM, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1180-8. 吡格列酮(n8554)對照（n7836）風(fēng)險(xiǎn)比（95 CI）P值死亡/心肌梗死/卒中 375 (4.38) 45

4、0 (5.74) 0.82 (0.72-0.94) 0.005 死亡 209 (2.44) 224 (2.86) 0.92 (0.76-1.11) 0.38 心肌梗死 131 (1.53) 159 (2.03) 0.81 (0.64-1.02) 0.08 死亡/心肌梗死 309 (3.61) 357 (4.56) 0.85 (0.73-0.99) 0.04 卒中 104 (1.22) 131 (1.67) 0.80 (0.62-1.04) 0.09 嚴(yán)重心力衰竭 200 (2.34) 139 (1.77) 1.41 (1.14-1.76) 0.002 死亡/嚴(yán)重心力衰竭 361 (4.22)

5、321 (4.10) 1.11 (0.96-1.29) 0.17 死亡/心肌梗死/卒中/嚴(yán)重心力衰竭508（5.94）523（6.67）0.96（0.85-1.09）0.54根據(jù)研究類型分層的聯(lián)合試驗(yàn)心血管事件發(fā)生率數(shù)量.（）噻唑烷二酮類的不良反應(yīng)水鈉潴留1.Diabetes Care 2006; 29:581587.2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.機(jī)制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)水腫患者慎用NYHA和級密切監(jiān)測有

6、心力衰竭危險(xiǎn)的患者NYHA、級心力衰竭禁用2心力衰竭及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)體重增加水鈉潴留干細(xì)胞脂肪細(xì)胞脂肪組織增加體重增加TZD潘長玉主編Joslin糖尿病學(xué)14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007羅格列酮心血管禁忌Eur Heart J 2007;28:88-136.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41Diabetes Care, 2009，32, Suppl 1, ：s3-s4.心功能NYHA3、4級心力衰竭禁用12007年ESC/EASD糖尿病指南心力衰竭及其他心血管疾病慎用22007年ADA糖尿病指南 充血

7、性心力衰竭患者禁用32009年ADA糖尿病臨床建議修改部分1.ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cadiovascular diseases. Eur Heart J 2007;28:88-136. 2. ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.心血管疾病合并糖尿病患者需要無心血管禁忌的降糖藥心血管慎用心血管禁忌阿卡波糖無無二甲雙胍嚴(yán)重心肺疾病1心力衰竭2羅格列酮心力衰竭及其他心血管疾2NYHA3、4

8、級的心力衰竭1目 錄降糖藥物對心血管疾病的直接影響低血糖與心血管疾病 低血糖對心血管系統(tǒng)的危害 降糖藥物引起的低血糖與心血管事件低血糖的定義 非糖尿病患者低血糖: 血糖 2.5-3.0mmol/LADA低血糖工作組2005年報(bào)告：糖尿病患者低血糖:血糖 3.9mmol/L 低血糖的癥狀自主性震顫出汗焦慮惡心潮熱饑餓虛弱視力模糊Hepburn et al.1991其它神經(jīng)系統(tǒng)癥狀頭暈混沌疲勞言語困難注意力不集中1型糖尿病嚴(yán)重低血糖發(fā)生率嚴(yán)重低血糖發(fā)生率每人*年Utrecht系列研究2000Edinburgh系列研究1993丹麥-英國多中心調(diào)查2005Tayside系列研究1994SIDS1994

9、DCCT19931型糖尿病數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會嚴(yán)重低血糖發(fā)生率每人*年2型糖尿病Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VA Pump研究1996VA Coop研究1993數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會2型糖尿病嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低血糖危害涉及的系統(tǒng)1型糖尿病患者死亡原因中的2-4%是低血糖心血管系統(tǒng)功能神經(jīng)系統(tǒng)其它：眼睛、腎臟社會活動（學(xué)習(xí)、就業(yè)等）低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110300290 -300280 -290270 - 280260 - 2

10、70250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027 n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系無糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L心肌梗死血糖的“J”形相關(guān)性合并糖尿病的急性冠狀動脈綜合征患者，避免

11、低血糖與高血糖同等重要3.0mmol/L / 55mg/dL(n=44; 20死亡)3.1-6.5mmol/L / 56-119mg/dL(n=364; 101死亡)6.6mmol/L / 120mg/dL(n=276; 107死亡)1.93 (1.18-3.17)參照組1.48 (1.09-1.99)住院期間血糖與2年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性（HR，95%CI）住院期間所記錄的最低血糖值European Heart Journal 2005 26(13):1225-61 VADT：低血糖是糖尿病預(yù)后的危險(xiǎn)因素0 2 4 6 8 10 12 14 16 RR P值 1.008 0.0400 （

