藥物溶解與溶出及釋放-精品醫(yī)學(xué)課件

1、 藥物溶解與溶出及釋放本章掌握的主要內(nèi)容一、影響溶解度的因素及增加溶解度的方法二、助溶劑、增溶劑、潛溶劑的概念及區(qū)別三、溶解速度方程及影響溶解速度的因素四、藥物溶液的性質(zhì)與測定方法第一節(jié) 溶解度一、藥物的溶解度 (一)表示方法 溶質(zhì)1g (ml)中國藥典2015版第二部凡例011030100010010000mlmlmlmlmlmlml極易溶解易溶溶解略溶微溶極微溶解幾乎不溶或不溶（二）溶解度的測定方法1.藥物的特性溶解度及測定方法藥物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理

2、參數(shù)之一。對新化合物而言更有意義。(二)溶解度的測定方法1、藥物的特性溶解度及測定方法藥物的特性溶解度(intrinsic solubility)測定方法2、藥物的平衡濃度度及測定方法平衡溶解度測定方法注意事項：無論測定哪種溶解度都需在低溫（45）和體溫（37 ）兩種條件下進(jìn)行；如考察穩(wěn)定性對溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫攪拌并考慮藥物達(dá)到溶解平衡的時間；取樣溫度與測試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu) 相似相溶氫鍵對藥物的溶解度影響較大 藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵 有機弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水

3、中的溶解度。（三）影響藥物溶解度的因素及 增加藥物溶解度的方法溶解度藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度2. 溶劑化作用和水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強，一般單價陽離子結(jié)合4個水分子。藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。 無定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物無水物0，還是放熱Hs0時，溶解度隨溫度升高而升高；如果Hs0時，溶解度隨溫度升高而降低。藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/

4、T2) 式中： S1 、S2分別在溫度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩爾氣體常數(shù)。（1） pH值的影響 有機弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6. pH值與同離子效應(yīng) 例題：磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.010-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出，pH應(yīng)控制在多少？ 計算結(jié)果表明，輸液的pH值不得低于8.59

5、，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。 例題：普魯卡因在25 pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的鹽酸普魯卡因注射液，其pH不應(yīng)高于多少？ 計算表明注射液pH值不應(yīng)高于8.52，同時要考慮藥物的穩(wěn)定性，因此鹽酸普魯卡因注射液pH應(yīng)為4.5。 同離子效應(yīng) 一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低，這是由于同離子效應(yīng)的影響。 二、藥物的溶解速度藥物的溶出速度是指單位時間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過程包括溶解和擴散兩個過程，固體藥物的溶出速度主要受擴散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C)

6、 dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）藥物溶出速度的表示方法當(dāng)Cs C時 (C Ct制備固體分散體 2、固體分散體的特點增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率。延緩或控制藥物釋放 。提高藥物的穩(wěn)定性。掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば?。降低毒副作用。（二）固體分散體的常用載體優(yōu)良載體具備的條件：對藥物有較強的分散能力增溶型載體應(yīng)既溶于水又溶于有機溶劑具有物理、化學(xué)和熱穩(wěn)定性不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不影響藥物的療效及穩(wěn)定性無不利的生理活性及不良反應(yīng)價廉易得（二）固體分散體的常用載體水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料聚乙二醇聚維酮泊洛沙姆有機酸類 糖類與醇類尿素其他親水性材料乙烯聚合物纖維素衍生物纖

7、維素類聚丙烯酸樹脂類脂質(zhì)類纖維素類聚丙烯酸樹脂類分類1、水溶性載體材料 (1) 聚乙二醇（PEG）規(guī)格：Mr=1500-20000（PEG-4000、PEG-6000）特性：熔點較低（55-65），毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收， 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析， 能顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。應(yīng)用：特別適于融熔法制備固體分散體； 不適于共沉淀法制備固體分散體； 油類藥物，宜選用分子量更高的PEG類作載體。1、水溶性載體材料- PEG分散藥物的機制： 熔融狀態(tài)下，每個分子的兩個平行的螺旋狀鍵展開 形成分子分散體或分子分散的固態(tài)溶液增溶作用的相關(guān)因素： 藥物/

8、PEG的比例量 制備方法 藥物/PEG系統(tǒng)PEG類存在的問題 少數(shù)情況下，在熱融熔法制備過程中PEG會出現(xiàn)穩(wěn)定性問題固體分散體制成合格的劑型難度大1、水溶性載體材料（2）聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）規(guī)格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90特性：無定形高分子聚合物，對熱的化學(xué)穩(wěn)定性好，（但加熱到150時變色），熔點較高，易溶于水和多種有機溶劑。應(yīng)用：宜用溶劑法制備固體分散物 不宜采用熔融法 1、水溶性載體材料- PVP分散藥物的機制： 制備共沉淀物時,由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，黏度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物形成非結(jié)晶性無定形物。抑制結(jié)晶作用的相關(guān)因素：PVP的

