第二節(jié)新藥研制過(guò)程

1、第二節(jié) 新藥研制過(guò)程 新藥研制主要分新藥臨床前研 究和新藥臨床研究?jī)蓚€(gè)過(guò)程。l新藥臨床前研究?jī)?nèi)容 藥學(xué)研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究1一、藥學(xué)研究主要內(nèi)容 原料藥生產(chǎn)工藝研究 制劑處方及工藝研究 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分研究 質(zhì)量研究：包括理化性質(zhì)、純 度檢查、溶出度、含量測(cè)定等 2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明 穩(wěn)定性研究 臨床研究用樣品及其檢驗(yàn) 報(bào)告 產(chǎn)品包裝材料及其選擇依據(jù)3二、新藥藥理毒理學(xué)研究1藥理學(xué)內(nèi)容：藥效學(xué)試驗(yàn)： 主要藥效學(xué)試驗(yàn) 一般藥理學(xué)試驗(yàn)；藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。42主要藥效學(xué)研究 1） 藥效學(xué)試驗(yàn)：應(yīng)以動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn) 為主，必要時(shí)配合體外試驗(yàn)，從 不同層次證實(shí)其藥效。 2） 觀測(cè)指標(biāo)：應(yīng)選用特異性強(qiáng)、

2、敏 感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量 或半定量的指標(biāo)進(jìn)行觀測(cè)。53）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：根據(jù)各種試驗(yàn)的 具體要求，合理選擇動(dòng)物，對(duì) 其種屬、性別、年齡、體重、 健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件、動(dòng)物來(lái) 源及合格證號(hào)等，應(yīng)有詳細(xì)記 錄。6 5） 給藥劑量及途徑 試驗(yàn)分組：各種試驗(yàn)至少應(yīng)設(shè) 三個(gè)劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡 量反映量效和或時(shí)效關(guān)系，大動(dòng) 物（猴、狗等）試驗(yàn)或在特殊情況 下，可適當(dāng)減少劑量組。 給藥途徑：應(yīng)與臨床相同，如 確有困難，也可選用其他給藥途徑 進(jìn)行試驗(yàn)，但應(yīng)說(shuō)明原因。76）對(duì)照：主要藥效學(xué)研究應(yīng)設(shè)對(duì)照 組，包括： 正常動(dòng)物空白對(duì)照組； 模型動(dòng)物對(duì)照組； 陽(yáng)性藥物對(duì)照組（必要時(shí)增設(shè) 溶媒或賦形劑對(duì)照組）。

3、陽(yáng)性對(duì)照藥 應(yīng)選用正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品，根據(jù)需 要設(shè)一個(gè)或多個(gè)劑量組。83一般藥理學(xué)研究主要觀察給藥后對(duì)動(dòng)物以下三個(gè)系統(tǒng)的影響： ）神經(jīng)系統(tǒng)：活動(dòng)情況、行為變化 及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。 ）心血管系統(tǒng)：對(duì)心電圖及血壓等 的影響。 ）呼吸系統(tǒng)：對(duì)呼吸頻率、節(jié)律及 幅度的影響。9 須設(shè)23個(gè)劑量組，低劑量應(yīng)相當(dāng)于藥效學(xué)的有效劑量；給藥途徑應(yīng)與主要藥效學(xué)試驗(yàn)相同，104藥動(dòng)學(xué)研究 對(duì)有效成分明確的第一類(lèi)新藥， 可參照化學(xué)藥品的藥動(dòng)學(xué)方法，研 究其在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代 謝及排泄，并計(jì)算各項(xiàng)參數(shù)。115毒理學(xué)研究Toxicology Study 1）急性毒性（Acute toxicology） 2）

4、慢性毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）12 半數(shù)致死量 Lethal Dose 50 (LD50) 最大耐受量 Maximal Resistance Experiment 131）急性毒性試驗(yàn)(1）LD50測(cè)定選用擬推薦臨床試驗(yàn) 的給藥途徑，觀察一次給藥 后動(dòng)物的毒性反應(yīng)并測(cè)定其 LD50。 14 水溶性好的一、二類(lèi)新藥應(yīng)測(cè)定 二種給藥途徑的LD50。給藥后至少 觀察7天，記錄動(dòng)物毒性反應(yīng)情況、 體重變化及動(dòng)物死亡時(shí)間分布。對(duì) 死亡動(dòng)物應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肉眼尸檢，當(dāng) 尸檢發(fā)現(xiàn)病變時(shí)應(yīng)對(duì)該組織進(jìn)行鏡 檢。152）最大給藥量試驗(yàn) 如因受試藥物的濃度或體積

