基因與疾病的關(guān)系課件

1、第二十七章 基因與疾病GENE AND DISEASE第一節(jié) 基因與疾病概述Introduction to Genes and Diseases一種正常表型 正?；蛐鸵环N異常表型 異?；蛐鸵?、人類(lèi)所有疾病均可視為基因病 疾病是典型的異常表型；在邏輯上，可推定每種疾病都存在與其異常表型相對(duì)應(yīng)的基因型。 按照參與疾病發(fā)生過(guò)程的基因的性質(zhì)和來(lái)源，可將基因病分為3大類(lèi): 單基因?。╩onogenic disease）:單基因病由一種基因所引致。 多基因?。╬olygenic disease）:多基因病由數(shù)目不等、作用不同的若干種基因相互協(xié)作而引起。 獲得性基因?。╝cquired genetic

2、disease）:獲得性基因病則是由外源性病原體攜帶其致病基因或毒力基因侵入人體細(xì)胞后所引起。 不論何種基因病，皆可通過(guò)某種或某些基因型、等位基因的作用而發(fā)生。一種基因可參與不同的發(fā)病過(guò)程，不同基因的相互作用可參與同一種發(fā)病過(guò)程，表現(xiàn)出疾病發(fā)生的基因機(jī)制的復(fù)雜性和異質(zhì)性。等位基因和基因型 位于一對(duì)同源染色體的同一位置（基因型）上、控制相對(duì)性狀的兩個(gè)不同形式的基因叫等位基因。 一個(gè)基因由于突變（包括中性突變）可形成2個(gè)以上的等位基因，不同的等位基因可產(chǎn)生不同的遺傳特征的變化，同時(shí)控制相對(duì)性狀的顯、隱性關(guān)系和遺傳效應(yīng)。如由突變形成的多種等位基因可產(chǎn)生多種異常表型。在個(gè)體中，等位基因的某個(gè)形式（顯性

3、的）可以比其他形式（隱性的）表達(dá)得多?；蚨鄳B(tài)性造成等位基因多樣化，可能是人類(lèi)在進(jìn)化過(guò)程中抵御不良環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，對(duì)維持種群的生存和延續(xù)具有重要的生物學(xué)意義，如HLA每一對(duì)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中某些基因表現(xiàn)型的多樣化。在特定情況下，存在等位基因排斥現(xiàn)象，即二倍體細(xì)胞中某一基因的兩個(gè)等位基因中只有一個(gè)表達(dá)，另一個(gè)失效。例如B細(xì)胞2個(gè)H鏈位點(diǎn)和2個(gè)L鏈位點(diǎn)中分別只有1個(gè)得到表達(dá)，故在漿細(xì)胞中只能合成一種類(lèi)型的H鏈和L鏈。一對(duì)相同的等位基因稱純合等位基因，一對(duì)不同的等位基因稱雜合等位基因。生物體特定的等位基因組則稱為基因型?；蛐褪钱a(chǎn)生表型的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。在同一種群中可因出

4、現(xiàn)少數(shù)突變而產(chǎn)生新的基因型。 指由于基因與環(huán)境因素相互作用所引起的在細(xì)胞、器官和整體水平可檢測(cè)到和可觀察到的特征或性狀。具有同種基因型的生物在不同環(huán)境條件下可表現(xiàn)出不同的表型，具有相同基因型的生物和細(xì)胞可因基因表達(dá)譜和表達(dá)程度不同而呈現(xiàn)不同的表型。此外，具有不同基因型的生物若帶有同一個(gè)顯性基因，也可表現(xiàn)出相同的表型。表型/表現(xiàn)型 疾病基因參與疾病發(fā)生過(guò)程，并非完全是基因本身特性所致，而是其基因型在一定的遺傳背景和環(huán)境因素影響下進(jìn)行的，其復(fù)雜的相互作用所形成的結(jié)果表明了該基因型在個(gè)體對(duì)特定疾病的遺傳易感性程度（遺傳度）。二、疾病基因與遺傳易感性有關(guān)（一）疾病基因的遺傳易感性程度 與遺傳方式有關(guān)聯(lián)

5、性若遺傳易感性程度達(dá)到100，表明該基因型在發(fā)病過(guò)程中起主要作用，亦即遺傳因素起決定性作用，單基因遺傳病屬于這種情況。若遺傳易感性程度低于100，大于50，表明該基因型在發(fā)病過(guò)程中起重要作用，但環(huán)境因素也在其中起到重要作用。若遺傳易感性程度低于50，則表明環(huán)境因素在發(fā)病過(guò)程中起的作用比遺傳因素（基因型）為大。多基因遺傳病屬后兩種情況。部分多基因疾病的遺傳易感性程度（參考值）疾病發(fā)病率（）遺傳易感性程度（）精神分裂癥1.080哮喘4.080早發(fā)型糖尿病0.2075遲發(fā)型糖尿病21035冠心病2.5065原發(fā)性高血壓102062消化性潰瘍4.037唇裂或腭裂0.1776先天性心臟病0.5035先天