9、鏈長度 隨PVP鏈的增長：黏度增加，水中溶解度變差。藥物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。藥物與PVP的相互作用 藥物-PVP形成氫鍵的能力與其Mr有關(guān)。存在的問題：PVP易吸濕而析出藥物結(jié)晶。 1、水溶性載體材料(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物） 易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體。 增加藥物溶出的效果明顯大于PEG載體。 是個較理想的速效固體分散體的載體。 采用熔融法或溶劑法制備固體分散體 (4)有機酸類 ：枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸 分子量較小，易溶于水，不溶于有機溶劑， 多形成低共熔物。 1、水溶性載體材料(5)糖類與醇類右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG

10、類高分子做成聯(lián)合載體。甘露酸、山梨醇、木糖醇：水溶性強，毒性小;適用于劑量小、熔點高的藥物。(分子中有多個羥基，可與藥物以氫鏈結(jié)合生成固體分散體) (6) 尿素：極易溶解于水，在多數(shù)有機溶劑中溶解，穩(wěn)定性高。 (7)其他親水性材料 乙烯聚合物：聚乙烯醇 （PVA）、PVP-PVA、PVPP 纖維素衍生物：HPC、HPMC 2、難溶性載體材料(1)纖維素類：乙基纖維素(EC) 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多數(shù)有機溶劑。 應(yīng)用：多用乙醇為溶劑；采用溶劑法制備。(2)聚丙烯酸樹脂類：（甲基丙烯酸共聚物） 含季銨基的聚丙烯酸樹脂（滲透型） (包括Eudragit RL100、Eudragit RS1

11、00)。 在胃液中可溶脹（不溶解），在腸液中不溶；(3)脂質(zhì)類：膽固醇、-谷甾醇、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等。 采用熔融法制備。 (1)纖維素類醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50羧甲基乙基纖維素(CMEC)聚丙烯酸樹脂類（甲基丙烯酸酯共聚物）Eudragit L、 Eudragit S（相當(dāng)于號及號）分別在pH值大于6和的介質(zhì)中溶解，用乙醇溶解，用溶劑法制備固體分散體。 3、腸溶性載體材料（三）固體分散體的制備方法熔融法 溶劑法溶劑-熔融法分類噴霧(冷凍)干燥法 研磨法藥物+載體載體混合熔融加熱加入藥物熔融狀混合物水（油）浴攪拌劇烈攪拌迅速冷卻置鋼

12、板上冰水冷空氣驟冷固體分散體固體分散體放置變脆適當(dāng)溫度1、熔融法 2、溶劑法藥物+載體有機溶劑溶解藥物載體有機溶劑溶解溶解混合除去有機溶劑固體分散體藥物3、溶劑-熔融法有機溶劑5%-10%溶解加入載體混合蒸去有機溶劑按熔融法操作固體分散體 4、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法 將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥除盡溶劑即得固體分散體。 5、研磨法 將藥物與載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。 （四）固體分散體的物相鑒定熱分析法 X射線衍射法紅外光譜法物相鑒別核滋共振譜法 溶出速率測定 差示熱分析法（DTA） 差示掃描量熱

13、法（DSC）方法 1、熱分析法 差示熱分析法（差熱分析） （differential thermal analysis ， DTA） 試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中， 測量兩者的溫度差隨溫度的變化關(guān)系。差示掃描量熱法（差動分析） （differential scanning calorimetery DSC) 試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中， 用溫度補償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對溫度的變化關(guān)系。（四）固體分散體的物相鑒定 DTA圖譜差熱曲線 DSC圖譜差動曲線 橫坐標(biāo) 溫度T 溫度T 縱坐標(biāo) 試樣與參比物的溫度差 熱量變化率 TTs-Tr Dh/dt 曲線上

14、出現(xiàn)的差熱峰與測試物反應(yīng)時吸熱或放熱有關(guān)。 若固體分散體為測試物，主要測試其是否有藥物晶體的吸熱峰，或測量其吸熱峰面積的大小并與物理混合物進(jìn)行比較，可以考察其藥物在載體中的分散程度。 （四）固體分散體的物相鑒定 2、X射線衍射法(Xray diffraction) 每一種物質(zhì)的結(jié)晶都有其特定的結(jié)構(gòu)，衍射圖也都有特征峰。定性地鑒別固體分散體中藥物分布情況：若有藥物晶體存在，則在衍射圖上就有這種藥物晶體的衍射特征峰存在。了解固體分散體的分散性質(zhì): 比較藥物、載體、藥物與載體機械混合物和固體分散體的x射線衍射圖譜。 了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大?。?物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，

