分子遺傳學(xué)課件：18-表觀遺傳學(xué)

1、第十二章 表觀遺傳學(xué) 研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳變化?；蛘哒f是研究從基因演繹為表型的過程和機(jī)制的一門新興遺傳學(xué)分支。 由于Agouti基因 (A)編碼一種旁分泌的信號分子能使毛囊黑色素細(xì)胞從合成黑色素轉(zhuǎn)為合成黃色素，因此在鼠毛生長的中間階段，A基因的一過性短暫表達(dá)在每根鼠毛的毛尖下方形成黃色條帶，使野生型Agouti小鼠呈現(xiàn)特征性的棕褐色。 第十二章 表觀遺傳學(xué)Jirtle RWaterland RA 在A基因5端上游插入了一個源自逆轉(zhuǎn)座子的IAP (intracisternal A particle)序列后，使A基因受隱含在IAP中的啟動子調(diào)控而持續(xù)異位表達(dá)，從而造成攜

2、有該突變的小鼠毛色變黃，插入了IAP的A基因稱為AVY等位基因(Agouti viable yellow gene allele)。 第十二章 表觀遺傳學(xué) 然而，IAP啟動子區(qū)域CpG島的甲基化又會使有些細(xì)胞中的AVY基因表達(dá)受抑，甚至沉默。這種表觀遺傳差異往往發(fā)生在胚胎發(fā)育早期，所以，即使在近交系同窩仔鼠中，AVY小鼠也會出現(xiàn)不同的表型，從以黃色為主到雜以大小不等的棕褐色斑塊。 第十二章 表觀遺傳學(xué) 以基因型為a/a的母鼠及其孕育的基因型為AVY/a的仔鼠作實(shí)驗(yàn)對象。孕鼠分為兩組，試驗(yàn)組孕鼠除喂以標(biāo)準(zhǔn)飼料外，從受孕前兩周起還增加富含甲基的葉酸、乙酰膽堿等補(bǔ)充飼料，而對照組孕鼠只喂飼標(biāo)準(zhǔn)飼料。

3、結(jié)果實(shí)驗(yàn)組孕鼠產(chǎn)下的仔鼠大多數(shù)在身體的不同部位出現(xiàn)了大小不等的棕色斑塊，甚至出現(xiàn)了以棕褐色為主要毛色的小鼠。而對照組孕鼠的仔鼠大多數(shù)為黃色。第十二章 表觀遺傳學(xué)基因表達(dá)模式一個多細(xì)胞生物機(jī)體的不同類型細(xì)胞相同的基因型 不同的表型 第十二章 表觀遺傳學(xué)基因表達(dá)模式 (gene expression pattern) 決定細(xì)胞類型的不是基因本身，而是基因表達(dá)模式，通過細(xì)胞分裂來傳遞和穩(wěn)定地維持具有組織和細(xì)胞特異性的基因表達(dá)模式對于整個機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能協(xié)調(diào)是至關(guān)重要的。 基因表達(dá)模式在細(xì)胞世代之間的可遺傳性并不完全依賴細(xì)胞內(nèi)DNA的序列信息。第十二章 表觀遺傳學(xué) 基因表達(dá)模式的信息標(biāo)記表觀遺傳修飾(

4、epigenetic modification)DNA分子的特定堿基的結(jié)構(gòu)修飾 (如胞嘧啶的甲基化)染色質(zhì)構(gòu)型重塑(chromatin remodeling) (如組蛋白的構(gòu)型變化)第十二章 表觀遺傳學(xué)表觀遺傳(epigenetic inheritance)： 通過有絲分裂或減數(shù)分裂來傳遞非DNA序列信息的現(xiàn)象。表觀遺傳學(xué)(epigenetics)：則是研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳變化的?；蛘哒f是研究從基因演繹為表型的過程和機(jī)制的一門新興的遺傳學(xué)分支。第十二章 表觀遺傳學(xué)可遺傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細(xì)胞或個體世代間遺傳；可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)

