糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用課件

1、糖皮質(zhì)激素 在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids, GCs）的臨床應(yīng)用史1935 年1946 年E. Kendall 得到小牛 GCs 結(jié)晶美國默克研究實(shí)驗(yàn)室 L. H. Sarett 首次合成了可的松1948 年 GCs開始用于臨床（Addisons病，Mayo Clinic）1950 年1956 年Kendall獲諾貝爾獎(jiǎng)合成的糖皮質(zhì)激素達(dá) 7000 種之多糖皮質(zhì)激素的藥理作用 抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用糖皮質(zhì)激素作為抗炎藥物下調(diào)促炎因子： IL-1、IL-1 淋巴毒素 IL-8 IFN-、IFN- Mcp24上調(diào)抑制促炎因子： TGF- IL-10、

2、IL-10R IL-1R抑制炎癥糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制藥物抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的變化 干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別阻礙補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面抑制炎癥因子的生成抑制抗體反應(yīng)糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用風(fēng)濕性疾病所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可 用糖皮質(zhì)激素來控制疾病活動(dòng) ，常見的有：系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管炎肌炎/皮肌炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎其他風(fēng)濕性疾病糖皮質(zhì)激素臨床使用的現(xiàn)狀和問題 使用廣泛 vs 使用不當(dāng)即在應(yīng)該使用激素的時(shí)候沒有使使用不足 用，以及在應(yīng)該使用大劑量激素的時(shí)候，使用小劑量的激素使用不當(dāng) 帶給患者對(duì)健康的損害使用過度即在不應(yīng)使用激素的病人，不應(yīng) 使用激素的疾病使用激

3、素規(guī)范合理使用糖皮質(zhì)激素規(guī)范合理使用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素作用于風(fēng)濕性疾病的機(jī)理 抗炎作用 免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素使用的方法 全身 局部糖皮質(zhì)激素用法小量 30mg/日強(qiáng)的松疾病活動(dòng)期沖擊量 1000mg/日 甲基強(qiáng)的松龍病情危重糖皮質(zhì)激素用法 晨一次服；隔日給；每周3-5日間歇給；必要時(shí)每日分次給注意事項(xiàng)：正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害糖皮質(zhì)激素用法用法療效副作用小劑量 每日一次 + + 中劑量 隔日 + + 中或大劑量（每日一次） + + 分次給/日 + + 靜脈沖擊 + +經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的禁忌癥 嚴(yán)重精神病 活動(dòng)性潰瘍和新近的胃腸手術(shù) 糖尿病 妊娠期（尤在初期） 重癥高血壓 耐藥性細(xì)菌和

4、真菌感染不能控制者及水痘 皮質(zhì)醇增多癥 骨質(zhì)疏松以 上 經(jīng) 典 糖 皮 質(zhì) 激 素 的 禁 忌 癥 在 風(fēng) 濕 病 中 則 是 相 對(duì) 禁 忌 癥 。 根 據(jù) 病 情 部 分 患 者 依 然 可 用 糖皮質(zhì)激素。常用糖皮質(zhì)激素的比較糖皮質(zhì)激素撤藥過程的影響因素疾病本身狀況 撤藥綜合征腎上腺軸功能的恢復(fù) 合用免疫抑制劑負(fù)反饋抑制下丘腦垂體腎上腺軸腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生與恢復(fù)取決于持續(xù)用藥時(shí)間、劑量、給 藥時(shí)間、頻率以及制劑及生物半衰期 每日給予2030mg潑尼松，57天后出現(xiàn)腎上腺功能不全；而更小劑量的 潑尼松出現(xiàn)時(shí)間可延長到一個(gè)月 短期（不超過5天）大劑量應(yīng)用，停藥后1周內(nèi)腎上腺功能可恢復(fù)；而

