阿帕替尼治療難治性乳腺癌2例分享課件

1、阿帕替尼治療難治性乳腺癌2例分享病例一患者，李，女，47歲，已婚，以右乳腫物為首發(fā)癥狀。2010-03-17行右乳癌保乳術，病理示：右乳浸潤性導管癌，T=221cm，中分化，切緣、乳頭及皮膚未見癌侵及，腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移（0/16）。免疫組化：ER（+，5%），PR（-），Her-2（+），Ki-67（+，75%）。輔助治療2010-04-28至2010-07-03行AC-TXT輔助化療8周期 環(huán)磷酰胺 1.0g （588mg/m2）4周期 表阿霉素 150mg（88mg/m2） 21天1周期 多西他賽 140mg （82.4mg/m2）4周期 21天1周期行右乳癌保乳術后輔助放療，未行內(nèi)分泌

2、治療2012-12-05復查超聲提示右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移DFS=33月復發(fā)轉(zhuǎn)移后的受體轉(zhuǎn)化ERPRHER-2Ki-67右乳+，5%-+，75%右鎖骨上淋巴結(jié)-+，60%左肺上葉支氣管-標本不夠復發(fā)轉(zhuǎn)移后的治療經(jīng)過治療線數(shù)方案評效2012-12-14一線化療GEM/DDP3周期GEM9周期（21周完成18次）PR，TTF=3月。SD，TTF=6月。2013-09-20二線化療Xeloda4周期，同步行右鎖骨區(qū)及右內(nèi)乳區(qū)放療：DT 60Gy/30fSD，TTP=3月2014-01-07三線化療多西他賽6周期SD，TTF=4月2014-04-30一線內(nèi)分泌依西美坦內(nèi)分泌3月PD2014-07-31四線

3、化療NVB/DDP3周期 SD,TTP=3月2014-10-14五線化療Vp-161周期PD2014-11-13解救放療左肺門轉(zhuǎn)移灶及縱膈淋巴結(jié)放療：DT 66Gy/33f2015-04-21六線化療腰椎4、骶髂關節(jié)、髖臼及恥骨放療：DT 33Gy/11f；同步GEM 1.6g1次野外PD（WBC、PLT下降3級）2015-05-15二線內(nèi)分泌醋酸甲地孕酮內(nèi)分泌1月PD2015-07-07七線化療雙側(cè)股骨上段及右側(cè)髂骨轉(zhuǎn)移灶放療：DT 36Gy/12f；同步 PTX 120mg1次野外PD（WBC、PLT下降3級）此次入院病情評估2015-07出現(xiàn)聲音嘶啞、干咳及右乳腫塊，大小33cm。出現(xiàn)腰

4、骶區(qū)域疼痛，評分3-5分，應用鹽酸羥考酮80mg/12小時。偶發(fā)右側(cè)偏頭痛，無頭暈，無惡心及嘔吐。查體：ECOG 3級，營養(yǎng)不良，輪椅推入病房，雙下肢肌力4級，病理反射未引出。局部PET/CT示：多發(fā)顳骨、蝶骨、枕骨轉(zhuǎn)移MRI：腰椎骨轉(zhuǎn)移伴局部脊膜轉(zhuǎn)移MRI：脾臟多發(fā)轉(zhuǎn)移胸部CT：左肺轉(zhuǎn)移，縱膈、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究名稱E2100AVADORIBBON-1薈萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化療化療+BPFS(月)5.811.38.110.05.78.68.09.26.79.2 HR0.48p0.00010.67P0.00020.69P0.00020.64p0.0001

5、0.64p0.0001OS(月)24.826.531.930.221.229.023.825.226.426.7 HR0.87p=0.141.03p=0.850.85p=0.271.03p=0.830.970.56P=紫杉醇；B=貝伐單抗；PL=安慰劑；D=多西他賽；X=卡培他濱；T/A=紫杉類/蒽環(huán)類 Gray R, et al. JCO 2009; Robert, et al. ASCO 2009 ; Miles, et al. SABCS 2009; Avastin SmPC ; OShaughnessy et al. ASCO2010貝伐單抗聯(lián)合化療: 顯著延長PFS貝伐單抗顯著延長P

6、FS，但OS無延長阿帕替尼作用機制示意圖Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-741. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.阿帕替尼對VEGFR-2具有高度選擇性*：抑制某生