15、衍射峰位置及強度無改變； 藥物在固體分散體中以無定形狀態(tài)存在時，藥物的結(jié)晶衍射峰消失。（四）固體分散體的物相鑒定 3、紅外光譜法 紅外光譜法主要用于確定固體分散體中是否有復(fù)合物形成或其他相互作用。 無相互作用：固體分散體的紅外圖譜應(yīng)與其物理混合物相同。 形成復(fù)合物或有強氫鍵作用：藥物和載體的某些吸收峰 消失或產(chǎn)生位移。 4、核滋共振譜法 主要用于確定固體分散體中有無分子間或分子內(nèi)相互作用。 5、 溶出速率測定 藥物制成固體分散體后，溶解度和溶出速率會改變。 難溶性藥物制成固體分散體后其溶出速率一般比原藥快。（四）固體分散體的物相鑒定 四 包合物 （一）概述1、概念 包合物：(Inclusion

16、 complex) 是指藥物分子被全部或部分包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成的特殊的絡(luò)合物。 主分子：(host molecules) 即包合材料，具有一定的空穴結(jié)構(gòu)的分子?？头肿樱?guest molecules) 被包含到主分子中間的藥物分子。2、包合物的特點：增加藥物的溶解性能 提高藥物的穩(wěn)定性液體藥物的粉末化防止揮發(fā)性成分揮散掩蓋藥物的不良?xì)馕?改善藥物的吸收和提高生物利用度降低藥物的刺激性和毒副作用改善藥物制劑的性能其它（反義核酸類、多肽類、蛋白質(zhì)等藥物的載體）（一）概述 1.環(huán)糊精(cyclodextrin, CD或CYD) 由淀粉酶解和環(huán)化后得到的由612個D-葡萄糖分子以1，

17、4-糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。 （1）環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu) 常見有-、-、-，其分子中的葡萄糖殘基數(shù)分別為6、7、8個。 立體結(jié)構(gòu)是上狹下寬兩端開口的環(huán)狀中空圓筒型。 （二）包合材料環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)環(huán)狀構(gòu)型葡萄糖單體結(jié)構(gòu)俯視圖立體結(jié)構(gòu)項 目-CYD-CYD-CYD葡萄糖單體數(shù)相對分子量（Mr）空洞內(nèi)徑空洞外徑空洞深度空洞體積可容納水分子數(shù)結(jié)晶形狀（從水中得到）溶解度（g/L，25，H2O）25D（H2O）碘顯色69735614.60.4 78 17.6nm36針狀145+150.50.5藍(lán)紫色711357815.40.4 78 34.6nm311棱柱狀18.5+162.50.5黃褐色812

18、9791017.50.4 78 51.0nm317棱柱狀232+177.40.5黃色（2）環(huán)糊精的性質(zhì)包合有機、無機、氣體分子，形成分子包合物?？杀?淀粉酶生物降解，其降解速度為-CD-CD-CD；被大多數(shù)結(jié)腸細(xì)菌生物降解；不能被葡萄糖淀粉酶降解。對酸較不穩(wěn)定，但比淀粉和非環(huán)狀小分子糖類耐酸。對堿、熱和機械作用等都相當(dāng)穩(wěn)定。毒性很低，口服CD無任何急性毒性反應(yīng)。 （二）包合材料-環(huán)糊精的性質(zhì)（二）包合材料-環(huán)糊精 -CD 白色結(jié)晶性粉末，在水中溶解度較小，易從水中析出結(jié)晶，溶解度隨溫度升高而增大。 口服毒性很低。 不可用于非胃腸給藥（靜注或肌注能引起潰瘍；靜注可引起腎中毒，并產(chǎn)生溶血效應(yīng)）。

