多器官功能衰竭綜合征綜述(共9頁(yè))

1、多器官(qgun)功能衰竭的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展多器官(qgun)功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS) 是指原無(wú)器官功能障礙的患者在遭受?chē)?yán)重創(chuàng)傷(chungshng)、感染、休克、大手術(shù)及急性中毒等致病因素急性損害24 小時(shí)后，同時(shí)或序貫性出現(xiàn)2 個(gè)的器官功能障礙以致機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定必須靠臨床干預(yù)才能維持的綜合征。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道1，MODS 患者兩個(gè)器官功能衰竭，死亡率50% 60%，而4 個(gè)器官功能衰竭者，死亡率幾乎達(dá)100%。充分認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要。在MODS 患者的救治過(guò)程中，根據(jù)MODS 患者病情發(fā)展的病理生理特點(diǎn)采取

2、針對(duì)性的預(yù)防、治療手段，阻斷MODS向MOF 發(fā)展，減少功能障礙器官數(shù)目，可能是減低MODS 患者死亡率的有效方法。1多器官功能障礙綜合征發(fā)病機(jī)制1.1全身炎癥反應(yīng)綜合征全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）：是因感染或非感染病因作用于機(jī)體而引起的機(jī)體失控的自我持續(xù)放大和自我破壞的全身性炎癥反應(yīng)。全身炎癥反應(yīng)綜合征由多種細(xì)胞因子和受體參與，促炎癥介質(zhì)、抗炎癥因子和雙向調(diào)節(jié)因子共同作用。SIRS是MODS發(fā)病的基礎(chǔ)2, 細(xì)胞因子失控性釋放SIRS向MODS轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵3。SIRS的基本病理變化是機(jī)體內(nèi)促炎-抗炎自穩(wěn)失衡所致的、

3、伴有免疫防御功能下降的、持續(xù)不受控制的炎癥反應(yīng),目前參與SIRS促炎因子包括:腫瘤壞死因子-(TNF-)、白介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、一氧化氮(NO)等。研究表明, TNF-與MODS發(fā)生發(fā)展關(guān)系較為密切, 已確認(rèn)它是對(duì)SIRS過(guò)程有重要影響的促炎細(xì)胞因子4。TNF-通過(guò)激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)而誘發(fā)SIRS,進(jìn)而發(fā)展為MODS?？寡捉橘|(zhì)主要有:IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、集落刺激因子(CSF)、前列腺素E2(PGE2)等。有研究證實(shí)，IL-10的主要作用是抑制炎癥反應(yīng), 由多種細(xì)胞產(chǎn)生, 但以T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生為主。IL-10可通過(guò)抑制單核巨噬細(xì)胞的

4、抗原提呈、細(xì)胞活化及繼發(fā)的細(xì)胞免疫應(yīng)答, 抑制單核細(xì)胞本身的黏附作用及其介導(dǎo)的黏附反應(yīng), 抑制活化的單核細(xì)胞IL-1、IL-6、TNF、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等的產(chǎn)生和表達(dá)等方式發(fā)揮其抑制炎癥反應(yīng)的作用5。由于感染或創(chuàng)傷時(shí)機(jī)體產(chǎn)生可引起免疫功能降低和對(duì)感染易感性增加的過(guò)于強(qiáng)烈的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)稱(chēng)為代償性抗炎反應(yīng)綜合癥（Compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）。目前認(rèn)為MODS發(fā)展過(guò)程是一種SIRS與CARS的一種動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，如這個(gè)平衡打破，就會(huì)引發(fā)機(jī)體的MODS。1.1.1核因子(ynz)B（NF-B）與SI

5、RSNF-B是一種具有轉(zhuǎn)錄激活(j hu)功能的蛋白質(zhì)，NF-B可調(diào)節(jié)(tioji)眾多促炎細(xì)胞因子TNF-、TNF-；IL-1、2、6、8、12及細(xì)胞間黏附分子（ICAM）等6，調(diào)節(jié)炎癥性因子的轉(zhuǎn)錄、免疫細(xì)胞的凋亡。NF-B的過(guò)度活化導(dǎo)致了單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞凋亡障礙和致炎因子的過(guò)度產(chǎn)生，因而在SIRS 中發(fā)揮了重要的樞紐作用7。1.1.2 p38 絲裂原活化蛋白激酶( MAPK) MAPK 是細(xì)胞內(nèi)主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一。p38 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥、應(yīng)激反應(yīng)中具有重要作用，還參與細(xì)胞的存活、分化和凋亡等過(guò)程。有研究證實(shí)，LPS 刺激中性粒細(xì)胞引起p38 MAPK 磷酸化，被激活后釋放大