5、持續(xù) 大劑量應(yīng)用，恢復(fù)時(shí)間可能需要1年，甚至不恢復(fù)15腎上腺軸被抑制的判斷視為未被抑制的情況中小劑量糖皮質(zhì)激素使用少于 3 周 10mg強(qiáng)的松長期非睡前單劑量用藥隔日療法很少抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸功能腎上腺軸被抑制的判斷視為被抑制的情況每日20mg強(qiáng)的松 3周以上治療中出現(xiàn)庫欣綜合征表現(xiàn)中效激素：美卓樂ADT治療方案不影響患者正常生物節(jié)律美卓樂 對(duì)HPA抑制作用弱，服藥24小時(shí)后即恢復(fù)正常合適的種類糖皮質(zhì)激素的用藥原則注意禁忌癥恰當(dāng)?shù)膭┝?適當(dāng)?shù)慕o藥方法 適時(shí)逐漸減量分子結(jié)構(gòu)改變對(duì)糖皮質(zhì)激素作用的影響很大 如:C 1 = C2雙鍵結(jié)構(gòu), C 11羥基基團(tuán), C 6甲基基團(tuán), C 9氟化蛋白

6、結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)需肝臟轉(zhuǎn)化糖代謝影響作用部位效應(yīng)生物學(xué)強(qiáng)度排泄速度跨膜能力糖皮質(zhì)激素的分子結(jié)構(gòu)C6甲基化- 親脂性,快速到達(dá)作用靶位 - 組織滲透, 靶器官濃度高迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu) - 糖皮質(zhì)激素作用 - 鹽皮質(zhì)激素作用 加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化- 具有抗炎作用- 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化 - 肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化- 抗炎活性- 對(duì)HPA軸的抑制- 肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用CH3糖皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)及變異21 CH2OHHOCH3119CH16203C=O17OH19FO36CH3OH1120O361916

7、17OHC=O9CH3CH3CH2OH21甲強(qiáng)龍/美卓樂的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)C1=C2雙鍵增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱 C6甲基化 迅速起效，糖皮質(zhì)激素活性增加 C9未氟化 HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化 使其無需肝臟轉(zhuǎn)化 減輕肝臟負(fù)擔(dān)甲強(qiáng)龍/美卓樂的作用特點(diǎn)親脂性增強(qiáng)，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化，不因肝臟影響其療效與血漿蛋白結(jié)合較少，血漿游離成分較多，有效藥物濃度較高 與受體的親和力最高，較好的發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào) 節(jié)作用甲強(qiáng)龍/美卓樂與蛋白結(jié)合呈線性關(guān)系，穩(wěn)定可靠 美卓樂 ：血漿蛋白率恒定確定的劑量，有效濃度可預(yù)知，有很好的重復(fù)性10mg以下減量“自由

8、掌控”Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997； 916-925糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性氫化考的松2強(qiáng)的松2強(qiáng)的松龍1甲強(qiáng)龍美卓樂0氟羥強(qiáng)的松龍0倍他米松0地塞米松0甲強(qiáng)龍/美卓樂具有更低的鹽皮質(zhì)激素活性美卓樂 具有更強(qiáng)的免疫抑制強(qiáng)度盡 管甲潑尼龍的抗炎活性與潑尼松 相近（ 5：4）， 但前者的相對(duì)免疫抑制強(qiáng)度 是后者的近 20倍 （11：0.6 體 外）11.Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987甲強(qiáng)龍/美卓樂具有更高的受體親合力1190710受體親22019

9、0和100力5氫化可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼龍去炎松比塞米松2狀 態(tài) 下 胎 兒 肺 細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體親和力1、甲潑尼龍比潑尼松龍有更強(qiáng)的支氣管肺泡的滲透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 2、甲潑尼龍比潑尼松龍?jiān)诜蝺?nèi)有更高的濃度 Am Rev Resp Dis 1991糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用 針對(duì)不同疾病不同的病情采用不同劑量；病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持；因人而異尋找最低的維持量,以避免醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或不全； 逐 漸減藥,防止反跳； 強(qiáng) 烈的應(yīng)激反應(yīng)-必 要時(shí)加藥；激素用量過大,不易減撤應(yīng)及早聯(lián)合用藥(免疫抑制劑)；低鈉、高鉀飲食,補(bǔ)蛋白質(zhì)；