7、物過程，功能或其中組成物50%時所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌IIa期研究單中心安全性、耐受性劑量探索性研究二線治療失敗晚期三陰性乳腺癌患者(N=25)阿帕替尼750mg qd（28天為1周期，最多2次劑量減少） p 33%的患者DLTs，IIb研究劑量調(diào)整到500mg qd隨訪至疾病進展，毒性不可耐受或患者要求停藥藥代動力學研究（n=9）：轉(zhuǎn)移性實體瘤患者單次口服給藥中，女性比男性有更高濃度-時間曲線下的面積(AUC)和血漿濃度峰(Cmax)Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).受試者ECOG評分0或1開放、單臂、

8、多中心研究 主要終點指標：PFS 次要終點指標：ORR、CBR、OS、藥物安全性和PK/PD相關性甲磺酸阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌b期臨床研究既往接受過至少1個化療方案，最多不超過2個化療方案，且最后一個化療方案失敗的患者（N=59）BSC+阿帕替尼500mg qd （28天為1周期（N=59）隨訪至疾病進展，毒性不可耐受或患者要求停藥80%中位PFS進行統(tǒng)計分析Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).阿帕替尼治療三陰乳腺癌療效和安全性Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).主要

9、研究終點：PFS次要研究終點：OS中位OS為10.6個月。56位中位PFS為3.3個月。56位患者符合療效分析標準：ORR為10.7%，CBR為25%常見3/4級治療相關不良事件為 手足皮膚反應,蛋白尿,高血壓 血小板減少,白細胞減少等。mPFS=3.3月mOS=10.6月患者一般狀況差，不能耐受化療，患者及家屬積極要求治療2015-08-24應用阿帕替尼425mg/日同步擬行顱底及腰椎放療腫瘤標志物動態(tài)改變08/2109/0509/2110/15CEA1.862.592.462.44CA125406.4387.8312.3348.5CA153112.1125138166.2201509092

10、0150915左肺病灶評效左肺病灶評效胸壁病灶及淋巴結(jié)評效脊椎、脊膜及椎旁轉(zhuǎn)移病灶評效血常規(guī)變化08/2409/0109/0509/1009/1509/1609/1809/2110/15WBC5.24.73.32.42.32.42.432.5HB919610089104971079581PLT10310579464241425084病例二患者，王，女，50歲，已婚，以右乳腫物為首發(fā)癥狀。2012-08-04行右乳癌根治術，病理示：右乳浸潤性導管癌，中、低分化，大小不詳，脈管癌栓（+），腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（1/3）。免疫組化：ER（+，1%），PR（+，1%），Her-2（-），Ki-67（+，30

11、%）。輔助治療2012-09至2012-12行CAF-TXT輔助化療6周期 環(huán)磷酰胺 900mg （562.5mg/m2）3周期 表阿霉素 130mg（81.25mg/m2） 氟尿嘧啶 900mg（562.5mg/m2） 21天1周期 多西他賽 120mg （75mg/m2）3周期 21天1周期行右胸壁及鎖骨區(qū)域放療，未行輔助內(nèi)分泌治療2014-05-17復查超聲提示左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及右胸壁腫物DFS=21月復發(fā)轉(zhuǎn)移后的受體轉(zhuǎn)化ERPRHER-2Ki-67右乳+，1%+，1%-+，30%右胸壁腫物-+，80%左乳病灶-+fish（-）+，60%復發(fā)轉(zhuǎn)移后的治療經(jīng)過治療線數(shù)方案評效2014-05

12、-30一線化療GEM/DDP2周期GEM1周期（4周完成3次）SD（好轉(zhuǎn)），TTP=3月2014-08-21二線化療NVB/DDP6周期SD（好轉(zhuǎn)），TTP=5月2015-01-21三線化療紫杉醇周療/貝伐珠單抗2周期PD2015-03-11四線化療Vp-162周期PD2015-06-04五線化療DDP2周期PD2015-07-28一線內(nèi)分泌醋酸甲地孕酮內(nèi)分泌1月PD2015-08-26六線化療TXT1周期PD此次治療病情評估2015-09-21因胸骨上窩腫物壓迫出現(xiàn)呼吸、吞咽不適入院。查體：ECOG 2級，胸骨上窩腫物大小86cm，右胸壁癌性潰瘍范圍1010cm，左乳增大，整體質(zhì)硬大小1515cm，突出左乳皮膚腫物大小22cm