156_非離子型X線造影劑碘佛醇的合成研究

1、非離子型X線造影劑碘佛醇的合成研究鄒霈，羅世能，謝敏浩，劉婭靈，何擁軍江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所，江蘇無錫214063摘要：目的 研究非離子型X線造影劑碘佛醇的合成方法。 方法 該化合物以5-氨基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為原料，經(jīng)氯酰化、氮烷基化和水解反響，最后經(jīng)丙二醇單甲醚重結(jié)晶等步驟制備而成。結(jié)果 合成產(chǎn)物經(jīng)元素分析、紅外光譜、核磁共振譜和質(zhì)譜等鑒定與碘佛醇結(jié)構(gòu)一致。結(jié)論 該方法操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞：非離子型X線造影劑；碘佛醇；化學(xué)合成Research on the synthesis of Ioversol as Non-ionic X-r

2、ay contrast agentZOU Pei， LUO Shi-neng，XIE Min-hao，LIOU Ya-ling， HE Yong-jun (Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,Wuxi 214063,China)ABSTRACT: OBJECTIVE To research the synthetic method of Ioversol,a non-ionic x-ray contrast agent.METHODS Ioversol was synthesized by steps of choloracetylation,alkyl

3、ation,dechlorination and recrystallization from 5-amino-N,N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide. RESULTS That the structure of the product obtained by the process was confirmed by element analysis,IR,1H-NMR,13C-NMR,MS(FAB). CONCLUSION A simple and convenient method for synthesis of

4、Ioversol is provided and it is suitable for pharmaceutical industry.KEY WORDS: non-ionic x-ray contrast agent；Ioversol；chemical synthesis碘佛醇1Ioversol,化學(xué)名為5-(N-2-羥乙基)羥乙酰胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，1，由美國萬靈科醫(yī)藥研制成功的非離子型X線造影劑，1995年經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)入我國臨床應(yīng)用。由于碘佛醇具有水溶性大，黏度小，滲透壓低，不良反響發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，其制劑碘佛醇注射液臨床上被廣泛用作心

5、血管造影，靜脈數(shù)字減影血管造影2等。碘佛醇主要有2條合成路線1,3圖1。路線I以化合物2為起始原料，先在吡啶中用醋酐對(duì)分子中的羥基實(shí)行保護(hù)，然后用乙酰氧基乙酰氯?；被?，經(jīng)水解得化合物4，再對(duì)化合物4進(jìn)行氮烷基化反響，最后精制得碘佛醇1。路線也以化合物2為起始原料，與氯乙酰氯進(jìn)行氯酰化反響得化合物3，然后水解得化合物4，最后與路線I相同，即進(jìn)行氮烷基化及精制得碘佛醇1。本文以路線為根底，設(shè)計(jì)了一條新的合成方法，即以化合物2為原料與氯乙酰氯進(jìn)行氯?；错懀玫降幕衔?先與氯乙醇進(jìn)行氮烷基化反響，反響結(jié)束無需別離直接進(jìn)入下一步水解反響，精制后得碘佛醇1。該合成方法使反響體系一直保持均相，兩步反響

6、可合并成一步完成。此合成方法反響條件溫和、反響步驟縮短，適用于大工業(yè)生產(chǎn)。文獻(xiàn)4中有關(guān)碘佛醇的純化方法是采用高效液相制備柱別離法，這種純化方法本錢太高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。采用正丁醇重結(jié)晶法5對(duì)碘佛醇進(jìn)行純化，但溶劑正丁醇用量很大，而本研究采用丙二醇單甲醚為重結(jié)晶溶劑對(duì)碘佛醇進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)過兩次重結(jié)晶可使碘佛醇的含量到達(dá)99.0%以上，并且溶劑用量只有使用正丁醇為重結(jié)晶溶劑用量的十分之一。圖1 碘佛醇的兩條合成路線Fig1 Two synthetic routes of Ioversol1材料與方法1.1材料5-氨基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺2，自制，氯乙

7、醇上海市南翔試劑廠，甲醇，鹽酸，正丁醇和丙二醇單甲醚上?；瘜W(xué)試劑公司。732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂江陰市有機(jī)化工廠，N，N-二甲基乙酰胺上海紀(jì)中化工廠。其余化學(xué)品均為市售分析純?cè)噭┥虾；瘜W(xué)試劑公司，未經(jīng)純化直接使用。紅外光譜由Bio-Rad Win-IR富里葉變換紅外分光光度儀(溴化鉀壓片) 測(cè)定；質(zhì)譜由FAB Varian MAT212質(zhì)譜儀測(cè)定；核磁共振譜由Bruker Am-500核磁共振譜儀測(cè)定；元素分析由意大利1106元素分析儀測(cè)定；pH值由pHS-3C型精密pH計(jì)測(cè)定上海雷磁儀器廠；熔點(diǎn)由X4顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定北京第三分析儀器廠，溫度計(jì)未經(jīng)校正。1.2實(shí)驗(yàn)方法合成局部，合