10、VitD25,000 U及補(bǔ)鈣；防止感染；可借鑒其他學(xué)科的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素在經(jīng)典風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用SLE大劑量糖皮質(zhì)激素，長期使用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用問題 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用問題糖皮質(zhì)激素在SLE中的應(yīng)用1 11 1 11 111 1糖皮質(zhì)激素治療SLE的用量小劑量：強(qiáng)的松7.5mgd 以下 (美卓樂6mgd 以下 ） 中劑量：強(qiáng)的松7.5mgd 30mgd (美卓樂6-24mgd ） 大劑量：強(qiáng)的松大于30mgd (美卓樂大于24mgd ） 沖擊療法：甲基強(qiáng)的松龍1gd ，靜脈滴注，連用3天 維持治療量：強(qiáng)的松10mgd 以下 (美卓樂8mgd 以下）甲潑尼龍

11、大劑量靜脈沖擊療法（IVMP)指的是短期內(nèi)（3-5天）、大劑量（每日10-20mg/kg或 500-1,000mg）應(yīng)用甲潑尼龍迅速控制病情惡化的一種 靜脈給藥方法。SLE靜脈沖擊(IV) MEP適應(yīng)征適用于有嚴(yán)重器官損傷和/或危及生命臨床表現(xiàn)的SLE： 神經(jīng)精神狼瘡肺出血嚴(yán)重血液疾患心肌病變血管炎急性腎功能損害等靜脈沖擊(IV) MEP適應(yīng)征風(fēng)濕性疾病只有在危重或難治性的情況下才選用大劑量 糖皮質(zhì)激素沖擊療法。！SLE結(jié)論安全性IV MEP出現(xiàn)的不良反應(yīng)：大多數(shù)為感染低白蛋白血癥的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)大 標(biāo)準(zhǔn)用法1g/d3d可引起嚴(yán)重感染并發(fā)癥Intravenous pulses of m

12、ethypredisolone for systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2003;32:370激素沖擊治療SLE原則：用于SLE腦病、肺出血、血小板減少、急性腎功不全、 眼底血管炎等3Ls原則：不要太晚使用不要太低劑量不要太長時(shí)限SLE的治療原則因人而宜，治療要個(gè)體化；腎上腺皮質(zhì)激素加免疫抑制劑是主要治療；重視伴發(fā)病的治療：動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖 尿病、骨質(zhì)疏松；羥氯喹應(yīng)為所有SLE的背景治療。糖皮質(zhì)激素在RA中的應(yīng)用Severity (Arbitrary Units)RA的自然病程炎癥功能障礙關(guān)節(jié)破壞05

13、10 15 20 20 30病程(年)早期RAGraph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886 Photo: Copyright American College of Rheumatology中期晚期2000治療RA策略的轉(zhuǎn)變目標(biāo)治療控制病情藥？1990sMTX生物制劑MTX生物制劑 早期聯(lián)合DMARDs改善病情藥1980sDMARDs單藥或聯(lián)合 慢作用藥1970s 和以前單藥DMARDs對(duì)癥二線藥目標(biāo)治療（Treat-to-Target）達(dá)到臨床緩解或低活動(dòng)度為首要目標(biāo)M F Bakker.Ann Rheum Dis.2

14、007,66:56-60早期治療RA臨床意義重大指南指出治療RA患者應(yīng)盡可能早的開始治療，以 達(dá)到緩解疾病和降低疾病活動(dòng)度的目標(biāo)早早期期治治療RA可影以響延疾緩病疾進(jìn)病展進(jìn)展F C Breedveld, et al. Ann Rheum Dis.2004(63):627-633RA小劑量糖皮質(zhì)激素治療RA安全、有效治療RA每天劑量不應(yīng)超過強(qiáng)的松10mg/d（美卓樂8mg/d) 小劑量糖皮質(zhì)激素能緩解RA的癥狀并具有疾病控制作用 與其他DMARD合用建議同時(shí)服用鈣劑和維生素D，并用雙能X線吸收法（DEXA） 監(jiān)測(cè)骨密度RA早期、大劑量、短期使用糖皮質(zhì)激素 一些學(xué)者主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素應(yīng)早期、大劑量和短

