穩(wěn)心顆粒治療心律共識(shí)失常專家(最終版)供參考

1、穩(wěn)心顆粒治療心律失常專家共識(shí)1 共識(shí)起草專家郭繼鴻(北京大學(xué)人民醫(yī)院) 楊杰孚（衛(wèi)生部北京醫(yī)院）顧復(fù)生（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院） 昃 峰（北京大學(xué)人民醫(yī)院） 郭靜萱（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審專家） 丁燕生（北京大學(xué)第一醫(yī)院） 楊新春（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院） 邢雁偉（廣安門中醫(yī)院）吳 林（北京大學(xué)第一醫(yī)院） 張海澄（北京大學(xué)人民醫(yī)院） 張 萍（北京大學(xué)第三醫(yī)院） 周玉萍（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院） 魯衛(wèi)星（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院） 劉紅旭 （北京中醫(yī)醫(yī)院）2 序言藥物治療心律失常近20年來，先后證明I、III類藥物在有效治療心律失常的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)增加死亡率，尖端扭轉(zhuǎn)型室速等副作用

2、。穩(wěn)心顆粒問世近30年以來，治療心律失常有較好的療效，且安全，副作用小。在治療機(jī)制方面，明確的中醫(yī)中藥理論基礎(chǔ)，在現(xiàn)代心臟及細(xì)胞電生理的研究取得了滿意成果。為更好的臨床應(yīng)用及穩(wěn)心顆粒深入研究，由中國(guó)心律學(xué)會(huì)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腦心同治委員會(huì)相關(guān)專家達(dá)成共識(shí)，撰寫了并發(fā)表了穩(wěn)心顆粒治療心律失常專家共識(shí)。3 共識(shí)包括一、穩(wěn)心顆粒的藥效作用及毒理學(xué)二、穩(wěn)心顆粒的作用機(jī)制三、穩(wěn)心顆粒的臨床應(yīng)用四、穩(wěn)心顆粒的用藥方法4 一、中醫(yī)臨床研究 （80年代初-1996）5 組方及中醫(yī)理論應(yīng)用中醫(yī)理論的篩選 1987年由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院借鑒古方“心動(dòng)悸，脈結(jié)代，炙甘草湯主之”，以調(diào)節(jié)機(jī)體氣血，穩(wěn)定心悸之法，益氣寧心，活

3、血復(fù)脈，并注意虛實(shí)兼顧，同時(shí)結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，反復(fù)篩選研制而成的臨床驗(yàn)方，即穩(wěn)心顆粒，同時(shí)列為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科研課題穩(wěn)心顆粒的組方 黨參、黃精、三七、琥珀、甘松 6 穩(wěn)心顆粒組方科學(xué)心悸不寧，氣短乏力，頭暈心煩，胸悶胸痛7 穩(wěn)心顆粒研究發(fā)展史1991年 穩(wěn)心顆粒被列為國(guó)家“八五”科技攻關(guān)課題，在80年代的研究基礎(chǔ)上加快了穩(wěn)心顆?，F(xiàn)代專利中藥的研究歷程；1992年 穩(wěn)心顆粒榮獲“中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科技進(jìn)步獎(jiǎng)”；1998年 穩(wěn)心顆粒被列入國(guó)家基本藥物目錄；2000年 穩(wěn)心顆粒被列入國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)藥物目錄；同年穩(wěn)心顆粒受批準(zhǔn)成為國(guó)家中藥保護(hù)品種；8 二、臨床與基礎(chǔ)研究 （2004-2010年） 預(yù)防實(shí)驗(yàn)

