齊魯醫(yī)學(xué)ICU病人危重狀態(tài)下的抗菌藥應(yīng)用

1、ICU病人危重狀態(tài)下的抗菌藥物應(yīng)用2021/10/23 星期六1不充分的抗感染治療和高死亡率相關(guān)血流感染NP/VAPIbrahim EH et al. Chest. 2000;118:146-155. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.1232021/10/23 星期六2ICU不充分抗感染治療的原因即便是抗菌譜能覆蓋，但藥物本身的PKPD特性和病人情況也會(huì)導(dǎo)致。這個(gè)我還要查查文獻(xiàn)2021/10

2、/23 星期六3抗菌藥物代謝的影響因素：其物理特性Federico P et al. Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-1038親水性-內(nèi)酰胺酶類青霉素頭孢菌素卡巴培南內(nèi)糖肽類，萬(wàn)古霉素氨基糖甙類分布容積有限無(wú)法主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)以通過(guò)從血漿透析膜對(duì)細(xì)胞內(nèi)致病菌無(wú)活性通過(guò)腎臟代謝親脂性大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類四環(huán)素類氯霉素利福平利奈唑胺分布容積大可自由擴(kuò)散以通過(guò)從血漿透析膜對(duì)細(xì)胞內(nèi)致病菌有活性通常通過(guò)肝臟代謝2021/10/23 星期六4濃度時(shí)間024小時(shí)12小時(shí)濃度依賴性藥物受影響較大如萬(wàn)古霉素MIC AUC時(shí)間 MIC血漿峰濃度時(shí)間依賴性藥物受影響較小如利奈唑胺

3、Pai AB et al. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 13, No 3 (July), 2006: pp 259-270抗菌藥物代謝的影響因素：其藥代動(dòng)力學(xué)抗菌藥殺菌模式抗生素后效應(yīng)PK/PD 評(píng)價(jià)參數(shù)利奈唑胺時(shí)間依賴性輕中度TMIC萬(wàn)古霉素濃度時(shí)間依賴性持續(xù)較長(zhǎng)AUC24/MIC2021/10/23 星期六5萬(wàn)古霉素的目標(biāo) AUC/MICMIC時(shí)間(h)濃度(g/mL)0AUC/MIC當(dāng) MIC增加時(shí)， AUC也隨之增加以達(dá)到目標(biāo)范圍對(duì)象劑量AUC/MICMIC=1MIC=2對(duì)70Kg的成年人靜脈滴注萬(wàn)古霉素1g q12h，谷濃度5-10

4、mg/L250125萬(wàn)古霉素2g q12h/ 1g q8h ，谷濃度15-20mg/L4002021/10/23 星期六6萬(wàn)古霉素AUC/MIC比值越高，療效越佳Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.治療成功率(%)AUC/MIC345 AUC/MIC 345(n=21)(n=32)治療呼吸道感染，萬(wàn)古霉素 AUC24/MIC 345時(shí)，療效更佳一項(xiàng)對(duì)70例下呼吸道感染患者靜脈滴注萬(wàn)古霉素，進(jìn)行劑量調(diào)整達(dá)到血藥濃度在10-30mg/mL，評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究2021/10/23 星期六7Moise-

5、Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.治療時(shí)間 (天數(shù)) 102030細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率(%)020406080100AUC24/MIC400(n=16)AUC24/MIC400(n=18)治療金葡菌肺炎，萬(wàn)古霉素 AUC24/MIC 400時(shí)，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率更低萬(wàn)古霉素AUC/MIC比值越高，療效越佳一項(xiàng)對(duì)160例金葡菌所致下呼吸道感染患者靜脈滴注萬(wàn)古霉素，評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究2021/10/23 星期六81.張嬰元等。中國(guó)抗感染化療雜志。2003;3:138-142AUC24/MIC(AUC=280m

6、g.h/L)(AUC=192mg.h/L)MIC增加時(shí)，靜脈滴注1g萬(wàn)古霉素AUC/MIC值遠(yuǎn)低于目標(biāo)靶位隨著MIC增加，萬(wàn)古霉素AUC/MIC值降低一項(xiàng)對(duì)男性老年健康志愿者(p平均年齡71歲)及男性年輕健康志愿者(平均年齡23歲)靜脈滴注1g萬(wàn)古霉素后，測(cè)定萬(wàn)古霉素在在健康老年人及年輕人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)2021/10/23 星期六9隨萬(wàn)古霉素MIC增加，其治療成功率下降JAC.2008;31:1-92021/10/23 星期六10萬(wàn)古霉素MIC與死亡風(fēng)險(xiǎn)JAC.2008;31:1-92021/10/23 星期六11Vancomycin and Staphylococcus aureusAn

7、 Antibiotic Enters Obsolescence. CID 2007;44:1543如何增加萬(wàn)古霉素的療效？有認(rèn)為劑量提高還不足夠。必須AUC24/MIC400，欲使達(dá)標(biāo)機(jī)率95%100%，劑量需5670mg/kg/天藥物總濃度AUIC400，按游離濃度計(jì)（萬(wàn)古霉素血清結(jié)合率為60%），AUIC應(yīng)是約160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治療的成功率，游離AUIC需要約500，相應(yīng)的總AUIC是833。按此標(biāo)準(zhǔn)70kg的患者（萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的MIC是1g/mL），則所需的劑量是110140mg/kg提高劑量很可能增加腎毒性。在94例MRSA-HCAP治療中萬(wàn)古霉素谷濃