19、-CD環(huán)狀構(gòu)型（二）包合材料親水性衍生物疏水性衍生物兩親性衍生物2.環(huán)糊精衍生物甲基化羥烷基化分支化乙基化?；诸悾ǘ┌喜牧?環(huán)糊精衍生物(1)親水性CD衍生物甲基化-CD: 2，6-二甲基-CD(DM-CD) 2，3，6-三甲基-CD(TM-CD)甲基化后的衍生物： 在有機溶劑中的溶解度增加 在水中的溶解度都比母體CD高 溶解度隨溫度的升高反而下降 羥烷基-CD: a.羥丙基-CD（HP-CD） 水溶解度都超過50g/L， 在高溫滅菌時不產(chǎn)生聚集沉淀現(xiàn)象羥丙基-CD(2-HP-CD)： 溶解度為750 g/L 是難溶性藥物的理想增溶劑 .b.羥乙基-CD (HE-CD) 性質(zhì)與羥丙基-

20、CD相似 （二）包合材料 環(huán)糊精衍生物親水性分支化支鏈CD 分支鏈?zhǔn)且恍┨堑娜〈a(chǎn)物，有三種類型： 葡萄糖基-CD （G1-CD）（常用：葡萄糖基-CD） . 麥芽糖基-CD (G2-CD） 麥芽三糖基-CD(G3-CD） 溶解度都比母核中最高的-CD還要高出許多。（二）包合材料 環(huán)糊精衍生物親水性（2）疏水性CD衍生物 羥基的H被乙基或?；〈难苌铩?水溶性藥物的包合材料，使藥物具有緩釋性。 常用：乙基-CD （3）兩親性CD衍生物 在CD分子外部嫁接疏水性的側(cè)鏈，使其不僅具有親水性，同時也有一定的親酯性，因此可以形成膠團結(jié)構(gòu)，可作為靶向制劑的載體。（二）包合材料 環(huán)糊精衍生物1、飽和水

21、溶液法（saturated aqueous solution） （重結(jié)晶法、共沉淀法）。CD飽和水溶液加入藥物混合形成包合物過濾干燥。2、研磨法 用25倍量水與CD混合研勻加藥（難溶用有機溶劑溶解）研磨成糊狀低溫干燥有機溶劑洗滌 干燥3、冷凍干燥法：適用于在干燥過程中易分解、變色的藥物。4、噴霧干燥法：適用于難溶性、疏水性藥物。（三）包合物的制備方法1、X射線衍射法2、紅外分光光度法3、核磁共振法4、熒光光度法5、圓二色譜法6、薄層色譜法7、紫外可見分光光度法8、差示熱分析法(DTA)、差示掃描量熱法(DSC) （四）包合物的驗證第三節(jié) 溶液的特性半透膜一側(cè)的溶劑透過半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到

22、滲透平衡時兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmotic pressure)，此時兩側(cè)的濃度相等。滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓滲透壓(osmotic pressure) 以滲量Osm表示滲透壓摩爾（Osm）以每千克溶劑中溶質(zhì)的毫滲透壓摩爾來表示：用冰點降低法可間接求得滲透壓。滲透壓比率：供試品與0.9% NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。 滲透壓比=OT/OS式中：OT測得藥物溶液的滲透摩爾濃度； OS測得標(biāo)準(zhǔn)液0.9% NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時為高滲溶液，小于1時低滲溶液。（二）滲透壓的測定方法等

23、滲：物理化學(xué)概念等張：生物學(xué)概念等滲不一定等張，等張不一定等滲（三）等滲和等張1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.58.0，胃液的pH值約為0.91.2，膽汁的pH值約為5.46.9，血漿的pH為7.4；一般血液的pH值低于7.0或超過7.8會引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過高pH值的液體輸入體內(nèi)。二、藥物溶液pH與pKa值測定（一）藥物溶液的pH值人體各種組織液及排泄物的pH值組織液pH組織液pH血清7.357.45淚液7.40髓液7.357.45唾液6.356.85眼玻璃液7.40胃液0.91.2胰液7.58.0尿4.87.5腸液7.08.0大便7

24、.07.5膽囊膽汁5.46.9乳汁6.66.92.藥物溶液的pH值藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時，容易對組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時，必須注意藥液的pH值。注射液的pH值應(yīng)在49范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為68。采用的pH值應(yīng)考慮pH值對藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。（一）藥物溶液的pH值3. 藥物溶液pH值的測定 一般采用pH計，用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進(jìn)行測定。（一）藥物溶液的pH值1.解離常數(shù) pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示， pKa值越大，堿性越強；（二）藥物的解離常數(shù) pKa酸性強度堿性強度12極弱酸強堿藥物的酸堿度按pKa值可分為四級：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。解離常數(shù)的測定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。測定方法： 最大氣泡法 吊片法 滴重法三、藥物溶液的表面張力藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備及臨床應(yīng)用密切相關(guān)，對藥物制劑的流動性、在給藥部位的滯留時間和穩(wěn)定性有影響。粘度