空氣阻斷(空氣阻斷的法規(guī)背景常見(jiàn)缺陷及解決方案)GMP培訓(xùn)課件

1、空氣阻斷的法規(guī)背景 常見(jiàn)缺陷及解決方案制藥企業(yè)及藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表 國(guó)際研討會(huì)斯德哥爾摩1984年9月11日-10月12日藥品生產(chǎn)管理規(guī)范及質(zhì)量保證（培訓(xùn)原始材料）網(wǎng)上信息實(shí)施新版GMP技術(shù)性問(wèn)題答疑500題本答疑將分次在中國(guó)醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)網(wǎng)站 和中國(guó)西部醫(yī)藥信息網(wǎng)同時(shí)登出?，F(xiàn)先登出無(wú) 菌藥品部分，包括通則附錄等；非 無(wú)菌藥品部分將在隨后登出。凡有援引者，務(wù) 請(qǐng)注明出處并同時(shí)登出本說(shuō)明。本講座要點(diǎn)歐美空氣阻斷（air break）體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn) 管理的二大原則：與保護(hù)患者相關(guān)聯(lián)：安全第一，憑數(shù)據(jù)說(shuō)話(huà)合理使用資源（節(jié)電、節(jié)水）項(xiàng)目設(shè)計(jì)的科學(xué)管理思想，尤其討論空 氣阻斷的形式和要求GMP-2010 引

2、入國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)新版GMP附錄1:無(wú)菌藥品第七章廠(chǎng)房第二十九條無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置 水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng) 有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且 帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌；同外部排水 系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。問(wèn)題：什么是空氣阻斷的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，如何評(píng)估風(fēng) 險(xiǎn)，如何節(jié)能、節(jié)水內(nèi)容空氣阻斷的歷史背景對(duì)配液罐、凍干機(jī)、滅菌柜、過(guò)濾器清洗等風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)/改造中所見(jiàn)的缺陷缺陷及原因風(fēng)險(xiǎn)分析及適用范圍對(duì)滅菌/交叉污染影響， 非無(wú)菌藥品交叉污染工程解決方案按風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置空氣阻斷的方式歐美藥難-空氣阻斷歷史背景70年代污染LVP藥難的影響因素：設(shè)計(jì)-工程-滅菌等滅菌

3、柜排水 管直接與地 漏相連接!空氣蒸 汽 檔 板排放蒸汽進(jìn)熱蒸汽在上 冷空氣在下 蒸汽擠空氣冷空氣配液罐、過(guò)濾器清洗池、洗瓶機(jī)、洗塞機(jī) 等被污染，帶來(lái)什么風(fēng)險(xiǎn)？！溫度壓力同一溫度和壓力情況下，空氣的比重是蒸汽的1.5倍！風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及評(píng)估關(guān)鍵設(shè)備不應(yīng)直 接與地漏相接!污水管路不同房間的排水，可能是同一總管；不同貯罐可能在不同房間， 或同一室內(nèi)，安裝高度可能不同。問(wèn)：當(dāng)T1已清潔待用時(shí)，底閥不關(guān)，T3的在SIP可能將總管路水 壓入已清潔貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風(fēng)險(xiǎn)！300L配液500L配液T1T2500L配液T3：斷開(kāi)點(diǎn)（）（）（）: 水封（）地漏對(duì)清洗池的風(fēng)險(xiǎn)歐盟無(wú)菌藥品-2008第

4、50 條，我國(guó)無(wú)菌藥品附錄 29條，WHO要求一致歐盟條款的sink如左圖 所示。濾芯及灌裝器具直接接 觸藥液，它的污染直接 造成藥液的污染，應(yīng)有 措施預(yù)防這樣的風(fēng)險(xiǎn)。超聲波 清洗池工器具 清洗池止回閥+地漏對(duì)滅菌影響分析采用風(fēng)險(xiǎn)管理的方式從理解原理鑒別/尋找關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)SIP System DesignThree critical elements of an SIP designSteam Distribution SystemContinuous elimination of condensateRemoval of Non-Condensable Gases在線(xiàn)滅菌設(shè)計(jì)的 3 個(gè)關(guān)鍵要素