8、成路線見圖2。圖2 碘佛醇的合成路線Fig2 Synthetic route of Ioversol1.2.15-氯乙酰胺基-N,N-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺3的合成在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，參加化合物242.2g，0.06mol) 和N,N-二甲基甲酰胺80ml，水浴加熱至50，攪拌溶解后，降溫至10，開始滴加氯乙酰氯44g，0.39mol)。滴加完畢后升溫至50，攪拌3h，冷卻至20，滴參加6mol/L氫氧化鈉水溶液(130ml，0.78mol)，繼續(xù)攪拌1h。用5mol/L鹽酸調(diào)pH值至3，靜置過夜。過濾，濾餅用水洗滌數(shù)次，枯燥，得44g化

9、合物3，收率93.8%，m.p.300文獻(xiàn)3： 收率88.4% 。1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz)ppm：3.423.76m, 8H, 3.85s, 2H, 3.933.96m, 2H；MSFABm/z (%)：786M+Na,100；Anal. Calcd for C16H20I3N3O8：C 25.18，H 2.64，N 5.51；found：C 24.74，H 2.70 ，N 5.22。5-(N-2-羥乙基)氯乙酰胺基-N,N-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺 (5)的合成在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，參加50g(0.064mol) 5

10、-氯乙酰胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、9g0.16mol氫氧化鉀、250ml水，待全部溶解后再參加14g0.174mol氯乙醇，50攪拌15小時(shí)，用5mol/L鹽酸溶液調(diào)反響液pH值至約6.0，無需純化，直接進(jìn)入下一步反響。 5-(N-2-羥乙基)羥乙酰胺基-N,N-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺 (1)的合成在反響液中參加26g(0.317mol)無水醋酸鈉，攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)pH值為6.5。加熱至回流，回流20小時(shí)，其間適當(dāng)參加5mol/L氫氧化鈉溶液使反響液pH值維持在5.56.5。反響結(jié)束，減壓蒸去溶劑。殘留物用甲

11、醇溶解后，過濾，濾液蒸去甲醇，再溶于100ml水中，加活性炭1.5g，加熱回流1h，過濾除去不溶性物質(zhì)，濾液分別用732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂處理，除去溶液中的陽離子和陰離子。減壓蒸去溶劑，殘留物真空枯燥得白色固體，參加丙二醇單甲醚250mL，攪拌下逐步升溫至100，保持5h，趁熱過濾，用丙二醇單甲醚3100mL洗滌濾餅，真空枯燥，再溶于丙二醇單甲醚200mL進(jìn)行第二次重結(jié)晶，得白色固體32g，收率61.9%文獻(xiàn)1： 收率47.7% ，m.p.185195文獻(xiàn)值1：m.p.186198，IR (KBr)：3381，2934，1649，1558，1432 ，1274； MSFABm

12、/z (100)：808M+1；1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz)ppm：3.393.49m, 4H, 3.563.69m, 4H, 3.74m, 2H, 3.78m, 2H, 3.81s, 2H, 3.95m, 2H, 4.5 4.8m, 6H, 8.3 8.5d, 2H；13C-NMRD2Oppm43.3, 52.9, 60.3, 62.5, 64.8, 70.6, 91.3, 100.2, 100.4, 146.1, 151.1, 151.3, 172.8,173.1, 174.2；Anal. Calcd for C18H24I3N3O9：C 26.78，H 3.00，N

13、5.21，I 47.17；found：C 26.69，H 3.00 ，N 5.21，I 47.41。結(jié)果與討論 碘佛醇的合成 文獻(xiàn)1報(bào)導(dǎo)的合成路線I是以5-胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和乙酰氧基乙酰氯反響，經(jīng)水解得到5-羥乙酰胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，再和氯乙醇進(jìn)行烷基化得碘佛醇。此合成路線中所用乙酰氧基乙酰氯因穩(wěn)定性差，市場(chǎng)上購置不到，需采用由氯乙酸作為原料，經(jīng)水解成羥基乙酸，再與醋酐反響得乙酰氧基乙酸，最后與氯化亞砜反響得乙酰氧基乙酰氯，制備工藝復(fù)雜，總收率低，本錢高，最終導(dǎo)致碘佛醇生產(chǎn)本錢上升，不適合