6、性幽門(mén)狹窄0.3075脊柱裂0.3060 疾病基因所具有的遺傳易感性程度與遺傳方式有重要的關(guān)聯(lián)性。這決定了從遺傳學(xué)角度看，疾病基因遺傳的并不是疾病本身，而是是對(duì)疾病的易感性。疾病基因與遺傳方式相配合，構(gòu)成不同類(lèi)型的基因病。 目前已知的基因病有5種遺傳方式，形成5大類(lèi)遺傳病染色體病單基因遺傳病: 單基因遺傳病達(dá)6000多種，涉及位于常染色體和性染色體上致病基因的顯性遺傳、隱性遺傳或交叉遺傳等方式，這些遺傳方式符合孟德?tīng)栠z傳定律，引起質(zhì)量性狀改變，致病基因與疾病的因果關(guān)系明確。多基因遺傳病: 多基因遺傳病的性狀受許多基因控制，其中每個(gè)基因的作用都比較微弱，稱之為微效基因，無(wú)顯性、隱性遺傳之分，但它

7、們的綜合作用可產(chǎn)生共顯性的效應(yīng)，即數(shù)量性狀。線粒體病: 遺傳方式比較復(fù)雜。體細(xì)胞遺傳病: 遺傳方式比較復(fù)雜。例如腫瘤，一般認(rèn)為散發(fā)性腫瘤主要是由于體細(xì)胞中特定基因改變而引起體細(xì)胞突變所致。體細(xì)胞特定基因改變可遺傳給下一代體細(xì)胞，但不能在親代個(gè)體與子代個(gè)體之間遺傳。這一類(lèi)腫瘤也存在遺傳易感基因，但其對(duì)腫瘤形成的貢獻(xiàn)度都很低，它們與環(huán)境因素相互作用產(chǎn)生的綜合效應(yīng)在腫瘤形成中發(fā)揮了一定作用。對(duì)于某些家族性腫瘤，其發(fā)生可能由主效基因所決定，主效基因按照孟德?tīng)栠z傳方式起作用。質(zhì)量性狀比較容易采用孟德?tīng)栠z傳的分析方法來(lái)分析，而數(shù)量性狀難以采用通常的遺傳分析方法進(jìn)行分析，需采用適宜的遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。

8、酶（enzyme）調(diào)節(jié)蛋白（modulator protein）受體（receptor）轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor）細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)（intracellular matrix）細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體（transmembrane transporter）離子通道（channel）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（cell signalling）激素（hormone）細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)體（extracellular transporter）免疫球蛋白（immunoglobulins）其他未確定基因產(chǎn)物功能者（二）14類(lèi)基因?qū)位蜻z傳病發(fā)生貢獻(xiàn)率不同 根據(jù)目前已

9、確定的1000多個(gè)單基因遺傳病致病基因的歸納統(tǒng)計(jì)，按其表達(dá)產(chǎn)物的功能來(lái)劃分，共包括14個(gè)大類(lèi)基因：貢 獻(xiàn) 率 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 141. 未知基因 2. 酶基因 3. 調(diào)節(jié)蛋白基因 4. 受體基因 5. 轉(zhuǎn)錄因子基因 6. 細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)基因 7. 細(xì)胞外基質(zhì)基因 8. 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體基因 9. 離子通道基因 10. 其他 11. 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子基因 12. 激素基因 13. 細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)體基因 14. 免疫球蛋白基因疾病基因?qū)膊“l(fā)生的貢獻(xiàn)率 正?；蚍Q為野生型基因：具有野生型基因的細(xì)胞或個(gè)體稱為野生型（wild type）。 基因突變（gene mutat

10、ion）：攜帶突變基因的各種類(lèi)型的細(xì)胞或個(gè)體稱為突變體或突變型（mutant）。三、基因突變可能誘發(fā)疾?。ㄒ唬┗蛲蛔冎富騼?nèi)各種類(lèi)型的結(jié)構(gòu)改變基因突變來(lái)源于：自發(fā)突變（spontaneous mutation）:自發(fā)突變來(lái)自DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄和DNA損傷修復(fù)等過(guò)程中的堿基錯(cuò)配、缺失或重復(fù)等，發(fā)生頻率很低（10-1010-9），是引起人類(lèi)單基因遺傳病的重要病因性突變。誘發(fā)突變（induced mutation）:誘發(fā)突變由誘變劑所引起，誘變劑包括化學(xué)的、物理的和生物的誘變劑。 不論何種突變，都具有隨機(jī)性、低頻性和可逆性等共同的特性。一個(gè)基因內(nèi)部如只有一個(gè)位點(diǎn)的突變（點(diǎn)突變），可通過(guò)回復(fù)突變的