4、性心律失常 膜片鉗離子通道作用的研究9 研究結(jié)果顯示: 穩(wěn)心顆粒對(duì)藥物所致大鼠心律失常有明顯的作用。能明顯延遲烏頭堿、腎上腺素所致的心律失常的開始時(shí)間并能顯著縮短烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發(fā)的心律失常的持續(xù)時(shí)間。中國(guó)中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院 王彥云 任德麟 鄭 君穩(wěn)心顆粒抗實(shí)驗(yàn)性心律失常作用研究 研究一：穩(wěn)心顆粒對(duì)烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常的作用研究二：穩(wěn)心顆粒對(duì)氯化鋇引起的大鼠心律失常的作用研究三：穩(wěn)心顆粒對(duì)腎上腺素引起大鼠心律失常的改善作用穩(wěn)心顆?？箤?shí)驗(yàn)性心律失常作用研究10 不同濃度的甘松對(duì)兔心室肌細(xì)胞鈉電流的阻滯作用a.對(duì)照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制不同濃度甘松對(duì)兔心

5、室肌細(xì)胞鈣電流的影響a.對(duì)照組b.5g/Lc.10g/L對(duì)心室肌細(xì)胞延遲整流鉀電流Ik的影響 11 結(jié)論穩(wěn)心顆粒對(duì)烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素引發(fā)的心律失常有明顯的預(yù)防作用，給藥后心律失常出現(xiàn)的時(shí)間推遲，心律失常持續(xù)的時(shí)間明顯縮短。 穩(wěn)心顆粒對(duì)心肌細(xì)胞膜的鈉、鉀、鈣離子通道均有明顯的劑量依賴性的抑制作用，屬于一種廣譜抗心律失常的藥物，兼有、類抗心律失常藥物的作用。 12 三、穩(wěn)心顆粒循證研究（2010-2012）13 穩(wěn)心顆粒循證臨床試驗(yàn)方案研究目的：進(jìn)一步評(píng)價(jià)步長(zhǎng)穩(wěn)心顆粒治療心律失常（房性早搏、室性早搏） 的安全性和有效性。研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照優(yōu)效性設(shè)計(jì)，競(jìng)爭(zhēng)性入組。 （

6、全國(guó)60余家醫(yī)院）樣本量：共2400例 房性早搏 穩(wěn)心顆粒組：600例 安慰劑組：600例 室性早搏 穩(wěn)心顆粒組：600例 安慰劑組：600例試驗(yàn)療程：4周。用藥方法：試驗(yàn)組：服用穩(wěn)心顆粒， 每次1包（9g），每日3次；對(duì)照組：服用安慰劑， 每次1包（9g），每日3次。14 注：FAS分析和PPS分析的結(jié)果均表明：經(jīng)Wilcoxon檢驗(yàn)，室性早搏次數(shù)療效分布，穩(wěn)心顆粒組和安慰劑組組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。穩(wěn)心顆粒對(duì)室早、房早24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖有效率改善非常明顯（PPS）15 穩(wěn)心顆粒對(duì)癥狀改善非常明顯注：穩(wěn)心顆粒組與安慰劑組用藥后的評(píng)分均比用藥前降低，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

7、義(P0.001)，用藥后及前后差值組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。16 穩(wěn)心顆粒循證臨床試驗(yàn)結(jié)論17 四、國(guó)際穩(wěn)心顆粒的最新研究 （2005-2013）18 穩(wěn)心顆粒的研究機(jī)構(gòu)19 Charles Antzelevitch醫(yī)學(xué)博士，F(xiàn)ACC，F(xiàn)AHA，F(xiàn)HRSMMRL （共濟(jì)會(huì)醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室）的執(zhí)行董事，研究所主任，首席教授（Gordon K. Moe學(xué)者）紐約州立大學(xué)健康科學(xué)中心藥理學(xué)教授發(fā)表論文350多篇，并著有4部專著Pacing and Clinical Electrophysiology（起搏與臨床電生理學(xué)）副主編，美國(guó)循環(huán)、心律、心血管電生理等雜志編委國(guó)際公認(rèn)的心臟電生理學(xué)