14、大生產(chǎn)。此外，由5-羥乙酰胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺與氯乙醇進(jìn)行烷基化反響制備碘佛醇時(shí)，反響需在強(qiáng)堿下進(jìn)行。在強(qiáng)堿性下，生成的碘佛醇易發(fā)生如文獻(xiàn)4所述的副反響，生成雜質(zhì)N,N-雙2，3-二羥丙基-5-N-(2-羥乙基)氨基甲?；籽趸?，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與碘佛醇相似，不易去除，導(dǎo)致碘佛醇后處理工藝復(fù)雜，本錢也上升。文獻(xiàn)3報(bào)導(dǎo)的合成路線是以從5-胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙酰氯反響后，水解得5-氯乙酰胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，再與無

15、水醋酸鈉反響，得5-羥乙酰胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，最后和氯乙醇經(jīng)烷基化反響得碘佛醇。該方法與上述文獻(xiàn)1報(bào)導(dǎo)的方法相比，由于5-氯乙酰胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和5-羥乙酰胺基-N,N-雙2，3-二羥丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺都不溶于水，所以此合成路線中與無水醋酸鈉反響這一步是在非均相系統(tǒng)中進(jìn)行，反響時(shí)間長(zhǎng)，反響終點(diǎn)不易判斷。且該方法的烷基化反響也是在強(qiáng)堿下進(jìn)行，仍與上述文獻(xiàn)1報(bào)導(dǎo)的方法相同，最終產(chǎn)物中也存在副產(chǎn)物N,N-雙2，3-二羥丙基-5-N-(2-羥乙基)氨基甲?；籽趸?，4，6

16、-三碘-1,3-苯二甲酰胺等。碘佛醇的精制化合物1的粗品經(jīng)HPLC檢測(cè)含量約為92.0%。此粗品中含有的雜質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)也是以三碘苯為母核，帶有多個(gè)羥基，與化合物1的分子結(jié)構(gòu)類似，所以化合物1的純化有一定難度。文獻(xiàn)對(duì)化合物1的純化方法報(bào)道主要有四種：i高效液相制備柱別離4，很明顯此方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)；ii連續(xù)電滲析6,7，此法雖然能去除無機(jī)鹽、有機(jī)酸等能電離的雜質(zhì)，但對(duì)非離子型雜質(zhì)效果不明顯。iii反滲析8，此法只能去除分子量為400以下的雜質(zhì)，而化合物1中的有機(jī)雜質(zhì)其分子量都接近它自身的分子量807；iv正丁醇重結(jié)晶5，效果雖然較好，但溶劑耗量為每克化合物1粗品需50ml，且重結(jié)晶收率較低

17、。本文采用丙二醇單甲醚對(duì)化合物1粗品重結(jié)晶，溶劑用量?jī)H為5ml每克化合物1粗品需5ml，且重結(jié)晶收率也明顯提高，很適合工業(yè)化生產(chǎn)。兩種溶劑的重結(jié)晶效果見表1。 表1兩種重結(jié)晶方法的比擬Table1Comparison of two method using recrystallation重結(jié)晶方法投料比碘佛醇重量，g溶劑體積,ml重結(jié)晶總收率(%)正丁醇重結(jié)晶法1:5053.8丙二醇單甲醚重結(jié)晶法1:564.1參考文獻(xiàn)1 YOULIN Lin, CHESFERFIELD Mo. Triiodoisphthalamide X-ray contrast agentP. US:4396589,198

18、3.2 SUN L J，LI J B，Mao S S，et al.Application of Opitiray in coronary and ventricular angiographyJ.J. Pract. Radio.(實(shí)用放射學(xué)雜志)，1997，1310：609-611.3 MCCARTHY WZ, KNERLLER MT, LIN YL, et al. Synthesis of ioversol using chloroacetyl chlorideP.US:5177261,1993.4 DORAN ,NARCISO O.,DUNN，et al.Reversed phase chromatographic processP.US:5204005,1993.5 LUO S N，ZOU P，LIU Y L, et al. Synthesis of ioversol,a non-ionic x-ray contrast agentJ.J.New Drugs中國新藥雜志，2004，13(4):338-400.6 KNELLER, MILLS T, et al. Purification of crude Ioversol using continuous deion