11、手段使其恢復(fù)為野生型基因。這些影響包括以下情況： 產(chǎn)生疾病表型，引起單基因遺傳性疾??； 引起致死突變，如死胎和自然流產(chǎn)； 產(chǎn)生遺傳易感性，參與復(fù)雜性狀疾病發(fā)病過(guò)程； 增強(qiáng)某些表型特征，如血紅蛋白S基因突變雜合子比之正 常的血紅蛋白A純合子具有抗惡性瘧疾的能力； 造成正常人群的遺傳異質(zhì)性和個(gè)體差異，例如不同的血清蛋白譜、ABO血型、HLA類(lèi)型和同工酶譜等，可對(duì)輸血配型、同種異體器官移植排斥反應(yīng)、對(duì)藥物與毒物的不同反應(yīng)性以及對(duì)病原體的敏感性等表現(xiàn)型產(chǎn)生差異； 作為基因多態(tài)性的標(biāo)記，對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生可察覺(jué)的效應(yīng)。（二）基因突變產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)是對(duì)野生型表型不同程度的影響由上可見(jiàn)， 基因突變?cè)诙鄶?shù)情況下對(duì)

12、人類(lèi)健康產(chǎn)生有害效應(yīng)，但在某些情況下也表現(xiàn)出有利的表型，同時(shí)還滿足了進(jìn)化的需要。若突變基因發(fā)生在體細(xì)胞，這種突變的效應(yīng)可在增殖的體細(xì)胞中遺傳，但不能在個(gè)體代間遺傳。生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期對(duì)環(huán)境因素具有較高的敏感性，其基因突變發(fā)生率比體細(xì)胞高，如果突變基因?yàn)轱@性遺傳，其效應(yīng)可通過(guò)受精卵而直接遺傳給后代并立即在子代中表現(xiàn)出來(lái)，如果突變基因?yàn)殡[性遺傳，其效應(yīng)受到正常等位基因的掩蓋作用，只在承受了兩個(gè)突變等位基因的子代個(gè)體中表現(xiàn)出來(lái)。如果基因突變發(fā)生在配子發(fā)生的早期階段，接受兩個(gè)突變等位基因幾率增加，在后代中表現(xiàn)突變基因效應(yīng)的幾率隨之增加。（三）基因突變的生物學(xué)效應(yīng)隨不同遺傳方式而表現(xiàn)不同 很多復(fù)雜性狀

13、疾病具有家族聚集性和一定的遺傳傾向，但遺傳模式復(fù)雜、不明，外顯率低，不符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律。 這類(lèi)疾病的易感基因也會(huì)發(fā)生不同類(lèi)型的基因突變，這些突變中多數(shù)與疾病易感性相關(guān)， 少數(shù)可產(chǎn)生類(lèi)似單基因病的特殊類(lèi)型復(fù)雜疾病。 如2型糖尿病中已鑒定出幾種特殊類(lèi)型，命名為MODY，各由特定基因的點(diǎn)突變所引起。 基因中某種突變?cè)谌巳褐邪l(fā)生頻率1，屬于基因多態(tài)性，該突變?yōu)橹行酝蛔?。基因多態(tài)性本身可能與某些疾病的易感性相關(guān)，也可作為遺傳標(biāo)記，用于在基因組范圍內(nèi)定位和鑒定疾病基因。 如果在人群中，基因突變頻率1，則不屬于多態(tài)性，有可能是致病突變，欲確認(rèn)其是否為致病突變，至少需具備2個(gè)方面基本的證據(jù)： 在人群中確認(rèn)只

14、在病患者個(gè)體中出現(xiàn)該突變，是在病患者家系中，只有患病者才出現(xiàn)該突變。（四）討論基因突變與疾病關(guān)系時(shí)需考慮幾個(gè)因素 1致病突變與基因多態(tài)性有別 目前已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)基因組DNA的突變有數(shù)萬(wàn)種，歸納成以下幾種主要類(lèi)型：堿基置換（點(diǎn)突變） : 60缺失: 約22插入/重復(fù)復(fù)合重組 這幾種主要類(lèi)型的突變成為單基因遺傳病的主要致病突變，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60遺傳病存在特定的基因的堿基置換。單基因遺傳病通常發(fā)病率較低或很低，但只要臨床上確認(rèn)先證者并有完整的家系樣本和資料，采用連鎖分析和現(xiàn)代分子遺傳學(xué)方法，通常不難鑒定其致病基因。2單基因遺傳病與主要基因突變有關(guān)95以上 對(duì)于常見(jiàn)的多基因復(fù)雜性狀疾病，也涉及上述各種類(lèi)型突

15、變，但通常它們只是基因突變（gene mutation）。 由于涉及突變和候選易感基因數(shù)量較多，每個(gè)基因?qū)膊“l(fā)生的貢獻(xiàn)率又小，故篩查、鑒定和克隆此類(lèi)疾病的易感基因難度較大，到目前為止，大致上經(jīng)過(guò)了3個(gè)階段：候選基因篩查策略（candidate gene strategy）階段；基因組定位掃描（genome - wild scanning）階段；基因組關(guān)聯(lián)研究（genome - wild association study, GWAS）階段。 目前國(guó)際上對(duì)數(shù)十種人類(lèi)最常見(jiàn)的多基因復(fù)雜性狀疾病如冠心病、高血壓、糖尿病、癌癥、精神神經(jīng)性疾病、骨質(zhì)疏松癥，肥胖. 進(jìn)行了GWAS， 鑒定出眾多候選的疾