8、領(lǐng)域、心律失常尤其是遺傳性心律失常領(lǐng)域的學(xué)術(shù)權(quán)威20 嚴(yán)干新教授簡(jiǎn)介醫(yī)學(xué)博士，F(xiàn)ACC。世界著名心臟病及電生理學(xué)家,美國(guó)Main Line Health心臟中心基礎(chǔ)研究主任，美國(guó)Lankenau醫(yī)學(xué)研究所教授嚴(yán)干新教授首創(chuàng)了冠狀動(dòng)脈灌注楔形組織塊技術(shù)，對(duì)研究心律失常發(fā)生機(jī)制具有杰出貢獻(xiàn)他的心電生理研究成果被寫入美國(guó)醫(yī)科大學(xué)教材，成為心臟科醫(yī)生必須掌握的知識(shí)，他被美國(guó)心臟學(xué)界稱為心臟電生理領(lǐng)域的巨人。 嚴(yán)干新 教授21 第一項(xiàng)研究穩(wěn)心顆粒抑制晚鈉電流22 心室肥厚,心室衰竭, 心肌缺血等使晚(Late)鈉電流增強(qiáng)晚(Late)鈉電流增強(qiáng)的有害作用1.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(SR)鈣超負(fù)荷會(huì)發(fā)生自發(fā)性鈣釋放進(jìn)而引

9、起鈉鈣交換(內(nèi)向電流):遲后除極 (DAD)2.晚(Late)鈉電流增強(qiáng)本身可使動(dòng)作電位復(fù)極延長(zhǎng):早后除極 (EAD) 3.細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)異?？僧a(chǎn)生交替T波穩(wěn)心顆粒對(duì)晚鈉電流的抑制作用23 動(dòng)物模型穩(wěn)心顆粒電生理實(shí)驗(yàn)觀察抑制晚鈉電流T波的電交替減少早后除極減少遲后除極減少減少惡性室性心律失常的發(fā)生穩(wěn)心顆粒對(duì)晚鈉電流的抑制作用24 第二項(xiàng)研究穩(wěn)心顆粒對(duì)房顫的治療和預(yù)防作用25 臨床上導(dǎo)致死亡率增加2倍致殘率(腦卒中)增加5-7倍降低患者心臟功能，增加了住院率，降低生活質(zhì)量穩(wěn)心顆粒對(duì)房顫的治療和預(yù)防作用26 心房選擇性鈉快鈉通道阻滯劑的研究中，目前發(fā)現(xiàn)了8個(gè)藥物：穩(wěn)心顆粒作為中藥，選擇性僅次于抗心律

10、失常王牌西藥胺碘酮，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于心律平與利多卡因。27 穩(wěn)心顆粒高選擇性表現(xiàn)在 經(jīng)研究表明，穩(wěn)心顆粒的選擇性表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：不應(yīng)期延長(zhǎng)：心房大于心室傳導(dǎo)性：心房大于心室興奮性：心房大于心室動(dòng)作電位時(shí)程：心房小于心室。 正是以上三個(gè)延長(zhǎng)及一個(gè)縮短，證明穩(wěn)心顆粒有較強(qiáng)的心房選擇性，使復(fù)極后不應(yīng)期大大延長(zhǎng)，治療作用強(qiáng)，副作用較小。28 穩(wěn)心顆粒終止和預(yù)防持續(xù)性房顫圖1. 穩(wěn)心顆粒(5克/升)可有效終止乙酰膽堿（Ach）介導(dǎo)的持續(xù)性房顫，并預(yù)防其被再次誘發(fā)。圖中所示為心電圖和動(dòng)作電位記錄圖。（1）上圖：?jiǎn)斡靡阴Ｄ憠A時(shí)誘導(dǎo)的持續(xù)性心房顫動(dòng)（AF）；（2）左下圖：穩(wěn)心顆粒終止乙酰膽堿（Ach）介導(dǎo)的持續(xù)性

11、房顫；（3）右下圖：共同灌注乙酰膽堿和穩(wěn)心顆粒時(shí)，快速起搏不能誘發(fā)房顫。29 2012穩(wěn)心顆粒作用機(jī)制新突破 選擇性心房鈉電流抑制作用穩(wěn)心顆粒選擇性抑制心房鈉電流可有效抑制房顫Heart Rhythm（心律） 2012,9(1):125-131IF（影響因子）：4.24630 結(jié)論 穩(wěn)心顆粒的浸出液能明顯產(chǎn)生心肌復(fù)極后不應(yīng)期，而且該作用具有心房選擇性。進(jìn)一步研究證實(shí)，對(duì)乙酰膽堿誘發(fā)的動(dòng)物房顫模型，穩(wěn)心顆粒有明顯預(yù)防和終止房顫的作用。31 第三項(xiàng)研究穩(wěn)心顆粒對(duì)于Brugada綜合癥-遺傳性心律失常的治療與預(yù)防32 易發(fā)生猝死，而且具有明顯的遺傳性 分布特點(diǎn)為主要集中于東南亞和我國(guó)的南方 男性發(fā)病

