PTEN與惡性血液病ppt課件

1、PTEN與惡性血液病中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科王春芝 碩士研討生關(guān)于PTEN1.PTEN(phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten) 是繼P53 、PRb之后的又一種抑癌基因，定位于染色體 10q23. 3 ,由 9 個(gè)外顯子和 8 個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成 ,全長(zhǎng) 200 個(gè) kb 。第 5 個(gè)外顯子編碼第 122123 位氨基酸 ,該編碼序列與蛋白質(zhì)絲氨酸/ 蘇氨酸磷酸酶和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶活化中心具有同源序列，闡明該區(qū)域具有雙特異性磷酸酶功能.2、PTEN不僅定位于細(xì)胞漿，在細(xì)胞核內(nèi)也發(fā)揚(yáng)重要作用(1)。(1)Baker, S

2、. J. PTEN enters the nuclear age. Cell ,2007.128, 25-282、PTEN的生物學(xué)功能1PTEN與PTP ( protein tyrosine phosohatases ,PTP) 催化區(qū)同源的序列 ,因此具有 PTP 活性 ,可以使酪氨酸磷酸鹽、絲氨酸磷酸鹽和部分粘連激酶等酸性磷酸化蛋白去磷酸 ,從而可以負(fù)調(diào)控多種信號(hào)途徑包括：三磷酸肌醇激酶( PI3K/ AKT) 途徑、灶性粘連激酶(FAK) 途徑和絲裂酶原蛋白激酶(mitogen activated protien kinase ,MAPK) 途徑等。經(jīng)過調(diào)理以上途徑來調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋

3、亡及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。2PTEN 蛋白的氨基酸序列氨基端與輔助蛋白 tensin 蛋白和肌力蛋白 auxilin 蛋白高度同源 ,而張力蛋白與肌力蛋白的結(jié)合與細(xì)胞聚集黏附有關(guān) ,影響細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。(3另外有研討闡明：PTEN + / - 小鼠出現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的功能紊亂 ,提示 PTEN經(jīng)過調(diào)理免疫發(fā)揚(yáng)抑癌基因的功能2。(2)Suzuki A , Yamaguchi MT ,Ohteki T ,et al. T-cell specific loss of pten leads to defects in central and peripheral toleranceJ . Immunity ,2

4、001 ,14 (5) :523 - 534.(4)最新研討闡明：PTEN可以維持染色體的穩(wěn)定性3。3Shen, W. H., Balajee, A. S., Wang, J., et al. Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity. Cell (2007).128, 157-170. 在許多原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤中PTEN存在高頻率的突變、缺失、或啟動(dòng)子的去甲基化導(dǎo)致的失活 。 曾經(jīng)證明在很多腫瘤中PTEN的表達(dá)是缺失的，如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌等。另外，PTEN的甲基化在許多腫瘤中發(fā)

5、揚(yáng)作用：如甲狀腺癌、肺癌、黑色素瘤等4、5、6。參考文獻(xiàn)4Alvarez-Nunez, F., Bussaglia, E., Mauricio, D.et al . PTEN promoter methylation in sporadic thyroid carcinomas. Thyroid ,2006,16, 17-23.(5)Mirmohammadsadegh, A., Marini, A., Nambiar, S.et al . Epigenetic silencing of the PTEN gene in melanoma. Cancer Res. 2006,66, 6546-6

6、552(6)Marsit, C. J., Zheng, S., Aldape, K., et al ,PTEN expression in non-small-cell lung cancer: evaluating its relation to tumor characteristics, allelic loss, and epigenetic alteration. Hum. Pathol.2005, 36, 768-776.機(jī)體不僅可以在轉(zhuǎn)錄程度調(diào)理PTEN的活動(dòng)，在轉(zhuǎn)錄后還可以經(jīng)過磷酸化、泛素化、氧化及乙?；瘉碚{(diào)理其表達(dá)形狀，從而調(diào)理一系列的細(xì)胞活動(dòng)。3、PTEN發(fā)揚(yáng)生物學(xué)作用的機(jī)

7、制 1經(jīng)典途徑 PI3K/ AKT途徑(2)MAPK途徑(3)FAK途徑此途徑主要使蛋白底物FAK去磷酸化發(fā)揚(yáng)作用。PTEN與惡性血液病的相關(guān)性1、PTEN與白血病 Fukuda 等7 研討證明了在ATLL 細(xì)胞系Jurkat 細(xì)胞中 PTEN 可以抑制 PI3K/ AKT途徑的活性并從而抑制了 ATLL 腫瘤的構(gòu)成。PTEN低表達(dá)對(duì)ATLL 典型的細(xì)胞核小裂的構(gòu)成至關(guān)重要.7Fukuda R , Hayashi A , Utsunomiya A , et al. Alteration of phosphatidylinositol 3-kinase cascade the mutilobul