16、病易感基因。3.多基因病涉及突變和候選易感基因數(shù)量較多 “常見(jiàn)病常見(jiàn)變異體”（common disease - common variant）模型：每種疾病都存在共同的基因變異體，而且這些基因變異體在遠(yuǎn)祖時(shí)期就已形成并一直遺傳下來(lái)。 按照這一理論模型，采用常規(guī)的遺傳分析方法即可找到有明確疾病表型的基因變異體，而事實(shí)上，有許多疾病采用常規(guī)的遺傳分析方法找不到與疾病表型相關(guān)的基因變異體。4鑒定致病或與疾病相關(guān)的基因變異體是關(guān)鍵 “常見(jiàn)病稀有變異體”（common disease - rare variant）模型：不少疾病的基因變異體不是由其祖先遺傳而來(lái)，而是在較近時(shí)期突變而來(lái)。 可見(jiàn)，根據(jù)后一種

17、理論模型，單純采用常規(guī)的遺傳分析方法難以奏效，而必須采用多方面的分析手段，特別是隨著基因組深度測(cè)序技術(shù)和基因組信息學(xué)的深入發(fā)展，為鑒定致病的或與疾病相關(guān)的基因變異體（特別是稀有突變體）提供了有力的手段。 近年來(lái)，在已被鑒定的疾病相關(guān)的基因變異體中，除了上述提到的幾種主要類(lèi)型基因突變外，還發(fā)現(xiàn)了一些其他變異體形式，這里特別提出稀有變異體和拷貝數(shù)變異體這兩種變異體。 稀有變異體是基因序列小的改變（重復(fù)或缺失）。Gardner綜合征（表現(xiàn)為軟組織、骨骼、臟器發(fā)育異常和畸形）和精神分裂癥等疾病均存在比正常人高數(shù)倍的稀有變異體。 拷貝數(shù)變異（copy number variations, CNVs）也可

18、稱拷貝數(shù)多態(tài)性（copy number polymorphisms, CNPS），是指從1000bp到106bp范圍內(nèi)的缺失、插入、重復(fù)和復(fù)雜多位點(diǎn)的變異。人類(lèi)基因組中，涉及CNVs的基因約占12。人與人之間CNVs差異加上其他變異所造成的差異，使得彼此基因組DNA的差異可能高達(dá)10。 2019年11月，第一代人類(lèi)基因組拷貝數(shù)變異圖譜繪制完成。 目前在人類(lèi)基因組中已發(fā)現(xiàn)4000多個(gè)CNVs，其中300400個(gè)CNVs具有致病危險(xiǎn)性，有的則與某些表型特性有關(guān)，例如-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶基因中含有的CNVs與食物中毒素的解毒有關(guān)，水通道蛋白7（aquaporin 7）基因所含CNVs與出汗及耐力跑有關(guān)。

19、 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，許多復(fù)雜性狀疾病如精神分裂癥、腫瘤、艾滋病、老年性癡呆和牛皮癬等等，其發(fā)病易感性與特定基因的CNVs密切相關(guān)。 不同基因型決定相同表型的現(xiàn)象稱為遺傳異質(zhì)性。 由此可見(jiàn)，無(wú)論單基因遺傳病或多基因遺傳病，都存在遺傳異質(zhì)性。 此外，由于同一群體的不同個(gè)體或同一物種的不同群體存在不同的基因型，故在物種、群體和個(gè)體水平上也存在遺傳異質(zhì)性。 造成遺傳異質(zhì)性的原因是基因多態(tài)性或突變、表觀遺傳、遺傳模式、環(huán)境因素、生活方式與習(xí)慣以及修飾基因（見(jiàn)box modifier gene）等的綜合作用。遺傳異質(zhì)性基因突變對(duì)表型的影響大致上通過(guò)以下兩種主要途徑而實(shí)現(xiàn)：（一）影響其產(chǎn)物組成或結(jié)構(gòu)（二）影響其表達(dá)

20、的量四、基因突變改變表達(dá)產(chǎn)物的 “質(zhì)”和“量”引起疾病 堿基置換若發(fā)生在密碼子上，有可能改變其相對(duì)應(yīng)的氨基酸類(lèi)型，產(chǎn)生所謂錯(cuò)義突變： 如果被改變的氨基酸位于多肽鏈的關(guān)鍵部分，如活性中心、催化中心或分子結(jié)合部位，則有可能改變這一產(chǎn)物的生物學(xué)活性和作用，改變的程度則視具體情況而定。 如果基因突變只在非關(guān)鍵的部位發(fā)生，如在密碼子第3位由于兼并性而發(fā)生的同義突變并不會(huì)改變氨基酸，也可能不影響其產(chǎn)物的生物學(xué)活性和性質(zhì)。 如果由于基因突變?cè)诒緛?lái)不是終止密碼處產(chǎn)生終止密碼，即所謂無(wú)義突變，會(huì)使基因表達(dá)產(chǎn)生的多肽鏈縮短，失去或大大減弱肽鏈的功能。（一）基因突變改變表達(dá)產(chǎn)物組成和結(jié)構(gòu) 當(dāng)基因中不同的堿基發(fā)生了兩