12、特別多，男女發(fā)病比率約為10:1，原因可能與人體內(nèi)的睪丸素水平的增高和作用的增強(qiáng)有關(guān)。Brugada綜合癥猝死的年齡大概在20-40歲之間常常是發(fā)生在夜間和人休息的時(shí)候，所以使猝死防不勝防。西班牙的Brugada三兄弟提出的一個(gè)綜合癥，該綜合癥的特點(diǎn)為，其心電圖有一個(gè)三聯(lián)征的表現(xiàn)。易引發(fā)二項(xiàng)折返和多形性室速。33 治療靶點(diǎn)Ito電流Brugada綜合癥并無很好的預(yù)防方式。除了給病人安裝體內(nèi)除顫器（ICD）以外，沒有很好的藥物治療手段。但是Antzelevitch的研究顯示，穩(wěn)心顆粒對(duì)于心肌細(xì)胞的Ito電流有抑制作用，Ito電流是一種鉀電流，其增強(qiáng)能引發(fā)Brugada綜合癥。34 Ito電流刺激

13、NS5806WW5g/l低劑量WW10g/l高劑量 研究對(duì)象：采用冠狀動(dòng)脈灌注犬右心室楔形組織塊，記錄通過心外膜和心內(nèi)膜動(dòng)作電位及跨壁心電圖進(jìn)行研究。 制備模型：選用Ito激動(dòng)劑NS5806（10-15M）藥理性制備Brugada綜合征模型，模型成功的標(biāo)準(zhǔn)是，心電圖三聯(lián)征； 給予電刺激，可以在13/19只標(biāo)本中誘發(fā)2相折返（P2R），在11/19只標(biāo)本中誘發(fā)多型性室速（pVT）。35 穩(wěn)心顆粒10g/L可100%抑制模型標(biāo)本的2相折返和多型性室速圖5.穩(wěn)心顆粒（10g/L）抑制 NS5806 引起的 BrS 綜合征表型該圖同步記錄了冠狀動(dòng)脈灌注右心室外膜側(cè)二個(gè)位點(diǎn)、內(nèi)膜側(cè)一個(gè)位點(diǎn)的跨膜動(dòng)作電位

14、，下圖為跨壁心電圖記錄。A：對(duì)照。B：瞬間外向 K 通道激 動(dòng)劑 NS5806（15 M）加大外膜側(cè)動(dòng)作電位切跡和心電圖 J 波，引起外膜側(cè)位點(diǎn) 2 動(dòng)作電位穹隆消失，而 位點(diǎn) 1 穹隆仍存在。不均勻的穹隆消失可引起 P2R 并引起 pVT。C：穩(wěn)心顆粒（10g/L）消除 NS5806 引起 的 P2R 和多形性室速/室顫，并恢復(fù)動(dòng)作電位穹隆和一致性，并終止所有心律失常活動(dòng)。Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmo

15、genesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.36 結(jié)論：穩(wěn)心顆粒對(duì)于Brugada綜合癥在低濃度的時(shí)候就可以發(fā)揮作用，并且在高濃度時(shí)作用非常明顯。WW5g/lWW10g/l低劑量高劑量2相折返60%100%多形性室速50%100%37 穩(wěn)心顆粒（5g/L）合用低濃度奎尼?。?M）則可100%的抑制 P2R 和 pVT圖6.穩(wěn)心顆粒(5g/L) 和奎尼丁(5M)抑制 NS5806 引起的 BrS 綜合征表型該圖同步記錄了冠狀動(dòng)脈灌注右心室外膜側(cè)二個(gè)位點(diǎn)、內(nèi)膜側(cè)一個(gè)位

