肺癌治療指南不同基因突變對應的靶向藥

1、肺癌治療指南不同基因突變對應的靶向藥目 錄CONTENTS1靶向療法簡析What is targeted therapy?2常見突變的對靶藥物Corresponding drugs for different types of gene mutations3藥物副作用及耐藥性建議Drug side effects and drug resistance4結束語Thank youPART ONE靶向療法簡析What is targeted therapy?標準定義治療原理治療方式在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點的治療方式該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段。設計相

2、應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會涉及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈?；驅税邢蛑委熋闇拾┘毎Э氐脑蚧蛲蛔?；針對這類變異的基因來設計相應治療藥物，從而到達抑制腫瘤開展的目的。本質而言，所有癌癥均源自驅動基因突變 。每個人體內都有原癌基因和抑癌基因。正常狀態(tài)下，原癌基因和抑癌基因維持著平衡。當基因發(fā)生突變，原癌基因、抑癌基因失衡，導致細胞癌變。原癌基因主管細胞分裂、增殖。抑癌基因管束原癌基因過度分裂、增殖。治療要點檢測指導靶向藥物治療的基因突變。滿足患者用藥診斷需求，費用相對較低目的是為了治療，僅檢測指

3、導靶向藥物治療的基因突變針對性檢測同時檢測幾十甚至上百個癌癥相關的基因突變。滿足患者高端診斷需求，費用相對昂貴。全面檢測，包括非指導靶向藥物的對標基因。全面性檢測精準鎖定目標基因檢測治療準備基因檢測可以發(fā)現癌細胞的基因突變；通過對突變類型的分析，確定是否存在可供準確打擊的靶位點；提高靶向治療有效性。治療辯證根據 肺癌驅動基因突變進展的分子分型，可以更多地幫助患者針對性地選擇治療方案，實現精準治療。靶向藥物的反響千差萬別，其本質上是由于導致肺癌的驅動基因突變是不同的；針對不同的基因突變應區(qū)別用藥；即使是一樣的肺癌類型，也需要根據基因檢測結果使用不同的靶向藥物進展治療。同癌異治病理學分類是治療根底

4、突變基因分型是治療關鍵有效性確定檢查CEA(肺癌等)或AFP(肝癌)或其他腫瘤標志。治療前治療中其他判斷治療20天或30天后，再檢查CEA(或其他腫瘤指標)，以明確治療效果。指標明顯降那么有效；明顯升那么無效，不升不降、小升小降那么為有效但作用微弱。如果腫瘤標志物不敏感(從來都正常)，那么需要根據患者病癥來初步判斷；臨床上，還需要影像學檢查進一步確認。PART TWO常見突變的對靶藥物Corresponding drugs for different types of gene mutations突變基因VS對靶藥物一罕見突變19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見突變，如L861Q，G

5、719X，S768I等。這些突變位點適合第二代靶向藥物阿法替尼，但副作用較大。常用靶向藥吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奧希替尼突變位置90%以上的突變發(fā)生在19號外顯子缺失和21號外顯子的L858R。這兩種突變位點適用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷ＤX轉移建議腦轉移的EGFR患者，使用靶向藥物控制就不進行放療，全腦放療僅有一次機會。如果病灶數目小且不超過3個，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有吉非替尼、厄洛替尼，達克替尼（PF299804）、AZD3759等。1EGFR突變概率EGFR基因突變在肺腺癌里頻率較高，EGFR基因在鱗狀細胞癌里偶爾出現，沒有特別高的頻率。突

6、變基因VS對靶藥物一-1EGFR權威指南推薦“吉非替尼用于EGFR基因突變肺癌患者一線治療伊瑞可吉非替尼片突變基因VS對靶藥物一-22021.02 藥學研究2021.05 申報臨床2021.12 完成BE實驗2021.12 首批通過一致性評價2021.12 伊瑞可上市2021.10 通過數據核查2021.12 調研立項2021.01 申報生產六載磨礪，中國人有了自己的吉非替尼！突變基因VS對靶藥物一-3源自海外生根華夏一樣的配方同樣的優(yōu)秀本品適用于治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。不推薦本品用于EGFR野生型非

7、小細胞肺癌患者。適應癥250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應再服用漏服的藥物。如有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中，飲下藥液。用法用量突變基因VS對靶藥物一-4藥學等同伊瑞可的片芯處方組成、制備工藝、晶形、粒度分布與原研完全一樣成分作用原研品伊瑞可片芯組成主藥吉非替尼吉非替尼填充劑一水乳糖一水乳糖填充劑微晶纖維素微晶纖維素崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粘合劑聚維酮聚維酮增溶劑十二烷基硫酸鈉十二烷基硫酸鈉潤滑劑硬脂酸鎂硬脂酸鎂溶劑純化水純化水圖1：伊瑞可電鏡掃描圖片圖2：易瑞沙電

8、鏡掃描圖片突變基因VS對靶藥物一-5溶出度%時間（min）時間（min）溶出度%溶出度%時間（min）關鍵項目限度易瑞沙伊瑞可批號/GF592C1B1109001C1B1109002C1B1109003性狀褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片含量95.0%-105.0%96.3%100.4%101.3%102.3%有關物質雜質DY0.2%0.05%0.05%0.05%0.05%單個雜質0.2%0.05%0.05%0.05%0.05%總雜質0.4%0.05%0.05%0.05%0.05%溶出度45分鐘取樣，85%88%88%94%92%藥學等同伊瑞可與原研品體外溶出、關鍵