21、次突變，其中一次抑制了另一次的遺傳效應(yīng)，則最終表現(xiàn)出來(lái)的效應(yīng)很弱或無(wú)突變效應(yīng)發(fā)生，這類(lèi)突變即所謂抑制型基因突變（suppressor gene mutation）。 如果由于突變?cè)谠瓉?lái)終止密碼處產(chǎn)生非終止密碼，變成編碼氨基酸密碼，叫做終止密碼突變（termination codon mutation），則其表達(dá)產(chǎn)物多肽鏈會(huì)延長(zhǎng)，也會(huì)失去或大大減弱正常多肽鏈的功能。 當(dāng)基因核苷酸序列插入或丟失1個(gè)、2個(gè)或不構(gòu)成三聯(lián)體密碼或其倍數(shù)的多個(gè)堿基后，在插入或丟失部位后面的三聯(lián)體密碼會(huì)發(fā)生移碼，稱為移碼突變（frame-shift mutation），造成其表達(dá)的多肽鏈截短或延長(zhǎng)，從而喪失或大大減弱正常多

22、肽鏈的功能。 當(dāng)基因中密碼子之間插入或丟失1個(gè)或幾個(gè)密碼子，其產(chǎn)物中此插入或丟失部位前后的氨基酸順序無(wú)變化，只是在該部位增加或減少1個(gè)或幾個(gè)氨基酸，這種密碼子插入或丟失對(duì)其功能的影響需視具體情形而定。如果基因突變發(fā)生在外顯子與內(nèi)含子交界處的剪切位點(diǎn)（splicing site），基因轉(zhuǎn)錄時(shí)會(huì)產(chǎn)生剪切方式的改變，從而產(chǎn)生異常產(chǎn)物。生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期間由于同源染色體在重組時(shí)可能因配對(duì)不精確而產(chǎn)生不等交換，造成一部分基因缺失和一部分基因重復(fù)，這不單是單個(gè)基因發(fā)生改變，還涉及染色體水平上多種基因的改變。 有不少疾病基因本身并無(wú)突變發(fā)生，但調(diào)控疾病基因的基因發(fā)生了突變，這些突變可以發(fā)揮正調(diào)控作用，也可

23、以發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，其產(chǎn)物通過(guò)改變疾病基因的表達(dá)程度而引起相應(yīng)表型的改變。 如某些酶基因表達(dá)缺失或過(guò)量引起的遺傳性疾病就是這種情況。有的基因突變只對(duì)其表達(dá)水平產(chǎn)生影響，但其表達(dá)產(chǎn)物的組成和結(jié)構(gòu)不受影響，這種情況下，表達(dá)水平的改變可能引起相應(yīng)的表型改變。 至于調(diào)控基因突變所致或疾病基因本身突變所致的疾病基因表達(dá)改變是如何引起相應(yīng)表型改變的，其中的分子遺傳機(jī)制十分復(fù)雜，特別對(duì)于多基因疾病更是如此。(二) 基因突變改變基因表達(dá)水平研究基因與疾病關(guān)系主要目的在于：確定致病基因或疾病易感基因；闡明這些基因的功能和在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制；指導(dǎo)臨床診斷、治療和預(yù)后的實(shí)踐。 已有不少的致病基因和易感基因的結(jié)

24、構(gòu)改變特點(diǎn)，生物學(xué)功能和作用的分子機(jī)制得到完全闡明或初步闡明， 認(rèn)識(shí)到基因突變的異質(zhì)性和對(duì)疾病表型影響因素的復(fù)雜性。從遺傳-環(huán)境-表型的復(fù)雜關(guān)系中歸納出一些有規(guī)律性和特征性的性質(zhì)，如突變類(lèi)型、修飾基因、表觀遺傳、多基因作用、基因組不穩(wěn)定性等等，為臨床診斷提供可靠指標(biāo)，為疾病治療特別是個(gè)體化治療提供新靶點(diǎn)和新思路，為疾病預(yù)測(cè)、預(yù)防和預(yù)后提供依據(jù)。 第二節(jié) 人類(lèi)單基因疾病Human Monogenic Diseases 人類(lèi)單基因疾病性狀相關(guān)的基因位于細(xì)胞核染色體上，按孟德?tīng)栠z傳模式傳遞， 主要分為：常染色體顯性遺傳疾病常染色體隱性遺傳疾病性連鎖遺傳疾病 這些類(lèi)型單基因遺傳疾病其致病基因及其突變情

25、況各異，基因型與表型的關(guān)系也表現(xiàn)出復(fù)雜性，發(fā)病的分子機(jī)制更是復(fù)雜多樣。 一種性狀或遺傳病的基因位于常染色體上且其表現(xiàn)為顯性者，該基因稱為顯性基因，與其對(duì)應(yīng)的性狀或遺傳病則叫常染色體顯性遺傳。 常染色體顯性遺傳疾病在家系中呈垂直傳遞模型，患者雙親之一常是患者，患者的同胞中約有1/2發(fā)病，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等，雙親無(wú)病時(shí)，子女中一般不出現(xiàn)患者。一、常染色體顯性遺傳疾病 呈高度異質(zhì)性和復(fù)雜性（一）常染色體顯性遺傳疾病在家系中呈垂直傳遞 但有些情況需注意：如引起該類(lèi)單基因遺傳病的致病基因突變形式多樣，不同突變形式及相同突變形式在同一家系內(nèi)患者表現(xiàn)出不同的遺傳效應(yīng)即外顯率和表現(xiàn)度。 有的致病基因的突變會(huì)影響