6、量致炎因子，如TNF 、IL 1、IL 8。p38 MAPK 信號(hào)通路與TNF 共同參與對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控8。MAKP是介導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶誘導(dǎo)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。MAKP 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活可介導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活化及一氧化氮的大量合成與釋放。1.2氧自由基及缺血再灌注(gunzh)后一氧化氮的產(chǎn)生在缺血再灌注(gunzh)損傷中，包括有多種多樣的炎癥調(diào)節(jié)因子，如活化的彈性蛋白酶、活性氧的生成，細(xì)胞因子的釋放，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，以及類(lèi)花生酸的產(chǎn)生等等，這些都誘發(fā)了微循環(huán)功能障礙，而恢復(fù)組織灌流是氧自由基大量產(chǎn)生和釋放的過(guò)程, 缺血再灌注(gunzh)的氧自由基損傷在MODS 發(fā)病過(guò)程中起重要

7、作用9。缺血再灌注損傷造成內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生紊亂, 釋放氧自由基, 參與再灌注損傷過(guò)程; 通過(guò)多種炎癥介質(zhì)上調(diào)黏附分子表達(dá), 與中性粒細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附, 進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，缺血再灌注中內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和一氧化氮的產(chǎn)生是是深化器官微循環(huán)障礙和導(dǎo)致細(xì)胞損傷的關(guān)鍵因素。內(nèi)皮細(xì)胞是缺血再灌注過(guò)程中氧自由基的最早來(lái)源, 氧自由基激活補(bǔ)體, 促使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞活化, 釋放更多的氧自由基, 后者進(jìn)一步攻擊內(nèi)皮細(xì)胞而加重?fù)p傷。研究證實(shí), 內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞相互作用導(dǎo)致細(xì)胞損傷, 是各原發(fā)誘因(包括細(xì)菌、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、缺血)造成MODS的共同途徑之一10。內(nèi)皮細(xì)胞是人體分布廣泛, 具有多

8、種生理功能的細(xì)胞群體, 能產(chǎn)生多種抗凝和促凝因子, 并調(diào)節(jié)其平衡;通過(guò)NO、前列腺素(PGI)和內(nèi)皮素調(diào)節(jié)血管張力平衡和維持血管通透性。缺血再灌注損傷造成內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)紊亂, 釋放氧自由基, 參與再灌注損傷過(guò)程;通過(guò)多種炎癥介質(zhì)上調(diào)黏附分子表達(dá), 與中性粒細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附, 進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)11。因此, 內(nèi)皮細(xì)胞損傷及中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞在多種黏附分子和炎癥介質(zhì)作用下產(chǎn)生黏附連鎖反應(yīng), 是深化器官微循環(huán)障礙和導(dǎo)致細(xì)胞損傷進(jìn)而誘發(fā)MODS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。1.3二次打擊(dj)最早的創(chuàng)傷、感染、休克(xik)等致病因素可被視為第1 次打擊，在該次打擊時(shí)。雖然各種免疫細(xì)胞及多種炎癥介

9、質(zhì)也參與了早期的炎癥反應(yīng)，但炎性反應(yīng)較輕，炎癥細(xì)胞被激活，處于一種(y zhn)“激發(fā)狀態(tài)”。如病情平穩(wěn)，則炎癥逐漸消退；若再次出現(xiàn)致病因素，則構(gòu)成二次打擊。此時(shí)細(xì)胞已經(jīng)處于“激發(fā)狀態(tài)”，即使第二次打擊不如第一次強(qiáng)度，仍可以引起炎癥“瀑布效應(yīng)”，導(dǎo)致炎癥失控。這種失控的炎癥不斷發(fā)展，從而導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷和器官功能障礙12。1.4腸道屏障功能紊亂腸道上皮具有分隔腸腔內(nèi)物質(zhì)、防止致病性抗原入侵的功能，可以有效阻攔腸道內(nèi)寄生菌及其毒素向腸腔外組織、器官移位，從而防止機(jī)體受到侵害。 年Meckins和Marshall 首先提出“腸道是發(fā)生MODS的原動(dòng)力”的學(xué)說(shuō)。近年來(lái)研究13進(jìn)一步表明，在MODS的

10、發(fā)展過(guò)程中，腸道不僅僅是靶器官，而且在應(yīng)激狀況下SIRS的調(diào)節(jié)因素亦都表現(xiàn)為腸道的功能障礙，包括腸黏膜屏障受損、腸道菌群紊亂及移位和腸道動(dòng)力障礙等。2 多器官功能衰竭的治療2.1 SIRS的病因(bngyn)治療各種因素引起(ynq)的SIRS, 細(xì)菌感染(gnrn)是主要的病因，而細(xì)菌內(nèi)毒素是SIRS 的觸發(fā)劑,運(yùn)用抗內(nèi)毒素和外毒素抗體可以中和毒素的炎癥作用，可以抑制創(chuàng)傷后炎癥激發(fā)反應(yīng)。SIRS 的病變過(guò)程是一種失控性的炎癥過(guò)程，此過(guò)程多細(xì)胞因子和受體參與，促炎癥介質(zhì)、抗炎癥因子和雙向調(diào)節(jié)因子。所以抑制促炎因子的釋放、降低促炎因子水平、重建機(jī)體免疫的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，阻斷SIRS 的惡化進(jìn)程是治療的重