8、ated nuclear formation of adult T-cell leukemia/ lymphoma (ATLL) Proc Natl Acad Sci USA2005, 102(42) :15213 - 15218.Tabellini 等證明在三個(gè)白血病細(xì)胞系 U937 、K562 、HL60中均有 PI3K/ AKT 的過度活化 ,并且用 PI3K選擇性抑制劑可以添加白血病細(xì)胞系對(duì)亞砷酸的敏感性8。(8)Tabellini G,Cappellini A , Tazznri PL ,et al. Phosphoinositide 3-kinase/Akt involvement

9、 in arsenic trioxide resistance of human leukemia cells.Cell Physiol ,2005 ,202 (2) :623 - 634 Zhou 等分析了九個(gè)ALL 細(xì)胞系發(fā)現(xiàn) PTEN 經(jīng)過 PI3K/ AK 途徑抑制原癌蛋白 MDM2 ( murine double minute 2) 維護(hù) P53 防止其降解從而發(fā)揚(yáng)促凋亡抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的作用 ,同時(shí)加強(qiáng)細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性9。(9)Zhou M , Gu L , Findley HW , PTEN reverses MDM2-mediated chemotherapy re

10、sistance by interacting with p53 in acute lymphoblastic leukemia cells Cancer Res ,2003 ,63 (19) :6357 - 6362.有研討闡明：在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中，PTEN是過量表達(dá)的10，而PTEN的缺失在兒童急性粒單核細(xì)胞中非常普遍11。10Gauffin F, Diffner E, Gustafsson B,Expression of PTEN and SHP1, investigated from tissue microarrays in pediatric acute lymphobla

11、stic, leukemia.Pediatr Hematol Oncol. 2021 Jan;26(1):48-5611Liu YL, Castleberry RP, Emanuel PD.PTEN deficiency is a common defect in juvenile myelomonocytic leukemia.Leuk Res. 2021 Nov 17.另外，PTEN 翻譯后的失活可以導(dǎo)致 PI3K/Akt 途徑的過度激活從而可以維持原始的 T細(xì)胞白血病的細(xì)胞活性12。 Ana Silva,1 J. Andrs Yunes,2 Bruno A. Cardoso，et al.

12、PTEN posttranslational inactivation and hyperactivation of the PI3K/Akt pathway sustain primary T cell leukemia viability，J Clin Invest. 2021 November 3; 118(11): 376237742、PTEN 與淋巴瘤 Suzuki 等 研討闡明 PTEN 外顯子 35 缺失的小鼠體內(nèi)有高度活化的 PI3K/ AKT ,且易構(gòu)成淋巴瘤尤其是 Tcell 淋巴瘤。Suzuki 還發(fā)現(xiàn) PTEN (flox/ - ) 的小鼠體內(nèi) PI3K/ AKT ,

13、MAPK 的磷酸化 Th1/ Th2 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子及細(xì)胞的抗凋亡才干均添加 ,一切小鼠在 17 周內(nèi)均產(chǎn)生了 CD4 的 Tcell 淋巴瘤。PI3K/ AKT 途徑的底物Caspase3 、P27 已被證明在淋巴瘤中的表達(dá)與 PTEN 親密相關(guān). 均闡明在淋巴瘤中 PTEN 經(jīng)過 PI3K/ AKT 途徑、MAPK 途徑抑制細(xì)胞增殖 ,促進(jìn)細(xì)胞凋亡13、14、15、16 .13Suzuki A , de la Pompa JL , Stambolic V ,et al. High cancer susceptibilityand embryonic lethality associat

14、ed with mutation of the PTEN tumor suppressor gene in miceJ . Curr Biol , 1998 ,8 (21) :1169 - 1178.14Suzuki A , Yamaguchi MT ,Ohteki T ,et al. Tcell specific loss of pten leads to defects in central and peripheral toleranceJ . Immunity ,2001 ,14 (5) :523 - 534.(15)黎岳南 ,馮德云 ,鄭暉. 非霍奇金淋巴瘤組織中 PTEN 蛋白和

15、P27蛋白的表達(dá)J . 湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) ,2003 ,28 (3) :233 - 236.(16)孫宏偉 ,鄭華川 ,吳東英 ,等. PTEN 蛋白與 Caspase3 表達(dá)在胃原發(fā)惡性淋巴瘤的意義J . 腫瘤學(xué)雜志 ,2004 ,3 (10) :159 - 161.3、P TEN 與多發(fā)性骨髓瘤 Hyun 17 在 2 個(gè)人 MM - C 株 delt47 、OPM2 中發(fā)現(xiàn) P TEN 表達(dá)缺失 ,而 A KT 活化程度明顯升高 ,用野生型 PTEN 轉(zhuǎn)染細(xì)胞株 ,AKT 活性下降 ,提示在一些MM 發(fā)生、開展中 ,PTEN 對(duì) PTEN/ A KT 的調(diào)控有重要作用。 17Hyun T , Yan A ,Pece S ,et al. Loss of PTEN expression leading to high A KT activation in human multiple myelomaJ . Blood , 2000 ,96 :3560 .另外，在Ge18 的研討中 ,8 個(gè) MM 細(xì)胞株 ,A KT均為高表達(dá) ,并且發(fā)現(xiàn) A KT 磷酸化程度是可變的 ,在不表達(dá) P TEN