5、限制， 無(wú)法測(cè)出半數(shù)致死量（LD50）時(shí)，可 做最大給藥量試驗(yàn)。試驗(yàn)應(yīng)選用擬推 薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，以動(dòng)物能耐 受的最大濃度、最大體積的藥量一次 或一日內(nèi)23次給予動(dòng)物。16（如用小白鼠，動(dòng)物數(shù)不得少于20只，雌雄各半），連續(xù)觀察7天，詳細(xì)記錄動(dòng)物反應(yīng)情況，計(jì)算出總給藥量（折合生藥量g/kg）。 173）長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物因連 續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重 程度，以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)情 況，為臨床研究提供依據(jù)。18長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)條件Conditions for Chronic Experiment 動(dòng)物 （Animals） 劑量 （Dosage） 方法與給藥途徑（Meth

6、ods and route of administration） 實(shí)驗(yàn)周期（Experimental cycle）19治療局部應(yīng)用的藥物Drugs for local application 治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有毒成分的第三、第四類(lèi)外用藥，一般可不做長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。 但需做局部刺激試驗(yàn)、過(guò)敏試驗(yàn)，必要時(shí)需做光敏試驗(yàn)。 20可能影響胎兒或子代發(fā)育的藥物，除按一般毒理學(xué)要求進(jìn)行試驗(yàn)外，還應(yīng)增做相應(yīng)的生殖毒性試驗(yàn) (reproductive experiment) 。21特殊毒性實(shí)驗(yàn)（Special Test）致癌實(shí)驗(yàn)（Carcinogenesis test） genetic mutat

7、ion 致突變實(shí)驗(yàn)（Mutagenesis test） cancer induction致畸癌實(shí)驗(yàn)（Teratogenesis test） congenitally deformed baby or congenital malformationDrug dependence Test: addiction22進(jìn)行臨床研究應(yīng)具備的條件申報(bào)臨床研究并獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理（SFDA)局批準(zhǔn)Application for Clinical Study Approval by CDA 獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn) Supervised by Ethic Council 23新藥臨床實(shí)驗(yàn)Clinical St

8、udy of New Drugs臨床試驗(yàn)（Clinical Trials)生物等效性試驗(yàn) （Bio-equivalent Study）24臨床試驗(yàn)分期Clinical trialsI 期II期III期IV期25I期臨床試驗(yàn) 為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，主要觀察人體對(duì)新藥的耐受性（tolerance）和藥動(dòng)學(xué)規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)。26Biological equipotent experiment 生物等效性試驗(yàn)27II 期臨床試驗(yàn) 為隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，主要對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，并推薦臨床給藥劑量。28III期臨床試驗(yàn) 為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原

9、則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。29IV期臨床試驗(yàn)為新藥上市后的監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下進(jìn)一步考察新藥的療效和不良反應(yīng)（尤其注意罕見(jiàn)的不良反應(yīng)）。30臨床研究要求Principle Require獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理（SFDA) 局批準(zhǔn)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品臨 床試驗(yàn)管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定。 臨床研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要 求。314在SDA確定的藥品臨床研究基地中 選擇臨床研究負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位 臨床研究單位應(yīng)了解和熟悉試驗(yàn)用 藥的作用和安全性，按GCP要求制 定臨床研究方案。 應(yīng)指定具有一定專(zhuān)業(yè)知識(shí)的人員遵 循GCP的有關(guān)要求，監(jiān)督臨床研究 的進(jìn)行。32 不良事件（Adverse eve

10、nts ） 臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不 良事件，須立即采取必要措施 保護(hù)受試者安全，并在24小時(shí) 內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)督管理部 門(mén)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告。33 臨床研究完成后，臨床研究單 位須寫(xiě)出總結(jié)報(bào)告，負(fù)責(zé)單位 匯總，交研制單位。 34 有關(guān)試驗(yàn)和具體要求 耐受性試驗(yàn) 受試對(duì)象、受試?yán)龜?shù)、分組、 確定初試劑量35 耐受性試驗(yàn) 受試對(duì)象：應(yīng)選擇健康志愿者， 特殊病證可選輕型患者。健康狀況 須經(jīng)健康檢查，除一般體格檢查外， 尚要做血、尿、糞便常規(guī)化驗(yàn)和心、 肝、腎功能檢查，并應(yīng)均屬正常。36 要注意排除有藥物、食物過(guò)敏史者。對(duì)妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期及嗜煙、嗜酒者亦應(yīng)除外。還應(yīng)排除可能影響試驗(yàn)結(jié)果