11、點(diǎn)之一。淤削弱或阻斷炎癥質(zhì)：血漿IL 1 受體拮抗劑、抗TNF-a 抗體，可與相應(yīng)的細(xì)胞因子結(jié)合，消弱或阻斷炎癥介質(zhì)的作用。于抑制或減少炎癥介質(zhì)的合成與釋放：如已酮可可堿、某些茁受體阻滯劑、氨吡酮等，抑制TNF-a 基因轉(zhuǎn)錄、翻譯，可以阻止TNF-a 的合成，進(jìn)而抑制或減少炎性介質(zhì)PGE2、IL-4、IL-10、IL-13 等的合成與釋放。盂緩解炎性介質(zhì)的靶效應(yīng)：應(yīng)用TNF 單抗、抗ICAM-1 體，抗CD18 單克隆抗體、重組IL-1 受體拮抗劑和白細(xì)胞黏附分子l 的單克隆抗體能減弱由脂多糖、IL-1、TNF 誘發(fā)的中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而阻斷炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的組織器官損傷。2.1.1 基

12、因治療從干預(yù)炎性刺激靶細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而改變?nèi)硌装Y和MODS 的病程發(fā)展，是全身炎癥反應(yīng)的治療中一個(gè)新的突破點(diǎn)。炎性刺激靶細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)中，胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄因子可以被很多活化蛋白酶進(jìn)一步激活,從而影響其他細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)。目前為止，核因子(nuclear factor,NF-KB)是研究最多的因子之一。NF-KB 是幾乎存在所有細(xì)胞，屬于快速反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)控細(xì)胞因子、黏附分子、免疫受體等的生成，是基因發(fā)揮作用的開(kāi)關(guān)。以NF-KB 為靶點(diǎn)的治療，主要分為以下幾點(diǎn)：淤抗氧化治療：吡咯烷二硫氨基甲酸(pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC)可以抑制NF-KB 活性，從

13、減少促炎基因表達(dá)14;于促進(jìn)抑制性因子(inhibitorkappa B，IK B)生成：應(yīng)用IKB的腺病毒表達(dá)載體，可以使IKB顯型失活突變過(guò)量表達(dá)，抑制NF-KB 的核移位，中斷炎性細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)；盂糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素既能直接作用NF-KB 的亞基，抑制其與DNA 結(jié)合，又能增強(qiáng)IKB的mRNA表達(dá)，通過(guò)上調(diào)IKB-a轉(zhuǎn)錄水平，阻止NF-KB 的核轉(zhuǎn)移,防止中性粒細(xì)胞活化和內(nèi)皮細(xì)胞損害，制炎癥介質(zhì)的釋放。近期研究發(fā)現(xiàn)15，小劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)SIRS、嚴(yán)重膿毒癥時(shí)的炎癥反應(yīng)有抑制作用，能保護(hù)嚴(yán)重膿毒癥患者的器官功能。適宜于早期與抗生素同時(shí)使用, 這是由于抗生素殺傷細(xì)菌時(shí)釋放大量?jī)?nèi)毒素

14、（LPS）, 激素可能阻斷LPS 介導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá), 調(diào)節(jié)體內(nèi)超強(qiáng)免疫反應(yīng)，具有降低SIRS 發(fā)生率、縮短SIRS 持續(xù)時(shí)間等作用16。2.1.2 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素可抑制中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附，減少前炎癥細(xì)胞因子合成(hchng)，阻斷細(xì)胞因子的釋放，調(diào)節(jié)體內(nèi)超強(qiáng)免疫反應(yīng)，具有降溫、抗炎、降低SIRS發(fā)生率、縮短(sudun)SIRS持續(xù)時(shí)間等作用(zuyng)。以小劑量（成人200300 mgd），多次（34次d、50100 mg次）給藥，持續(xù)l w；或大劑量地塞米松（成人10 mg），療程3 d。但無(wú)休克的感染患者盡量不使用糖皮質(zhì)激素。2.1.3連續(xù)性血液凈化，(continuou