15、期使用：1997年Boers等研究表明潑尼松最初劑量為60mg/d，在6周內(nèi)6次 減量至7.5mg/d維持至28周后開始減量，35周時(shí)停用療效明顯、快且顯著改善多數(shù)癥狀較重的早期活動(dòng)性RA患者Randomised comparison of combined step-down prednisolone, metho-trexate and sulphasazine withsulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet. 1997;350:309-18RA窗口期是否需要大劑量激素？但大劑量糖皮質(zhì)激素帶來的問題是患者死亡率增

16、高、不良反應(yīng) 突出，患者的耐受性差有研究表明10-20%的患者才需要服用潑尼松10mg/d以上的劑量因而是否所有服用糖皮質(zhì)激素的患者都需要在“窗口期”應(yīng)用 大劑量激素治療，尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)EULAR推薦證據(jù)等級(jí)4早期RA患者，DMARD聯(lián)合小劑量GCs (7.5 mg/d)長期應(yīng)用可減慢 放射學(xué)進(jìn)展；而對(duì)于病程長的RA，最大量為15mg/d的GCs(3個(gè)月或 更長)也可改善病情活動(dòng)性。1aEULAR推薦：小劑量激素長期維持可減慢RA放射學(xué)進(jìn)展1 GCs作為“橋”治療的有效性獲得了強(qiáng)有力的證據(jù) 1b23標(biāo)準(zhǔn)非生物性DMARD單一用藥，加GCs有效，并可抑制放射學(xué)進(jìn)展數(shù)年 1b標(biāo)準(zhǔn)非生物性DM

17、ARD聯(lián)合用藥，加GCs有效，并可抑制放射學(xué)進(jìn)展數(shù)年 2b56合理的GCs給藥時(shí)間（如早上或晚間）可縮短晨僵 1b 激素應(yīng)緩慢減量，以防止病情復(fù)發(fā) 4Gorter SL, et al. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):1010-4.臨床研究支持（一）：小劑量激素可顯著延緩早期RA的關(guān)節(jié)損傷在一項(xiàng)為期兩年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，比較了早期活動(dòng)性RA患者（病程1年） 在緩解病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）的基礎(chǔ)上加或不加7.5mg/d潑尼松龍對(duì)關(guān)節(jié) 損傷和緩解率的影響。結(jié)果表明，與單用DMARD相比，在治療結(jié)束時(shí)，加用小劑量GCs治療可顯著延緩 放射學(xué)評(píng)估的關(guān)節(jié)損傷，并可使患者

18、獲得更高的疾病緩解率。Svensson B, et al. Arthritis Rheum. 2005 Nov;52(11):3360-70.平均總體sharp評(píng)分臨床研究支持（二）：小劑量激素對(duì)RA關(guān)節(jié)損傷的長期影響2年緩解后 未在緩解期在緩解期時(shí)間（月）時(shí)間（月）圖例顯示了所有時(shí)間段的平均總體sharp評(píng)分。A為潑尼松龍組；B為無潑尼松龍組。緩解和未緩 解患者的總體sharp評(píng)分，在應(yīng)用潑尼松龍的首個(gè)兩年后出現(xiàn)分流。在該項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)估了小劑量潑尼松龍對(duì)早期RA患者關(guān)節(jié)損傷的長期影響。 150例患者隨機(jī)分為兩組，治療組接受DMARD聯(lián)合7.5mg/d潑尼松龍治療2年，對(duì)照組單 用DMARD治療2年。治療結(jié)束時(shí)，觀察到加用小劑量潑尼松龍的患者具有更高的疾病緩解率，而值得注意 的是，在第2年治療結(jié)束時(shí)獲得緩解的患者，此后2年內(nèi)的總體Sharp評(píng)分、侵蝕評(píng)分 和關(guān)節(jié)腔狹窄評(píng)分均顯著低于未獲得緩解的患者，說明小劑量GCs減少關(guān)節(jié)損傷的作 用非常持久，這對(duì)于RA的長期管理是非常有利的。臨床研究支持（三）：系統(tǒng)評(píng)價(jià)：加用小劑量激素顯著改善的RA放射學(xué)進(jìn)展85.40%76.10%67.15%61.30%最高48.90% 46.50%平均最低治療1年治療2年一項(xiàng)研究GCs在RA放射學(xué)進(jìn)展中作用的系統(tǒng)