11、和試驗(yàn)對(duì)象健康的隱性傳染病等。37受試?yán)龜?shù)2030例，以1850歲為宜，男女例數(shù)最好相等。 分組：在最小初試劑量與最大初試 劑量之間分若干組。 確定初試劑量：最小初試劑量一般 可從同類(lèi)藥物臨床治療量的1/10開(kāi) 始。38 藥動(dòng)學(xué)研究 可與耐受性試驗(yàn)結(jié)合進(jìn)行 質(zhì)控要求：檢測(cè)方法應(yīng)靈敏度 精、專(zhuān)屬性強(qiáng)、回收率高和重 現(xiàn)性好。39藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）不良事件（adverse event）40藥品不良反應(yīng)和不良事件的判斷與處理 藥品不良反應(yīng) （adverse drug reaction，ADR）指在規(guī)定劑量正常用藥過(guò)程中所產(chǎn) 生的有害而非期望的、與藥品應(yīng)用

12、有 因果關(guān)系的反應(yīng)。41 在一種新藥或藥品新用途的 臨床試驗(yàn)中，如治療劑量尚未確 定時(shí)，所有的有害而非期望的、 與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)， 也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。42 不良事件（adverse event）： 病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥 品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不 一定與治療有因果關(guān)系。43 嚴(yán)重不良事件 （serious adverse event）： 臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生需住院治療、 延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能 力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸 形等不良事件。 44 藥品不良反應(yīng)分類(lèi) 臨床試驗(yàn)中藥品不良反應(yīng)分臨 床反應(yīng)和化驗(yàn)異常兩部分。 臨床反應(yīng)常分為A、B、C三型。 45 A型

13、反應(yīng)：由藥物藥理作用過(guò)強(qiáng)或 與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。 臨床試驗(yàn)中觀察、檢查和評(píng)價(jià)的主 要是A型反應(yīng)，其評(píng)價(jià)方法與上市 后監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法相似， 都是通過(guò)所發(fā)現(xiàn)的反應(yīng)與所用藥物 之間的因果分析來(lái)評(píng)定反應(yīng)與藥物 是否有關(guān)。46B型反應(yīng)：又稱(chēng)特異反應(yīng)，可危 及生命且不能預(yù)測(cè)，一旦發(fā)生， 需立即向主辦單位與藥政管理 部門(mén)報(bào)告。C型反應(yīng)：常以疾病形式出現(xiàn)，在 新藥試驗(yàn)中不易被察覺(jué)，常通過(guò)流 行學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。47藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān) /很可能有關(guān) /可能有關(guān) /可能無(wú)關(guān) /無(wú)關(guān) 用前二種相加來(lái)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。48 七級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)/很可能有關(guān)/可能有關(guān)/不大可能有關(guān)/可能無(wú)關(guān)/

14、無(wú)關(guān)/無(wú)法評(píng)價(jià)。 49如何確定不良事件與藥物存在因果關(guān)系用藥與出現(xiàn)不良事件的時(shí)間關(guān)系以 及是否具有量效關(guān)系停藥后不良事件是否有所緩解在嚴(yán)密觀察并確保安全的情況下， 觀察重復(fù)給藥時(shí)不良事件是否再次 出現(xiàn)等。 50臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則Principle of clinical trials隨機(jī)性（randomization）合理性（rationality）重復(fù)性（replication）代表性（representativeness）51 隨機(jī)性：兩組病人的分配均勻，不 隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。 合理性：既要符合專(zhuān)業(yè)要求與統(tǒng)計(jì) 學(xué)要求，又要切實(shí)可行。 代表性：受試對(duì)象的確定應(yīng)符合樣 本抽樣符合總體的原則。 重