5、者描述為基因活性或功能的改變；沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。第十二章 表觀遺傳學(xué)遺傳與表觀遺傳第十二章 表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化基因印記組蛋白共價(jià)修飾染色質(zhì)重塑第十二章 表觀遺傳學(xué)組蛋白修飾2染色質(zhì)重塑3RNA 調(diào) 控4DNA 甲基化1表觀遺傳學(xué)機(jī)制 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是最重要的表觀遺傳修飾形式，主要是基因組 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價(jià)結(jié)合，胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-me

6、thylcytosine，5-mC)。第一節(jié) DNA甲基化和染色質(zhì)重塑第十二章 表觀遺傳學(xué)DNMT1SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶CH3 DNA復(fù)制酶CH3CH3CH3DNA甲基轉(zhuǎn)移酶CH3CH3CH3CH3DNA復(fù)制后甲基化型的維持 哺乳動物基因組DNA中5-mC約占胞嘧啶總量的2%-7%，絕大多數(shù)5-mC存在于CpG二聯(lián)核苷(CpG doublets)。 結(jié)構(gòu)基因5端附近富含CpG二聯(lián)核苷的區(qū)域稱為CpG島(CpG islands)。 第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表觀遺傳學(xué) DNA甲基化狀態(tài)的遺傳和保持：DNA復(fù)制后，新合成鏈在DNMT1的作用下，以舊鏈為模板進(jìn)行甲基化。

7、（缺乏嚴(yán)格的精確性，95%）甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的結(jié)果，其以某種機(jī)制識別沉默基因，后進(jìn)行甲基化。DNA全新甲基化。引發(fā)因素可能包括：DNA本身的序列、成分和次級結(jié)構(gòu)。RNA根據(jù)序列同源性可能靶定的區(qū)域。特定染色質(zhì)蛋白、組蛋白修飾或相當(dāng)有序的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。第十二章 表觀遺傳學(xué) DNA去甲基化主動去甲基化復(fù)制相關(guān)的去甲基化 在復(fù)制過程中維持甲基化酶活性被關(guān)閉或維持甲基化酶活性被抵制。第十二章 表觀遺傳學(xué)復(fù)制相關(guān)的DNA去甲基化第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表觀遺傳學(xué)組蛋白化學(xué)修飾第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表觀遺傳學(xué) 組蛋白修飾種類：乙?；? 一般與活化的染色質(zhì)

8、構(gòu)型相關(guān)聯(lián)，乙?；揎棿蠖喟l(fā)生在H3、H4的 Lys 殘基上。甲基化- 發(fā)生在H3、H4的 Lys 和 Asp 殘基上，可以與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。磷酸化- 發(fā)生與 Ser 殘基，一般與基因活化相關(guān)。泛素化- 一般是C端Lys修飾，啟動基因表達(dá)。SUMO（一種類泛素蛋白）化- 可穩(wěn)定異染色質(zhì)。其他修飾第十二章 表觀遺傳學(xué) 組蛋白密碼（histone code）：組蛋白中被修飾氨基酸的種類、位置和修飾類型，為遺傳密碼的表觀遺傳學(xué)延伸，決定了基因表達(dá)調(diào)控的狀態(tài)，并且可遺傳。Bryan M. Turner, nature cell biology, 2

9、007Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity.

10、Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.第十二章 表觀遺傳學(xué)組蛋白乙?；谑?表觀遺傳學(xué) 組成核小體

11、的組蛋白可以被多種化學(xué)加合物所修飾，如磷酸化、乙?；图谆?，組蛋白的這類結(jié)構(gòu)修飾可使染色質(zhì)的構(gòu)型發(fā)生改變，稱為染色質(zhì)構(gòu)型重塑（chromatin remodeling）。染色質(zhì)重塑是由染色質(zhì)重塑復(fù)合物介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特征的生物學(xué)過程。組蛋白尾巴的化學(xué)修飾（乙?；⒓谆傲姿峄龋┛梢愿淖?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響鄰近基因的活性。第十二章 表觀遺傳學(xué)第二節(jié) 染色質(zhì)重塑 Epigenetics is an advanced biological system that selectively utilizes genomic information and is involv