16、點(diǎn)的跨膜動(dòng)作電位，下圖為跨壁心電圖記錄。A：對(duì)照。B：瞬時(shí)外向K通道激動(dòng)劑 NS5806（15M）加大外膜側(cè)動(dòng)作電位切跡和心電圖J波，引起外膜側(cè)位點(diǎn)2動(dòng)作電位穹隆消失，而位點(diǎn)1穹隆仍存在。非均一性穹窿丟失引起短聯(lián)律間期P2R異位激動(dòng)和多形性室速。C：穩(wěn)心顆粒（5g/L）可抑制室顫但不能抑制P2R的發(fā)生。D：穩(wěn)心顆粒(5g/L) 和奎尼丁(5M)恢復(fù)穹窿均一性，并終止所有心律失?；顒?dòng)。Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhy

17、thmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.38 “Heart Rhythm”雜志2013年第7期 Antzelevitch發(fā)表穩(wěn)心顆粒治療試驗(yàn)性Brugada綜合征多形性室速2013年第7期39 結(jié)論 穩(wěn)心顆粒可以抑制Ito電流，具有著治療或協(xié)助奎尼丁治療Brugada綜合征的作用。40 穩(wěn)心顆粒的作用機(jī)制1. 對(duì)心肌細(xì)胞離子通道的作用（1）鈉通道阻滯作用 抑制快鈉電流 抑制晚鈉電流 （2）鈣通道阻滯作用 （3）鉀通道阻滯作用2. 對(duì)心肌電生理特性的影響

18、（1）對(duì)心肌不應(yīng)期的影響：Antzelevitch在研究中發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒優(yōu)先阻滯心房肌的快鈉電流，產(chǎn)生心房肌細(xì)胞復(fù)極后不應(yīng)期，進(jìn)而阻斷折返抑制房顫發(fā)生。（2）對(duì)心肌傳導(dǎo)的影響：穩(wěn)心顆?？裳杆?gòu)拟c通道蛋白解離，不增加使用依賴性。（3）對(duì)心房肌電生理選擇性的特性：心房選擇性的方式使心房動(dòng)作電位時(shí)程（APD）縮短，并產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)性。因此，穩(wěn)心顆粒延長(zhǎng)心房肌的有效不應(yīng)期，但不延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。3.對(duì)心肌收縮力的作用：穩(wěn)心顆粒有“酪胺樣”正性肌力作用，其作用與兒茶酚胺分泌有關(guān)，這也是穩(wěn)心顆粒治療心衰患者伴發(fā)心律失常的理論基礎(chǔ)。41 穩(wěn)心顆粒的臨床應(yīng)用1.房性早搏、室性早搏（循證醫(yī)學(xué)）：穩(wěn)心顆粒明顯減少

19、室性早搏和房性早搏的發(fā)生，有效率分別為83.00% 和83.60%。2. 房顫：少量單中心的使用與研究結(jié)果表明，加服穩(wěn)心顆粒12袋，每日3次后，能夠提高患者正在服用的心律平、乙嗎噻嗪等藥物治療陣發(fā)性房顫的療效；穩(wěn)心顆粒與其他藥物聯(lián)合治療房顫時(shí)，加服穩(wěn)心顆粒組比單服其他藥物治療組的療效更高；與其他藥物合用時(shí)，可相應(yīng)減少其他藥物的服用劑量，并減少服藥時(shí)伴發(fā)的合并癥。3.治療心律失常時(shí)中醫(yī)癥候?qū)W的改善：可改善氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的心悸不寧、氣短乏力、頭暈心悸、胸悶胸痛，不寐；主治功效是益氣養(yǎng)陰、活血化瘀。4. 其他：穩(wěn)心顆粒治療老年人心律失常的療效與其他抗心律失常藥物的療效無明顯區(qū)別，但安全性、副作用方面明顯優(yōu)于倍他樂克、胺碘酮、心律平等對(duì)照藥物（4% vs 16.3%）。對(duì)于合并高血壓，合并心衰，合并肺心病，合并心肌病，合并甲亢，合