5、有適當(dāng)?shù)恼羝峙湎到y(tǒng)連續(xù)不斷排除冷凝水去除不冷凝性氣體/空氣在線(xiàn)滅菌系統(tǒng)的設(shè)計(jì)冷凝水和不可冷凝氣體的影響冷凝水初始溫度與蒸汽 相同，它在滅菌過(guò)程中 逐步降溫并會(huì)：阻礙熱傳導(dǎo)潤(rùn)濕/阻塞過(guò)濾器滅菌過(guò)程中的不凝性氣 體+冷凝水會(huì)：阻礙熱量的傳遞蒸汽薄 層 空 氣冷 凝 水不 銹 鋼 表 面熱傳導(dǎo)請(qǐng)問(wèn)：你有止回閥安全性的驗(yàn)證數(shù)據(jù)嗎？存在影響SIP并有污染風(fēng)險(xiǎn)的因素：不應(yīng)安裝！止回閥所致的風(fēng)險(xiǎn)閥體閥座預(yù)壓彈簧 閥芯導(dǎo)向孔閥蓋固定座旋啟式止回閥升降式止回閥止回閥，可能成為微生物“接種”的通道地漏/水封所致的風(fēng)險(xiǎn)如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要 求？疏水器止回閥地漏/水封：對(duì)滅菌影響接疏水器后，SIP時(shí)，冷凝水

6、和空氣受到2000帕+止回閥背壓，后果？交叉污染風(fēng)險(xiǎn)（已討論）Machine or sink設(shè)備或洗池 產(chǎn)品止回閥地/樓面疏水器20mm主排 污管滅菌不完全風(fēng)險(xiǎn)演示者2013-04-16 00:45:53-從實(shí)現(xiàn)滅菌完全的目標(biāo)出發(fā) ，合理的設(shè)計(jì)原則是讓空 氣及冷凝水盡快排放，加 止回閥后，將造成負(fù)面影 響；如止回閥有泄漏或故 障，還會(huì)帶來(lái)污染的風(fēng)險(xiǎn) 。工程解決方案方案示例ASME BPE要求ASMEAmerican Society of Mechanical Engineers美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)BPEBioprocessing Equipment生物工藝設(shè)備的涵意通俗說(shuō)來(lái)，即是衛(wèi)生工藝 設(shè)備：

7、從技術(shù)上考慮防止 微生物、交叉污染的要求Bioprocessing EquipmentASME BPE-2009(Revision of ASME BPE-2007)AN INTERNATIONAL STANDARD演示者2013-04-16 00:45:54-書(shū)封面是示意圖，以壓縮文 件大小。小字是“一項(xiàng)國(guó)際 標(biāo)準(zhǔn)”。排水管路應(yīng)有空氣隔斷ASME BPE（07）Fig. SD-23-1Physical Break in Point-of-use pipingGeneral Note: H=2d or H=1 in.(25mm) if d1/2 in.(13mm)Hd說(shuō)明：通常H=2d；如d0

8、.01 Mpa筒 體支架出水口入口排污接疏 水器接貯罐破解冷凝水爬高的難題閃蒸+ 冷凝水演示者2013-04-16 00:46:07-冷凝水出疏水器后，SIP的疏 水器處關(guān)閉狀態(tài)，不可能 返回進(jìn)入已滅菌的SIP管路 ，此時(shí)，閃蒸的壓力及SIP 的尾汽即成了冷凝水爬高 的動(dòng)力。溫控波紋縫隙排冷凝水+及不凝性氣體冷凝水+氣體閥芯121： SIP-滅菌115：疏水器+爬高器工作原理支架出水口入口筒體排污接疏 水器接貯罐演示者2013-04-16 00:46:07-steam trap 疏水器，中間是 水和醇的混合物，其熱脹 冷縮率要適應(yīng)滅菌的要求 。從圖看，接觸面是錐形 的。排冷凝水的溫度是示 例，