12、ed in various fundamental phenomena. Specifically, it puts emphasis on the regulation of gene expression, through DNA methylation, chromatin, and post-translational modification of proteins such as histones. Arrows indicate possible functional interactions between them. DNA hypermethylation, histone

13、 hypoacetylation and inactive chromatin repress transcription. In contrast, a transcriptionally active condition may encourage DNA hypomethylation, histone hyperacetylation and active chromatin. Also, a particular chromatin structure may be required for establishing DNA methylation .第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表

14、觀遺傳學(xué) 核小體定位是核小體在DNA上特異性定位的現(xiàn)象。核小體核心DNA并不是隨機(jī)的，其具備一定的定向特性。 核小體定位機(jī)制：內(nèi)在定位機(jī)制：每個核小體被定位于特定的DNA片斷。外在定位機(jī)制：內(nèi)在定位結(jié)束后，核小體以確定的長度特性重復(fù)出現(xiàn)。 核小體定位的意義：核小體定位是DNA正確包裝的條件。核小體定位影響染色質(zhì)功能。第十二章 表觀遺傳學(xué) 重塑因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)機(jī)制的假設(shè)有兩種: 機(jī)制1：一個轉(zhuǎn)錄因子獨(dú)立地與核小體DNA 結(jié)合(DNA可以是核小體或核小體之間的), 然后, 這個轉(zhuǎn)錄因子再結(jié)合一個重塑因子, 導(dǎo)致附近核小體結(jié)構(gòu)發(fā)生穩(wěn)定性的變化, 又導(dǎo)致其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合, 這是一個串聯(lián)反應(yīng)的過程;

15、（重建）機(jī)制2：由重塑因子首先獨(dú)立地與核小體結(jié)合, 不改變其結(jié)構(gòu), 但使其松動并發(fā)生滑動, 這將導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合, 從而使新形成的無核小體的區(qū)域穩(wěn)定。 （滑動）第十二章 表觀遺傳學(xué)染色質(zhì)修飾與重塑（共價(jià)修飾型與ATP依賴型）第十二章 表觀遺傳學(xué)（A）結(jié)合（B）松鏈（C）重塑八聚體轉(zhuǎn)移八聚體滑動+ ATP重塑復(fù)合物ATP依賴的染色質(zhì)重構(gòu)機(jī)制第十二章 表觀遺傳學(xué) 邊界子( boundary elements)：相鄰基因間的物理隔離元件。也可稱為隔離子( insulator elements)。 邊界子和隔離子的隔離功能 ：封阻末梢增強(qiáng)子對啟動子的作用。 防止染色質(zhì)位置效應(yīng)（CPE）。 由邊界子所

16、確定的染色質(zhì)片斷是基因組調(diào)節(jié)的基本單位，其構(gòu)成染色質(zhì)的功能與或區(qū)室，這即是染色質(zhì)區(qū)室化。第十二章 表觀遺傳學(xué)shRNAs（short heterochromatic RNAs）調(diào)節(jié)異染色質(zhì)形成 shRNAs regulate heterochromatin formation. (A) DNA repeats may be nuclear foci for the generation and accumulation of short heterochromatic RNAs (shRNAs). These RNAs are important for epigenetic processe

17、s associated with the initiation and formation of heterochromatin. Shown is a hypothetical genomic region (black) containing DNA repeats (purple) and a gene or transcription unit (green). Promoter-driven mRNA is indicated by the wavy line (dark blue), and spurious intergenic transcription is represe

18、nted by the blue dashed lines. The directed abundance of mRNAs and their export to the cytoplasm greatly diminishes the potential to form short nuclear dsRNAs. (B) Simplified model highlighting the hierarchy of processes that induce epigenetic transitions triggered by shRNAs originating from DNA rep