8、度15g/mL時(shí)腎毒性（界定為肌酐清除率下降 25%）59%，而較低谷濃度時(shí)其腎毒性30%（P=0.0006）2021/10/23 星期六12Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水大量輸液腹水縱隔炎 水腫術(shù)后引流低蛋白血癥藥物濫用增加血流動(dòng)力學(xué)的藥物燒傷高動(dòng)力綜合征 白血病低蛋白血癥腎功能障礙透析增加增加減少抗生素稀析或流失考慮增加劑量抗生素腎排泄加快考慮增加劑量抗生素腎排泄減少考慮減少劑量危重病人細(xì)胞外液改變腎臟清除率2021/10/23 星期六13ICU病人的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)年齡?急性腎功能不全。疾病聯(lián)合用藥支持治

9、療，CRRT。這里我還要再查找一些資料，以說(shuō)明ICU有腎功能不全（或潛在危險(xiǎn)）的%2021/10/23 星期六142021/10/23 星期六15萬(wàn)古霉素腎毒性與血漿谷濃度的關(guān)系共入組96例患者高谷濃度組（63例）11例（12%）發(fā)生腎毒性*低谷濃度組（22例）無(wú)1例出現(xiàn)腎毒性高谷濃度 (15-20ug/ml)(n=63)低谷濃度 (15ug/ml)(n=32)11例（12%）0 例腎毒性發(fā)生率（%）Hidayat LK, et al, High-DoseVancomycinTherapy for Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus Infec

10、tions. Arch Intern Med. 2006;166:2138-2144* 肌酐較基礎(chǔ)值增加50%或0.5mg/dl2021/10/23 星期六16萬(wàn)古霉素腎毒性的發(fā)生率隨其血漿谷濃度上升而增加Jeffres MN, Kollef MH et al., Clin Ther. 2007;29:11071115 213366腎毒性：肌酐清除率減少25%2021/10/23 星期六172021/10/23 星期六18對(duì)腎功能不全的患者，應(yīng)： 1. 減少萬(wàn)古霉素的劑量 2. 頻繁監(jiān)測(cè)血藥濃度 ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med. 2005 ATS/IDSA

11、 治療指南2021/10/23 星期六19萬(wàn)古霉素腎毒性限制其達(dá)到最佳AUC/MIC 萬(wàn)古霉素治療醫(yī)院獲得性MRSA感染*谷濃度15ug/ml腎毒性0%15% 萬(wàn)古霉素單藥治療MRSA HAP谷濃度15ug/ml谷濃度15ug/ml腎毒性30.2%58.8% 萬(wàn)古霉素治療標(biāo)準(zhǔn)劑量(4g/d) 和高劑量(4g/d)*谷濃度 12.45.0ug/ml谷濃度18.99.4ug/ml腎毒性10.9%34.6* 腎毒性：血肌酐達(dá)0.5mg/ml(44.2umol)l或較基礎(chǔ)值增加50%以上 腎毒性：血肌酐較基礎(chǔ)值增加0.5mg/ml(44.2umol)腎毒性：肌酐清除率比預(yù)計(jì)降低25%Hidayat L

12、K et al. Arch Intem Med 2006;116:2138-2144Lee-Such SC et al. 2006 ICAAC. Abstract L-1298.Jeffres MN et al. 2006 ICAAC. Abstract K789.Lodies TP et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:1330-13362021/10/23 星期六20腎功能不全患者用藥無(wú)須調(diào)整劑量無(wú)論腎功能如何，患者都能獲得相似的利奈唑胺血漿藥物濃度，老年患者65歲無(wú)須調(diào)整劑量在III期對(duì)照研究中，未發(fā)現(xiàn)老年患者用藥后與年輕患者間存在療效和

13、安全性差異斯沃說(shuō)明書(shū)。斯沃安全用于腎功能不全的患者2021/10/23 星期六21斯沃用于透析患者時(shí)是否需要調(diào)整劑量？ 血透：30%的藥物劑量可消除，建議在血透結(jié)束后給藥腹透：血漿濃度及腹膜透析液濃度均超過(guò)了大部分病原體的MIC，建議無(wú)需調(diào)整劑量陳主任，這兩個(gè)內(nèi)容我拿到文獻(xiàn)后再補(bǔ)充，謝謝！2021/10/23 星期六22斯沃用于持續(xù)性血濾患者M(jìn)eyer B, Kornek GV, Nikfardjam M, et al. Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.

14、 J Antimicrob Chemother 2005; 56:1729. 20位無(wú)尿ICU患者（平均年齡60.7 10.9 歲，平均體重 86.0 18.0 kg) 斯沃600mg q12H 靜脈輸注 CVVH：PSHF 1200, Baxter, Germany 或者 AV 400, Fresenius, Germany). 平均血流速度和濾過(guò)速度分別為：186 15 mL/min 和 40 8 mL/min 2021/10/23 星期六23總清除率較正常情況增加25%當(dāng)MIC=2ug/ml時(shí)，tMIC是93%的給藥間隔時(shí)間，建議無(wú)需調(diào)整劑量If MIC=4ug/ml時(shí)， tMIC是57%的給藥間隔時(shí)間，建議劑量增加為600mg q8H斯沃的MIC90 = 2ug/mlMeyer B, Kornek GV, Nikfardjam M, et al. Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration. J AntimicrobChemother 2005; 56:1729.持續(xù)性血濾患者：斯沃600 q12HMeyer B, Kornek GV, N