26、生育，患者通?；畈坏缴挲g，這類(lèi)疾病家系往往具有各自獨(dú)立的致病基因突變，如Duchenne氏肌肉萎縮癥。 常染色體顯性遺傳病還存在基因前突變作用。此外，還要考慮環(huán)境因素的作用和基因修飾等參與的作用和影響。 現(xiàn)已確定很多常染色體顯性遺傳病與3類(lèi)基因缺陷有關(guān)，這就是 動(dòng)態(tài)突變 單一基因突變（如單一的點(diǎn)突變、缺失、重復(fù)等） 多種突變組合（二）常染色體顯性遺傳病有3類(lèi)基因缺陷已發(fā)現(xiàn)的動(dòng)態(tài)突變至少有14種，其突變形式有三聯(lián)體重復(fù)十二苷酸串聯(lián)重復(fù)十三苷酸串聯(lián)重復(fù) 三聯(lián)體重復(fù)的位置可能不同，可出現(xiàn)在外顯子、內(nèi)含子、3非翻譯區(qū)或5非翻譯區(qū)。以三聯(lián)體重復(fù)序列發(fā)生動(dòng)態(tài)突變?yōu)槔忉屍浒l(fā)病機(jī)制有如下3種情況:1動(dòng)

27、態(tài)突變發(fā)生的串聯(lián)重復(fù)序列擴(kuò)增數(shù)不穩(wěn)定（1）三聯(lián)體重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增使突變的等位基因產(chǎn)生異常蛋白，從而阻礙了正常等位基因產(chǎn)物蛋白的功能發(fā)揮。例如，通常IT15基因外顯子1中存在三聯(lián)體重復(fù)序列(CAG)n，正常人n=736，而亨廷頓舞蹈?。℉untingtons disease，HD）n=37102，在傳代過(guò)程中n數(shù)進(jìn)一步擴(kuò)大，是遺傳早現(xiàn)的分子基礎(chǔ)。(2)三聯(lián)體密碼重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增使正?；蚴Щ罨蚬δ苁軗p。例如，F(xiàn)riedreich共濟(jì)失調(diào)癥（fridreichs ataxia，F(xiàn)RDA）患者STM7基因（編碼4-磷脂酰肌醇蛋白激酶類(lèi)產(chǎn)物）18內(nèi)含子(GAA)n存在擴(kuò)增（正常人n722；患者n2011186

28、， 平均為n816188），導(dǎo)致基因失活而無(wú)減數(shù)分裂或體細(xì)胞分裂，擴(kuò)增的(GAA)n還可發(fā)生進(jìn)一步擴(kuò)增或縮減的變化。(3) 三聯(lián)體密碼重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增影響RNA生物合成或RNA剪接，從而造成RNA缺陷或干擾RNA功能。例如，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥1（myotonic dystrophy 1，DM1）DMPK基因3非翻譯區(qū)存在 (CTG) n擴(kuò)增（正常人n=540；患者n50數(shù)千），n越大起病越早，病情越嚴(yán)重。據(jù)此可進(jìn)行DM癥狀發(fā)作前的診斷。2各種常染色體顯性遺傳病基因異常很復(fù)雜 除了個(gè)別疾病由致病基因單位點(diǎn)突變所致外，絕大多數(shù)疾病的致病基因都發(fā)生不同位點(diǎn)、不同類(lèi)型的突變。有些疾病其致病基因不止一個(gè)，它

29、們的突變位點(diǎn)和類(lèi)型也不同。存在前突變現(xiàn)象。產(chǎn)生突變的機(jī)制復(fù)雜。 （1）基因突變表現(xiàn)為高度異質(zhì)性：主要有：自發(fā)突變；環(huán)境因素誘發(fā)突變；前突變作用；轉(zhuǎn)座效應(yīng)，即在基因內(nèi)或基因旁存在轉(zhuǎn)座子，轉(zhuǎn)座子遷移將產(chǎn)生基因缺失或重復(fù)等突變；“二次突變”，某些基因在胚胎期發(fā)生了突變，出生后再次受到“打擊”而發(fā)生突變。“二次突變”與某些腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，基因在有絲分裂過(guò)程中發(fā)生姐妹染色單體不等交換而產(chǎn)生缺失或重復(fù)突變。除了個(gè)別疾病外，絕大多數(shù)疾病表現(xiàn)為復(fù)雜的基因型與表型的關(guān)系：有的表型由單一基因型（單一突變型）所決定，有的表型由復(fù)合或雙重突變型所決定。疾病臨床癥狀的嚴(yán)重程度既可與某一單一突變型發(fā)生與否有關(guān)，也可與雙