9、假設(shè)的，沒(méi)有實(shí)際測(cè) 試。為什么要爬高器 ？PV=nRT，當(dāng)不量比較小 時(shí)，例如只有10ml 115 的冷凝水，變成1大氣壓時(shí) ，何種擴(kuò)大了，但產(chǎn)生的 壓力爬得不夠高，進(jìn)不了 貯罐，因此，要根據(jù)冷凝 水量作一個(gè)簡(jiǎn)單的工程計(jì) 算，購(gòu)一定規(guī)格的爬高器 。冷凝水爬高的驅(qū)動(dòng)力在大氣壓下將水加熱，只能達(dá)到100最高溫度。再加熱 可將水轉(zhuǎn)化成蒸汽，但水溫不會(huì)升高。水升至沸點(diǎn)前所 吸收的熱叫“顯熱” ；水由100轉(zhuǎn)化成蒸汽所吸收或 放出的熱量叫“潛熱”。121 下作SIP時(shí)，約2大氣壓，每克蒸汽潛熱=540卡； 疏水器排冷凝水時(shí)，水溫可能在115 ，蒸汽尾汽+冷 凝水突然進(jìn)入爬高器時(shí)（通大氣），部分顯熱釋放出

10、來(lái)， 使冷凝水再次蒸發(fā)，得 “閃蒸”蒸汽并產(chǎn)生一定壓力。 每次排水量小，需適當(dāng)規(guī)格的爬高器。疏水器關(guān)閉，SIP蒸汽的尾汽+“閃蒸”壓力，驅(qū)動(dòng)冷凝 水爬高，進(jìn)入比地面高的貯罐；脈沖式爬高！演示者2013-04-16 00:46:08-潛熱，相變潛熱的簡(jiǎn)稱(chēng)，指 單位質(zhì)量的物質(zhì)在等溫等 壓情況下，從一個(gè)相變化 到另一個(gè)相吸收或放出的 熱量。 熱水型溴化鋰制冷機(jī)實(shí)物圖在蒸發(fā)器中，低溫、低壓 ( 絕對(duì)壓力6mmHg ，4)條 件下，制冷劑/水大量蒸發(fā)，以相變方式吸收熱量（599Kcal/kg)，用于制冷；高濃度溴化鋰有強(qiáng)烈的吸 濕作用，能將蒸發(fā)出來(lái)的 水蒸汽大量吸收并維持蒸 發(fā)器的真空和低溫，實(shí)現(xiàn) 連續(xù)

11、蒸發(fā)制冷的目的。高濃度溴化鋰大量吸水余熱的綜合利用將溴化鋰溶液中水蒸發(fā) 用回收熱水作為溴化鋰濃縮 的能源。進(jìn)水溫度通常需要 80100之間，現(xiàn)個(gè)別公司 甚至可以實(shí)現(xiàn)65熱水進(jìn)水 條件，將水不斷蒸發(fā)，溴化 鋰不斷濃縮。水蒸汽冷凝室外25 涼水使水蒸汽在 冷凝器冷凝。致冷-循環(huán)抽真空，水迅速蒸發(fā)致冷， 濃縮溴化鋰吸收水蒸汽?？焖?蒸發(fā) 冷卻熱蒸發(fā)汽冷凝水蒸發(fā)致冷抽真空送往表冷器吸收式溴化鋰制冷原理演示者2013-04-16 00:46:11-此過(guò)程需外源能量消耗。熱水 型溴化鋰制冷機(jī)見(jiàn)圖示。歐洲及國(guó)產(chǎn)地漏照片排放液地 面 水密 封 式 地 漏國(guó) 產(chǎn) 漏 地國(guó)產(chǎn)改進(jìn)地漏/雙水封）（水 封ABCD特點(diǎn)