19、eats. (DNMT, DNA methyltransferase.)第十二章 表觀遺傳學(xué) “多莉”克隆綿羊的誕生雄辯地證明：一個來自成年的哺乳動物的高度分化的體細(xì)胞仍然保持發(fā)育成為完整個體的能力，也就是說細(xì)胞的分化并沒有造成不可逆的遺傳物質(zhì)修飾。 第十二章 表觀遺傳學(xué) 已完全分化的細(xì)胞，其基因組在特定條件下經(jīng)歷表觀遺傳修飾重建而為胚胎發(fā)育中的基因表達(dá)重新編程(reprogramming)并賦予發(fā)育全能性，為胚胎發(fā)育和分化發(fā)出正確的指令。胚胎發(fā)育中表觀基因組重新編程的差誤將會導(dǎo)致多種表觀遺傳缺陷性疾病。 第十二章 表觀遺傳學(xué)原始性細(xì)胞成熟性細(xì)胞胚胎組織受精卵表觀基因組個體發(fā)育過程中表觀基因組

20、的重編程第十二章 表觀遺傳學(xué) 早期原始生殖細(xì)胞在沿著生殖系統(tǒng)管腔移行時(shí)，原屬體細(xì)胞型的表觀遺傳修飾(包括基因組印跡)會被刪除。在生殖細(xì)胞發(fā)生與成熟過程中表觀遺傳標(biāo)記重新建立(藍(lán)線表示精子分化，紅線表示卵細(xì)胞分化)。受精后會進(jìn)行除印跡基因(由黑色虛線表示)以外的表觀遺傳修飾的刪除與重建，重建后的表觀基因組在組織特異性定型后被穩(wěn)定地維持。第十二章 表觀遺傳學(xué)第三節(jié) 基因組印跡第十二章 表觀遺傳學(xué)1956年A.Prader 和H.Willi 父源染色體15q11-13區(qū)段缺失第十二章 表觀遺傳學(xué) 帕德維利綜合癥 常染色體顯性遺傳病 典型的帕德維利綜合癥的臨床癥狀有胎兒期胎動減少，肥胖，肌張力低下，腦

21、發(fā)育延遲，身材矮小，性腺發(fā)育延遲和手足短小。 分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)是缺失一個或多個父源15p印跡區(qū)的基因或母源單親二倍體，因?yàn)槟冈丛搮^(qū)域的基因被印跡后失活（通常是因?yàn)榧谆?。由于缺失突變所致的帕德維利綜合癥占全部病例的70-80%。第十二章 表觀遺傳學(xué) Angelman綜合征(AS) 1968年H.Angelman發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為快樂的木偶、極愛傻笑、蹦蹦跳跳、極跳極停、嚴(yán)重智力低下；經(jīng)檢查，母源染色體15q11-13區(qū)段缺失。第十二章 表觀遺傳學(xué) 父親和母親的基因組在個體發(fā)育中有著不同的影響，這種現(xiàn)象被稱為基因組印跡(genomic imprinting)。 第十二章 表觀遺傳學(xué) 近年研究表明，基因

22、組印跡是兩個親本等位基因的差異性甲基化型造成了一個親本等位基因的沉默，另一個親本等位基因保持單等位基因活性(monoallelic activity)。 第十二章 表觀遺傳學(xué)印跡基因特征1.通常成簇出現(xiàn)，由一個印記控制元件 (imprint control element, ICE) 所調(diào)控， 也稱為印記控制區(qū)域 (imprint control region, ICR) 或者印記中心(imprinting centre, IC)。2.一個簇中一般有3-11個印記基因，絕大多數(shù)編碼可表達(dá)蛋白質(zhì)的基因，至少有一個起拮抗作用的ncRNA基因，具有雙親特異性的表達(dá)模式。 3.絕大多數(shù)都有能夠發(fā)生DN

23、A甲基化的CpG islands，在其內(nèi)或附近通常有成簇的、有向的重復(fù)片段。4.具有等位基因差異甲基化區(qū)域 (differentially methylated regions, DMRs)。父系的拷貝較早發(fā)生復(fù)制。第十二章 表觀遺傳學(xué)KCNQ1OT1KCNQ1IGF2-H19PWS/ASSNURF-SNRPNUBE3A-UBE3A-AS表達(dá)模式:母系父系雙等位未知印跡基因的DNA甲基化型在生殖細(xì)胞成熟過程中的建立原始性細(xì)胞（2n）配子（n）合子（2n）第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表觀遺傳學(xué)印記的判讀機(jī)制1. 通過CpG島或者啟動子的差異甲基化來實(shí)現(xiàn)Methyl-C binding prot