30、重或復(fù)合突變有關(guān)；既可與單一類(lèi)型突變數(shù)量有關(guān)，也可與不同類(lèi)型突變的數(shù)量有關(guān)；既可與經(jīng)受一次突變有關(guān)，也可與經(jīng)受二次突變有關(guān)。一種基因突變型可決定一種表型，也可決定不同的表型，其決定程度可相同，也可不同。不少疾病表現(xiàn)為綜合征（復(fù)合表型），其參與的基因型及其相互作用極其復(fù)雜。（2）基因型與表型關(guān)系也顯示高度復(fù)雜性表觀基因型和環(huán)境因素在基因型和表型的關(guān)系中起重要作用。 表觀基因型即基因修飾型，不涉及基因序列改變。有些基因突變會(huì)引起其表現(xiàn)型的改變，從而影響其表達(dá)功能或產(chǎn)物的生物學(xué)功能。 CpG中的C發(fā)生甲基化是最常見(jiàn)的表觀基因型，涉及這一序列的突變易引起表觀基因型改變，如動(dòng)態(tài)突變中當(dāng)CGG三聯(lián)體擴(kuò)增到

31、一定閾值就會(huì)引起基因發(fā)生甲基化，關(guān)閉基因表達(dá)。 環(huán)境因素在基因型與表型關(guān)系中的作用就更復(fù)雜，已成為目前重要的研究前沿。 影響遺傳病表型的各種因素疾病表型表觀遺傳作用單基因作用修飾基因作用環(huán)境因素作用生活方式與生活習(xí)慣作用多基因相互作用 一種性狀或遺傳病的基因位于常染色體上且其作用是隱性的，稱為常染色體隱性遺傳，當(dāng)兩個(gè)隱性等位基因處于純合狀態(tài)時(shí)便表現(xiàn)出常染色體隱性遺傳病。 與常染色體顯性遺傳病不同，該類(lèi)遺傳病表現(xiàn)水平而非垂直的遺傳模式，在臨床上表現(xiàn)為以下特點(diǎn)：患者父母無(wú)臨床癥狀，外觀正常，但都是致病基因的攜帶者；患者的兄弟姐妹中有1/4罹病，男女患病機(jī)會(huì)均等；家族中不出現(xiàn)連續(xù)幾代患??；近親結(jié)婚其

32、子代患病率大大升高。二、常染色體隱性遺傳病突變基因及表型 也呈高度異質(zhì)性和復(fù)雜性（一）常染色體隱性遺傳病呈非垂直傳遞 通過(guò)這類(lèi)單基因遺傳病綜合分析，發(fā)現(xiàn)它們的致病基因的突變及其遺傳效應(yīng)同樣具有高度的異質(zhì)性和復(fù)雜性，這里不多贅述。（二）常染色體隱性遺傳病表現(xiàn)為高度異質(zhì)性和復(fù)雜性 （三）常染色體隱性遺傳病與進(jìn)化、環(huán)境 及基因合作不平衡有關(guān) 在北歐發(fā)病率甚高的囊性纖維化（CF），其雜合體能抵御由霍亂桿菌和傷寒桿菌的毒素引起的痢疾，原因是CF基因攜帶者當(dāng)受到毒素侵襲后體液和氯離子流失程度大大減少，避免了脫水及由此引起的危險(xiǎn)后果。 地中海貧血和鐮刀狀細(xì)胞貧血癥都屬于紅細(xì)胞中血紅蛋白成分紊亂癥，致使紅細(xì)胞

33、形態(tài)變異變小，顏色變白，這些變異紅細(xì)胞不適合瘧原蟲(chóng)寄生，使攜帶地中海貧血癥和鐮刀狀細(xì)胞貧血癥基因的個(gè)體能抵御瘧疾的發(fā)生。 上列疾病基因攜帶者由于抵御某些特定嚴(yán)重疾病侵襲和生存之需要，從而造成了致病基因變異在進(jìn)化上的優(yōu)勢(shì)。1. 有些常染色體隱性遺傳病的發(fā)生與進(jìn)化有關(guān) 從遺傳學(xué)角度看，是否有致病基因的存在就會(huì)發(fā)展成臨床上的遺傳病，需視具體條件而定，這個(gè)條件就是環(huán)境因素和其他遺傳因素。 所謂前疾?。╬redisease）系指，存在特定基因突變的個(gè)體在環(huán)境和其他遺傳因素影響下而有發(fā)病危險(xiǎn)的狀態(tài)和階段。2. 常染色體隱性遺傳病發(fā)生尚與環(huán)境因素和其他遺傳因素有關(guān)例如患遺傳性血色病的男女發(fā)病比例為3：1，

34、原因是性別在其中產(chǎn)生了重要的影響，月經(jīng)中流失的血液為女性提供了保護(hù)機(jī)制，故在絕經(jīng)期前，即使存在致病基因，在臨床上罹患該病的可能性也很小。攜帶血色病致病基因、但尚未在臨床上表現(xiàn)出血色病的個(gè)體屬于遺傳性血色?。╤ereditary haemochromatosis），臨床上表現(xiàn)出血色病者則稱為臨床型血色?。╟linical haemochromatosis）。在遺傳因素方面，研究表明，HLA-H的Cys282 Tyr 突變純合體的臨床性血色病的幾率很低。由此可見(jiàn)，“前疾病”不僅僅存在于常染色體隱性遺傳病，也存在于其他類(lèi)型單基因病和多基因病中。由“前疾病”到臨床上疾病的發(fā)生，存在概率性，有的概率可高