12、：加工精細(xì)、液位比較深； 易清潔，有改進(jìn)不足：排水管多加了一液封，影響排放E水 封演示者2013-04-16 00:46:13-改進(jìn)型的地漏見(jiàn)圖，現(xiàn)是倒置 的，安裝時(shí)要按箭頭倒過(guò)來(lái) ，可由膠圈基本與下水管密 封，水封的孔小，排水量小 。在排水管下方還有一個(gè)機(jī) 構(gòu)水封，結(jié)果配制罐大，下 設(shè)雙重地漏時(shí)，大量的水外 溢到了地面設(shè)計(jì)時(shí)沒(méi)有計(jì) 算排水量。改進(jìn)地漏水封側(cè)視圖改進(jìn)后，有易清洗的 優(yōu)點(diǎn)注意水封位置孔是決定因素，應(yīng)有 足夠的排水能力！不需要雙重水封，不 讓孔影響排水！排水管孔板空 管水 封下接另一水封空氣阻斷安裝形式蒸汽以水 冷卻，保 持環(huán)境溫 濕度方案C示意（除蒸汽，非綜合利用）噴淋可使蒸汽體

13、積縮小1700倍!生 產(chǎn) 設(shè) 備T放 空自 來(lái) 水水封空氣 阻斷溢流地 漏 示 意 不凸出地面有凸出地面 的專(zhuān)用形式演示者2013-04-16 00:46:14-有蒸汽時(shí)，可用自來(lái)水冷卻 后排放；如管長(zhǎng)冷凝水溫 度不高時(shí)，可能不需要冷 卻。這是一種符合要求， 但不理想的做法。爭(zhēng)議問(wèn)題：防微生物污染（）設(shè)備通氣補(bǔ)水溢流管水封空氣阻斷不天天使用， 水可能長(zhǎng)菌不接入 水中！汽水分離器空氣阻斷變通方案示意小結(jié)-1根據(jù)對(duì)產(chǎn)品/工藝的風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)設(shè)備的排放管路通常有 以下三種方式：類(lèi)別形式示例說(shuō)明備注配液罐、凍干、洗膠塞有污染產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，要設(shè)空 氣阻斷無(wú)菌區(qū)用工衣的洗衣機(jī)通常 也用空氣阻斷機(jī)、滅菌柜、洗瓶機(jī)

14、.1空氣阻斷等，尤其是具有在線(xiàn)清潔和在線(xiàn)滅菌/CIP+SIP功能的設(shè)備2閥門(mén)控制次重要的設(shè)備，如一般不直 接接觸產(chǎn)品器具的洗糟/池指設(shè)專(zhuān)用排放閥，只有排放 放時(shí)才允許打開(kāi)的貯罐、洗 糟等3可接地漏廢液罐，輔助系統(tǒng)貯罐按對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)確定演示者2013-04-16 00:46:17-可接地漏時(shí)，一般不可能是 有CIP及SIP的設(shè)備小結(jié)-2重大藥難事件導(dǎo)致空氣阻斷國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，參見(jiàn)ASME- 2009，關(guān)鍵及主要設(shè)備，包括無(wú)菌及非無(wú)菌液體產(chǎn)品 設(shè)備，均應(yīng)設(shè)空氣阻斷，防止污染及交叉污染。洗手池、廢液罐等可用排放閥方式。為確保關(guān)鍵設(shè)備無(wú)污染風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)采用止回閥方式： 環(huán)境溫濕度問(wèn)題可與廢水、汽等綜合利用一并考