24、eins (MBPs) Dnmt1 (maintenance DMT)HDACs關(guān)閉染色體構(gòu)像，形成異染色質(zhì)第十二章 表觀遺傳學(xué)印記的判讀機(jī)制 抑制子與未被甲基化的沉默元件結(jié)合，沉默基因的表達(dá)。而當(dāng)沉默單元甲基化后，抑制子不再結(jié)合。2. 差異性的將沉默因子結(jié)合到順式沉默元件上第十二章 表觀遺傳學(xué)印記的判讀機(jī)制 例如 CCCTC-binding factor (CTCF) 能夠與未甲基化的等位基因結(jié)合，從而阻斷上游啟動子與下游增強(qiáng)子之間的聯(lián)系，從而使得上游基因的轉(zhuǎn)錄被抑制。3. 差異性的甲基化邊界元件/絕緣子第十二章 表觀遺傳學(xué)印記的判讀機(jī)制4. 反義轉(zhuǎn)錄本與CpG島或啟動子的甲基化聯(lián)合作用機(jī)制

25、 反義轉(zhuǎn)錄本一般父系表達(dá) (母系中印記沉默)，起源于正義基因內(nèi)的內(nèi)含子序列，啟動子可能與正義的基因重疊，調(diào)控正義基因的表達(dá): (1) promoter exclusion; (2) 改變DNA甲基化或染色質(zhì)結(jié)構(gòu); (3) RNAi機(jī)制；(4) 沉默不重疊的基因等。第十二章 表觀遺傳學(xué)表觀遺傳案例未發(fā)生甲基化的ICE (母系) 染色質(zhì)的絕緣子 在內(nèi)胚葉中與CTCF (CCCTC-binding factor)結(jié)合阻止增強(qiáng)子與Igf2的啟動子發(fā)生作用允許增強(qiáng)子與H19的啟動子發(fā)生作用CTCF與未甲基化的DNA結(jié)合，從而使之不發(fā)生甲基化甲基化的ICE (父系)H19的啟動子沉默阻止CTCF的結(jié)合 B

26、eckwith-Wiedemann Beckwith-Wiedemann綜合征(BWS)是一種過度生長綜合征,常伴有肥胖和先天性臍疝等癥狀，并有兒童期腫瘤易患傾向。小頭，巨舌。第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表觀遺傳學(xué)差異甲基化區(qū)（DMR1）第十二章 表觀遺傳學(xué)Prader-Willi/Angelman SyndromeIC具有雙向的、長程的、順式的作用機(jī)制： AS-IC在母系中通過抑制PWS-IC沉默兩側(cè)基因(甲基化)，并激活Ube3a的表達(dá)。AS-IC片段的缺失 AS Ube3a沉默。 AS-IC在父系的染色體上無功能/失活 PWS-IC活化 父系等位基因的表達(dá)。遺傳/表觀遺傳的突變 PWS

27、，父系表達(dá)的基因沉默 兩邊的等位基因都被沉默。第四節(jié) X染色體失活 1961年M.F.Lyon就提出了關(guān)于雌性哺乳動物體細(xì)胞的兩條X染色體中會有一條發(fā)生隨機(jī)失活的假說，并認(rèn)為這是一種基因劑量補(bǔ)償?shù)臋C(jī)制。以后的研究表明在給定的體細(xì)胞有絲分裂譜系中，有一條X染色體是完全失活并呈異染色質(zhì)狀態(tài)，而在另一個細(xì)胞譜系中同一條X染色體又可以是活化的且呈常染色質(zhì)狀態(tài)。 第十二章 表觀遺傳學(xué) 1996年G.D.Penny等發(fā)現(xiàn)X染色體的Xq13.3區(qū)段有一個X失活中心(X-inaction center，Xic)，X-失活從Xic區(qū)段開始啟動，然后擴(kuò)展到整條染色體。第十二章 表觀遺傳學(xué) Xic長約1Mb，包括4