15、s blood purification,CBP)連續(xù)性血液(xuy)凈化，(continuous blood purification,CBP),無(wú)論(wln)在SIRS 病變?cè)缙?zoq)，機(jī)體免疫過(guò)度激化，還是晚期，機(jī)體免疫功能呈低反應(yīng)狀態(tài)，連續(xù)性血液凈化法均效果良好。CBP 的治療過(guò)程中可以清除促炎和抗炎因子，50KU 以下的中分子物質(zhì)如TNF-a（17KU）、IL-1（26KU）、IL-6（19-28KU）、IL-10（17KU），通過(guò)濾過(guò)可以清除。CBP 治療不僅可以清除這些超量的炎性介質(zhì)，還可雙向調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群，改善SIRS 患者的免疫，并促進(jìn)免疫系統(tǒng)的活化及重建，從而調(diào)節(jié)

16、免疫平衡17,182.2 預(yù)防“二次打擊”創(chuàng)傷感染燒傷等早期直接損傷作為第一次打擊，所造成的全身炎癥反應(yīng)往往較輕，但第一次打擊激活了機(jī)體的免疫系統(tǒng)，如果此后病情穩(wěn)定，炎癥反應(yīng)往往就逐步減輕，患者康復(fù)。如果第一次損傷后再出現(xiàn)感染，休克、出血等第二次、第三次的打擊，機(jī)體己處于激活狀態(tài)的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致組織器官更嚴(yán)重的損害，第二次打擊強(qiáng)度本身可能不及第一次打擊，但往往是致命性的19。常見(jiàn)第二次打擊包括感染、休克、出血、缺氧等，對(duì)治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的潛在發(fā)病因素施行預(yù)警性早期干預(yù)，防止“二次打擊”,打斷疾病惡性趨向化的鏈條，對(duì)預(yù)防SIRS 轉(zhuǎn)化為MODS 具有重要的意義20。2.3早

17、起抗凝治療肝素在彌散性血管內(nèi)凝(disseminated intravascular coagulation，DIC)治療中非常重要，早期小劑量肝素微泵24 h持續(xù)應(yīng)用是防治DIC的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。SIRS與DIC有諸多相似的病理生理過(guò)程，因此可否用肝素應(yīng)用治療SIRS呢?國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究證明早期應(yīng)用小劑量的肝素可防治MODS和MOF發(fā)生，提高治愈率，降低病死率。SIRS早期應(yīng)用小劑量肝素防治MODS發(fā)生的機(jī)制可能為：SIRS的結(jié)果可導(dǎo)致低血壓、休克、微循環(huán)障礙、內(nèi)皮細(xì)胞損害、血液高凝和微血栓形成，所以微循環(huán)障礙可能是SIRS的始動(dòng)因子和持續(xù)損傷因子。肝素應(yīng)用能防止微血栓形成，當(dāng)有效血容量恢復(fù)后可

18、有效地改善微循環(huán)，進(jìn)而起到保護(hù)組織器官、防治炎性介質(zhì)“瀑布”反應(yīng)，從而預(yù)防MODS發(fā)生21。2.4腸道局部(jb)滅菌及其他當(dāng)各種因素誘發(fā)免疫紊亂(wnlun)狀態(tài)導(dǎo)致SIRS 時(shí)，由于(yuy)炎癥因子的破壞作用及抑炎因子釋放導(dǎo)致的免疫抑制狀態(tài)等原因使腸道的屏障作用減弱、腸道通透性增高，大量細(xì)菌及內(nèi)毒素持續(xù)性移位，炎癥反應(yīng)逐漸放大，最終導(dǎo)致MODS 的發(fā)生。慶大霉素等口服不易被腸道吸收的抗生素合用甲硝唑口服或鼻飼，可預(yù)防腸道細(xì)菌移位和菌血癥的發(fā)生。烏司他?。║TI） 烏司他丁（UTI）：是一種從人尿中分離純化的蛋白酶抑制劑。通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)TNF-a、IL-6 過(guò)度釋放及提高抑炎因子IL-1

19、0 水平，達(dá)到抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)的作用，適用于SIRS 的搶救治療。研究表明，UTI 可較早的上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子，從而在調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程中地阻斷SIRS 向MODS 的發(fā)展223 展望MODS是一種嚴(yán)重的、高死亡率、難救治臨床綜合征，對(duì)于醫(yī)療工作是一個(gè)絕大挑戰(zhàn)；對(duì)于患者，往往承擔(dān)巨大的經(jīng)濟(jì)損失和身心傷害。迫切需要對(duì)MODS發(fā)生機(jī)制和治療的深入研究，雖然目前對(duì)MODS有了一定認(rèn)識(shí)，但仍然缺少確定診治共識(shí)。如SIRS發(fā)生的機(jī)制及其病理生理過(guò)程；正常炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)為失控性炎癥反應(yīng)的分界點(diǎn)，臨床如何界定，如何全面治療等問(wèn)題23。因此在臨床工作用，必須著眼于MODS發(fā)生及發(fā)展的每個(gè)過(guò)程，早診斷，及

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