15、復(fù)性：經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。排除系 統(tǒng)誤差。52 對(duì)照試驗(yàn) 平行對(duì)照試驗(yàn)： 隨機(jī)分組對(duì)照試驗(yàn)，最常用的是試 驗(yàn)藥A與對(duì)照藥B（或安慰劑）進(jìn)行 隨機(jī)對(duì)照比較。 交叉對(duì)照試驗(yàn)： 拉丁方設(shè)計(jì)（latin square design）。53 設(shè)盲（blindingmasking）： 使一方或多方不知道受試者治療分配的一種程序。 雙盲法試驗(yàn)（double blind technique）54 安慰劑（placebo）安慰劑是指沒(méi)有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，常用作臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照。安慰劑可引起療效（正效應(yīng)）和不良反應(yīng)（負(fù)效應(yīng)）。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜止咳等的有效率平均可達(dá)35.2土2.2。55分類(lèi)：純安慰劑:無(wú)

16、藥理活性不純安慰劑:指作用不強(qiáng)的藥物，有時(shí)起安慰劑的作用。安慰劑效應(yīng)（placebo effect）56 療效判斷臨床療效評(píng)價(jià)（response assessment）公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)采用四級(jí)評(píng)定。痊愈（cure）顯效（excellence）好轉(zhuǎn)（improvement）無(wú)效（failure）痊愈率+顯效率=有效率（）。 57 藥品臨床前試驗(yàn)管理規(guī)范（good laboratory practice，GLP） GLP是對(duì)從事實(shí)驗(yàn)研究的規(guī)劃設(shè)計(jì)、執(zhí)行實(shí)施、管理監(jiān)督和記錄報(bào)告等實(shí)驗(yàn)室組織管理、工作方法和有關(guān)條件所提出的法規(guī)性文件。它主要是針對(duì)有關(guān)藥品、食品添加劑、農(nóng)藥、化學(xué)試劑、化妝品及其他醫(yī)用物品的動(dòng)物

17、58毒性評(píng)價(jià)而制定的法規(guī)，目的在于嚴(yán)格控制藥品安全性評(píng)價(jià)的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括嚴(yán)格控制可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主、客觀因素，如保證實(shí)驗(yàn)研究人員具備一定素質(zhì)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)慎密合理、各種實(shí)驗(yàn)條件合格、數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確以及總結(jié)資料科學(xué)真實(shí)等。592. 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（good clinicaI practice，GCP） GCP的核心是保障受試者與患者的權(quán)利，保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性。這些規(guī)范規(guī)定了臨床試驗(yàn)的有關(guān)各方，即申辦者、研究者及管理當(dāng)局在臨床試驗(yàn)中的職責(zé)、相互關(guān)系和工作方式。603. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacture practice, GMP） GMP是為生產(chǎn)出全面符合質(zhì)量標(biāo)

18、準(zhǔn)的藥品而制定的生產(chǎn)規(guī)范，它由硬件和軟件組成，其實(shí)施包括藥品生產(chǎn)的全過(guò)程，從對(duì)原料、制劑一直到銷(xiāo)售、退貨以及藥品管理部門(mén)61 全體人員應(yīng)具備的條件等都做了詳細(xì)的規(guī)定。原料藥的制作與制劑在實(shí)質(zhì)上有一定差別，但GMP要求基本精神要一致。62 藥品供應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范 （good supply practice,GSP）: GSP是為保證藥品在運(yùn)輸、貯存 和銷(xiāo)售過(guò)程中的質(zhì)量和效力所 制定的管理規(guī)范。63 道地藥材生產(chǎn)規(guī)范 （good organic practice，GOP） GOP是關(guān)于大宗藥材基地化和集約化的生產(chǎn)管理規(guī)范，目前正進(jìn)行GOP基礎(chǔ)研究，爭(zhēng)取到2010年，使100種最常用道地藥材的質(zhì)量穩(wěn)定在高標(biāo)準(zhǔn)水平上，基本消滅次、劣品；使出口值排在前10位的藥材達(dá)到國(guó)際無(wú)公害藥材（Organic）水平。64國(guó)家基本藥物Essential Drugs in China1985年，WHO在內(nèi)羅畢會(huì)議上擴(kuò)展了基本藥物的概念，使其包括了高度重視合理用藥的內(nèi)容，同時(shí)，在推薦基本藥物目錄遴選程序時(shí)，還把基本藥物的遴選過(guò)程與標(biāo)準(zhǔn)治療指南以及國(guó)家處方集結(jié)起來(lái)，也就是使基本藥物與合理用藥相結(jié)合。 65我國(guó)的國(guó)家基本藥物是從我國(guó)臨床應(yīng)用的各類(lèi)藥物中，經(jīng)科學(xué)評(píng)價(jià)而遴選出的具有代表性的藥品，無(wú)論從療效、不良反應(yīng)、價(jià)格和質(zhì)