9、工程檢測數據均表現一致突變基因VS對靶藥物一-6生物等效BE三次等效性實驗，均一次通過項目概況注冊國試驗時間試驗單位試驗地點研究結論第一次中國2013.11-12中南大學湘雅三醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構湖南 等效（圖1、2）第二次歐洲2016.05-10加拿大 InVentiv 公司加拿大 等效（圖3）第三次美國2017.07-11加拿大 InVentiv 公司加拿大 等效（圖4、5）國內注冊空腹/餐后一致歐盟注冊空腹一致美國注冊空腹/餐后一致突變基因VS對靶藥物一-72021年12月，首批通過國家仿制藥一致性評價常用靶向藥：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Al

10、ectinib（艾樂替尼）、Brigatinib（布加替尼）ALK在非小細胞肺癌的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現該基因突變。ALK基因的檢測方法有FISH、免疫組化（IHC）、測序等。目前ALK的靶向藥物已有三代。第一代靶向藥是克唑替尼，具有ALK、ROS1和C-MET三個靶點?？诉蛱婺崮退幒罂墒褂玫诙鶤LK抑制劑，色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼。ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922，可抑制克唑替尼耐藥位點，靶向ALK和ROS1。在入腦能力方面，艾樂替尼的入腦效果較強；研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。2ALK融合突變基因VS對靶藥物二常用靶向藥C

11、rizotinib克唑替尼ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細胞肺癌中的突變頻率為1-2%，多見于肺腺癌；ROS1基因檢測的金標準是FISH，其他檢測技術有免疫組化、二代測序等。存在ROS1突變的患者一般較為年輕。經過化療治療的患者使用克唑替尼，約有72%的患者響應，中位PFS為個月?？诉蛱婺峥赏瑫r針對ROS1和ALK兩種基因的靶向治療藥物。但ROS1突變的患者使用克唑替尼也會耐藥。3ROS1突變突變基因VS對靶藥物三突變基因VS對靶藥物四4KRAS突變KRAS突變在肺癌里非常常見，肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率5%。目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK

12、162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點。D但目前這些靶向藥物和化療聯(lián)用可能獲益更大一些。無常用對應靶向藥治療思路打擊KRAS基因下游的MEK靶點。突變基因VS對靶藥物五5VEGF/VEGFR-2常用靶向藥VEGF貝伐單抗/VEGFR-2雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗IMC-1121B，LY3009806可與 VEGFR-2 特異性結合，親和力高。體外實驗已經證明雷莫蘆單抗可有效對抗原發(fā)腫瘤并抑制腫瘤轉移。貝伐單抗：血管內皮生長因子VEGF在原發(fā)腫瘤的生長、轉移腫瘤的形成及血管生長中都起重要作用。在大多數肺癌腫瘤組織中，VEGF表達高于其他正常組織。貝伐單抗與標準標準化療方案聯(lián)合，常用

13、一線治療非小細胞肺腺癌患者。（6）c-MET擴增常用靶向藥Crizotinib（克唑替尼）c-MET擴增在肺腺癌的頻率為4%，在肺鱗狀細胞癌的頻率為1%；c-MET如果擴增倍數較高（MET:CEP7比例大于5）可能對MET抑制劑有較好的響應率，患者可以嘗試使用克唑替尼。（7）BRAF突變常用靶向藥Dabrafenib（達拉非尼）肺癌里BRAF基因突變頻率為3-5%，在吸煙的肺腺癌里較為常見。BRAF基因突變的肺癌患者對達拉非尼較為敏感，客觀響應率42%，中位PFS7.2個月。（8）HER2常用靶向藥BIBW2992：Afatinib （阿法替尼）/赫賽汀：Trastuzumab（曲妥珠單抗）突

14、變基因VS對靶藥物六PART THREE藥物副作用及耐藥性建議Drug side effects and drug resistance靶向療法副作用靶向藥物針對癌細胞內部發(fā)揮作用，對周圍正常的組織和器官影響都較小，或是直接不影響，相比于一般的化療藥物，副作用更低。常見的靶向療法副作用多見于以下幾類最常見：胃腸道反響。 如腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振、消化不良等。較常見：皮膚反響。 皮疹、痤瘡、皮膚枯燥、瘙癢、腫脹、過敏等。較少見：臟器反響。 肝腎損傷、靜脈動脈異常、心動過緩或過速等。副作用應對建議較輕較重嚴重副作用較輕微時，建議患者忍耐；調理飲食，有皮膚反應的患者可局部使用外用藥物緩解。主張忍

15、耐副作用較重時，可暫停用藥；暫停時間以不超過藥物暫停期為準，癥狀緩解后，繼續(xù)用藥。短暫停藥副作用極為嚴重時，建議停藥，針對副作用癥狀治療，緩解后繼續(xù)服藥；必要時，可在醫(yī)生指導下減量服用。停藥治療靶向療法耐藥性為什么會耐藥？耐藥又稱抗藥性，指惡性腫瘤細胞對于治療藥物作用的耐受性。靶向藥耐藥性一旦產生，其藥物的作用就明顯下降，如果再繼續(xù)服用，對治療病情無任何好處，還會增加藥物治療的副作用。耐藥性根據其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。耐藥性應對建議緩慢耐藥：即腫瘤體積未見減小，腫瘤標志物略有增高。此時只要定期觀察，繼續(xù)服藥即可。局部耐藥：即原發(fā)灶控制很好，還有縮小跡象，但是遠端發(fā)生轉移，如骨轉移，腦轉移等，這時靶向藥還是繼續(xù)有效，只需要對局部病癥進展治療。爆發(fā)性耐