28、個已知基因：Xist、Xce、Tsix和DXPas34。 Xist：X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄因子，是X染色體上啟動轉(zhuǎn)錄最早的基因。 Xce：在基因組中的組成與X-染色體隨機(jī)失活中的選擇有關(guān)，當(dāng)Xce處于純合狀態(tài)時(shí)，體細(xì)胞中的X-失活是完全隨機(jī)的，而雜合態(tài)時(shí)，失活不是完全隨機(jī)的。 Tsix：位于Xist下游的瞬時(shí)調(diào)控元件， 與CTCF可能協(xié)同起著Xist的外源開關(guān)功能。 DXPas34：富含CpG，包括一個15Kb的微衛(wèi)星重復(fù)序列，對X-失活有一定調(diào)控作用。 第十二章 表觀遺傳學(xué)X染色體失活過程模式圖第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表觀遺傳學(xué)失活X染色體特點(diǎn)組蛋白H4不被乙酰化CpG島的高度甲基化第

29、十二章 表觀遺傳學(xué)第五節(jié) 表觀遺傳與疾病 表觀遺傳修飾異常引起的疾病主要可分為兩大類： 一類是在發(fā)育的重新編程過程中造成的特定基因表觀遺傳修飾的異常，有人稱之為表觀突變(epimutation); 另一類是與表觀遺傳修飾的分子機(jī)器結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)的蛋白質(zhì)編碼基因有關(guān)的，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶基因或差異甲基化CpG島結(jié)合蛋白CTCF基因的突變或表觀突變。 第十二章 表觀遺傳學(xué)Rett綜合征 Rett綜合征是一種X連鎖遺傳性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，定位與Xq28.22的MECP2 (methyl-CpG-binding protein)，是一種甲基結(jié)合蛋白,能專一性地識別甲基化的CpG島并與之結(jié)合，其功能是

30、作為分子榫頭將染色質(zhì)修飾復(fù)合物(chromatin-modifying complex，CMCs)和DNA甲基化區(qū)域連接在一起以阻遏基因的轉(zhuǎn)錄。癥狀：智力低下、脊柱側(cè)凸、小頭，語言和運(yùn)動障礙。第十二章 表觀遺傳學(xué)第十二章 表觀遺傳學(xué)ICF綜合征 ICF綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，主要病癥是不同程度的免疫缺陷，并伴以面部畸形和智力低下?；颊咧辽儆袃煞N同型免疫球蛋白的減少或缺失，并造成細(xì)胞免疫缺陷。定位于20q11.2的DNMT3B基因的突變(6070%) (TypeI)，5或3 UTR區(qū)域的突變，或者DNMT3B上游基因的突變等(TypeIII) 。低甲基化狀態(tài)導(dǎo)致動粒附近的異染色質(zhì)上

31、重復(fù)片段的不穩(wěn)定性，與著絲粒的功能和動基體裝配有關(guān)。第十二章 表觀遺傳學(xué)ATR-XX連鎖-地中海貧血/智力發(fā)育遲滯綜合征是一種X-連鎖疾病，致病基因突變會引起特征性的發(fā)育異常，如嚴(yán)重的智力低下、 面部變形、-地中海貧血、泌尿生殖道畸形，甚至出現(xiàn)性反轉(zhuǎn)表型。染色體Xq13.3.18的ATRX基因的突變與ATR-X相關(guān)。ATRX是SWI/SNF2家族的成員，參與染色質(zhì)重塑，抑制轉(zhuǎn)錄。第十二章 表觀遺傳學(xué)脆性X綜合征(fragile-X syndrome) 致病基因FMR1(fragile x mental retardation - I) 位于Xq27.3，其最常見的突變是 5端非翻譯區(qū)中CCG三核苷酸重復(fù)序列的擴(kuò)展。分析表明(CCG)n重復(fù)序列擴(kuò)展會引起CCG中CpG二聯(lián)核苷的甲基化，從而