12、1.029，3.432） 3.726 0.0117 （1.340，10.366） 6.370 0.0001 （2.570，15.790）主要終點(diǎn)CVD死亡全因死亡近期嚴(yán)重低血糖對主要終點(diǎn)、心血管死亡及全因死亡的預(yù)測結(jié)果匯總有利 不利注：主要終點(diǎn)為發(fā)生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、 充血性心力衰竭新發(fā)或加重、缺血性壞疽截肢、冠心病 干預(yù)治療或周圍血管病和心血管死亡。Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39總事件胸痛/心絞痛事件心電圖異常低血糖5410*6*有臨床癥狀2610*4*無臨床癥狀282高血糖5910美國19例72小時(shí)血糖檢測研究Desou

13、za C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.*P0.01 與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比低血糖時(shí)發(fā)生急性冠狀動脈綜合征多于高血糖低血糖導(dǎo)致1型糖尿病患者QTc延長Diabetologia. 2004 Feb;47(2):312-5. 左圖顯示低血糖組與正常血糖組血糖存在顯著差異（P=0.022）；右圖顯示與正常血糖組相比，低血糖組QTc顯著延長。糖尿病心肌微循環(huán)改變血流彌散障礙 心肌細(xì)胞 心肌細(xì)胞體積 心肌纖維密度 線粒體體積毛細(xì)血管床 毛細(xì)血管密度 容量 表面體積血管外周及間質(zhì)膠原蛋白堆積，并纖維化基底膜增厚心臟自主神經(jīng)病變導(dǎo)致大血管供血減少，

14、進(jìn)而影響微循環(huán)血供低血糖時(shí)進(jìn)一步使心肌血供減少誘發(fā)心肌缺血數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖攝取和利用率降低非糖尿病 (n=35) 2型糖尿病 (n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖攝取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP= 左室前間壁數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31%葡萄糖攝取率進(jìn)一步降低誘發(fā)心肌缺血事件低血糖時(shí)心肌血供降低“ 一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處 ”Ph

15、ilp E CryerPhilp E Cryer醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌教授 Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910.目 錄降糖藥物對心血管疾病的直接影響低血糖與心血管疾病 低血糖對心血管系統(tǒng)的危害 降糖藥物引起的低血糖與心血管事件降糖藥分類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）各類藥物強(qiáng)化治療達(dá)標(biāo)導(dǎo)致低血糖發(fā)生UKPDS研究對2型糖尿病患者6年隨訪結(jié)果Diabetes 1995;

16、44:1249-1258 2.4 3.3 11.201020二甲雙胍磺脲類胰島素低血糖發(fā)生比例（）N=4209胰島素強(qiáng)化治療達(dá)標(biāo)導(dǎo)致低血糖發(fā)生1型或2型糖尿病患者為期一個(gè)月胰島素治療的結(jié)果0204060801001型糖尿病患者2型糖尿病患者低血糖發(fā)生比例（） 82 45Diabetic Medicine 2005;22(6):749-755胰島素列藥物不良事件和用藥錯(cuò)誤首位引起不良事件排名前10位藥物 1. 胰島素(8%) 2. 抗凝藥(6.2%)3. 阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧芐氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氫可酮/對乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(

17、2.1%) 8. 對乙酰氨基酚(1.8%) 9. 頭孢氨芐(1.6%) 10. 青霉素(1.3%)用藥錯(cuò)誤的前10位藥物1. 胰島素(占2005年所有用藥錯(cuò)誤的4%)2. 嗎啡(2.3%)3. 氯化鉀(2.2%)4. 沙丁胺醇(1.8%)5. 肝素(1.7%)6. 萬古霉素(1.6%)7. 頭孢唑啉(1.6%)8. 對乙酰氨基酚(1.6%)9. 華法林(1.4%)10. 呋塞米(1.4%) American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting 2007年美國藥劑師學(xué)會年會報(bào)告低血糖發(fā)生率（）116%18%0%5%10%15%20

18、%瑞格列奈磺脲類胰島素促泌劑可誘發(fā)低血糖1.Culy CR, et al. Drugs. 2001;61(11):1625-60. 2.Saloranta C, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(9):41714176 安慰劑那格列奈0%5%10%15%20%25%22.8%4.9%癥狀性低血糖發(fā)生率（）2DCCT研究： 強(qiáng)化組嚴(yán)重低血糖事件是常規(guī)組的3倍研究期間HbA1C 水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化與常規(guī)組低血糖發(fā)生率比較低血糖事件數(shù)量(100人*年)40%ADVANCE研究數(shù)據(jù)來源：44屆EASD低血糖發(fā)生率（）87%輕微低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件阿卡波糖顯著降低反應(yīng)性低血糖發(fā)生率 Eur J Clin Invest. 1994 Aug;24 Suppl 3:40-4降低糖尿病患者低血糖發(fā)生率，阿卡波糖與安慰劑的對照試驗(yàn)伴低血