15、慮（ 蒸汽變成水時(shí)，體積縮小1700多倍）。按GEP的項(xiàng)目設(shè)計(jì)，兼顧風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用（節(jié)能、節(jié)水）演示者2013-04-16 00:46:18-另地下管路設(shè)置要注意 因熱脹冷縮毀壞潔凈 區(qū)地面。Tunnel sterilizer隧道滅菌器風(fēng)險(xiǎn)？投入？回報(bào)？洗瓶有強(qiáng)排風(fēng)除濕，預(yù)熱段有弱排風(fēng)除濕，注意對(duì)B-D的壓差運(yùn)行時(shí)B級(jí)對(duì)D壓差不能過(guò)大，否則影響高溫段關(guān)機(jī)時(shí)B級(jí)區(qū)對(duì)機(jī)應(yīng)有正壓，保持潔凈室潔凈度因此，潔凈區(qū)送風(fēng)須隨設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)調(diào)整。手段，自動(dòng)補(bǔ)償或風(fēng)門(mén)聯(lián)鎖。濕汽瓶子流向HC BHC D隧道式滅菌柜關(guān)鍵控制點(diǎn)濕汽HEPA Filter進(jìn)瓶?楚天：5-12 Pa2-5 Pa 5-12 Pa單向流?BOSC

16、H：對(duì)洗瓶機(jī)保持：25 Pa運(yùn)行時(shí): 風(fēng)簾起作用。 停機(jī): 壓差決定風(fēng)速?當(dāng)?shù)谝慌孔舆M(jìn)經(jīng)傳送帶進(jìn)入冷卻區(qū)時(shí)，傳送帶已同時(shí)滅菌，事實(shí)上，傳送帶 的滅菌會(huì)更早些，因此，不建議以滅菌方式處理傳送帶。如系水冷，冷凝水處可能長(zhǎng)霉菌，解決方案：用熱水加熱除濕，降低環(huán)境的生 物負(fù)荷，但不一定用滅菌方法了。演示者2013-04-16 00:46:19-BLUE GALAXY 550 FL的隧道 滅菌器由意大利LIBRA公司 生產(chǎn)。SSPC的程序：330 with the belt speed 8.6 cm/min。預(yù)熱段抽風(fēng)，可改 成與排水汽風(fēng)機(jī)一起排走。 BOSCH：設(shè)備，運(yùn)行時(shí)， 高溫度段對(duì)D區(qū)有壓差，

17、對(duì) 冷卻段也有壓差；停機(jī)時(shí) ，B區(qū)對(duì)D有風(fēng)速，可測(cè)試 一下。升溫有一個(gè)過(guò)程，當(dāng)瓶子進(jìn) 到冷卻段時(shí)，所有的傳輸 帶均有單向流且經(jīng)過(guò)高溫“ 滅菌”了。隧道滅菌器的干熱滅菌循環(huán)風(fēng)機(jī)加 熱 元 件排水汽 電機(jī)初效 新風(fēng) 補(bǔ)充 4 加熱7元 件7HEPA 5HEPA 586 干熱滅菌由空氣循環(huán)完成。低頻電機(jī)3吸入傳送帶下的冷空 氣，向上經(jīng)加熱元件7加熱。高溫空氣經(jīng)HEPA-5以層流方 式向下，將空氣中的微粒過(guò)濾 后，吹向傳送帶上的瓶子，使 其升溫至滅菌溫度。瓶中殘留水分向上蒸發(fā)，電機(jī)6 將水汽抽走，同時(shí)，新鮮空氣 經(jīng)預(yù)過(guò)濾器8進(jìn)入腔室補(bǔ)充。演示者2013-04-16 00:46:20-水汽排放管路，本圖沒(méi)有表出。91012131411冷卻過(guò)程示意圖瓶冷卻由冷風(fēng)循環(huán)方式實(shí)現(xiàn)。低頻電機(jī)9吸入空氣，經(jīng)高效過(guò) 濾器-10，以無(wú)菌空氣冷卻瓶子傳送帶下的電機(jī)11吸入空