35、達(dá)100，有的則很低。 例如地中海貧血就是由于一種或幾種珠蛋白基因的缺失或突變使肽鏈合成障礙導(dǎo)致類(lèi)與類(lèi)珠蛋白不平衡所致。 正常血紅蛋白由4條珠蛋白肽鏈聚合而成四聚體，其中包含2條珠蛋白鏈和2條珠蛋白鏈。珠蛋白包括、和等，珠蛋白包括、和等，分別由和珠蛋白基因蔟在發(fā)育的不同階段所表達(dá)，故其肽鏈種類(lèi)隨珠蛋白基因蔟在發(fā)育的不同階段而有所差異。 3. 某些疾病與基因間合作失平衡有關(guān) 人類(lèi)和珠蛋白基因簇在發(fā)育不同階段的表達(dá)譜三、X-連鎖遺傳病是 由X染色體上的基因突變引起 男性只有1條X染色體，若其上存在1個(gè)隱性致病基因即可患病。女性因有2條X染色體，只有當(dāng)2條染色體上同時(shí)帶有隱性致病基因才會(huì)發(fā)病。（一）

36、X-連鎖隱性遺傳病由X-染色體的隱性致病基因引起這類(lèi)疾病的特點(diǎn)是：男性患病幾率遠(yuǎn)高于女性；男性患病和健康女性結(jié)婚，子女不出現(xiàn)同樣疾病，但女兒都是致病基因攜帶者；女性患病與正常男性結(jié)婚，其兒子都患病，女兒都是致病基因攜帶者；攜帶致病基因的女性與正常男性結(jié)婚，其女兒中1/2為攜帶者，兒子中1/2是病人；近親結(jié)婚者其子女中患病幾率增加。 血友病、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥和杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等等均屬該類(lèi)疾病。這類(lèi)病由位于X染色體上的顯性致病基因所引起。由于女性2條X染色體中任何1條具有顯性致病基因都將致病，故女性發(fā)病率顯著高于男性，患者雙親中必有1人患同樣的病。該類(lèi)疾病可以連續(xù)幾代遺傳，但患者的正常子

37、女不會(huì)有致病基因再傳給后代。女性患者和正常男性結(jié)婚，子女各有1/2患病幾率。男性患者和正常女性結(jié)婚，其女兒都可能是患者，兒子則都不患病。這類(lèi)疾病有脆性X綜合征和肯尼迪氏遺傳病等等。 （二）X-連鎖顯性遺傳病由X染色體的顯性致病基因引起X-連鎖遺傳病由于與X染色體上的基因突變有關(guān)，因此與常染色體遺傳病相比，最顯著的特點(diǎn)是性別差異對(duì)發(fā)病幾率及病情嚴(yán)重程度存在直接相關(guān)性。男性的情況相對(duì)比較簡(jiǎn)單，由于只有1條X染色體，其致病基因會(huì)完全表現(xiàn)出X連鎖遺傳病的表型，病情嚴(yán)重程度與突變數(shù)量、部位和類(lèi)型有關(guān)。但攜帶有致病基因的女性所表現(xiàn)出來(lái)的臨床癥狀的嚴(yán)重程度除了與突變的數(shù)量、部位和類(lèi)型有關(guān)外，還與以下幾個(gè)因素

38、相關(guān)： （三）X-連鎖遺傳病基因突變特點(diǎn)存在性別差異正常染色體失活比例。女性的兩條X染色體在胚胎發(fā)育過(guò)程中有一條會(huì)發(fā)生隨機(jī)失活，這一隨機(jī)失活有可能使正常X染色體與突變X染色體的比例產(chǎn)生差異，從而使正?；虻谋磉_(dá)受到不同程度的影響，例如A型血友病的因子8基因和B型血友病的因子9基因的表達(dá)即如此。是否為半合子女性。女性在其1條X染色體上丟失特異基因拷貝而形成具有單一拷貝基因的單倍體即為半合子（hemizygote）。半合子女性與男性一樣，只要X染色體上帶有致病基因就會(huì)完全表現(xiàn)出X-連鎖遺傳病的表型，如唐氏綜合征等。是否從雙親遺傳到出現(xiàn)頻率較高的X-連鎖基因，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥等?？蛇z傳

39、非穩(wěn)定DNA重復(fù)序列，如動(dòng)態(tài)突變中產(chǎn)生的核苷酸三聯(lián)體重復(fù)次數(shù)越大，病情越嚴(yán)重。X-連鎖遺傳病的病情嚴(yán)重程度與致病基因發(fā)生突變的結(jié)構(gòu)域關(guān)系甚大。不同結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的突變其遺傳效應(yīng)不同，作用機(jī)制各異。 一個(gè)典型的例子是一種稱為萊頓B型血友病的疾病，它由因子9基因5端啟動(dòng)子突變所致。該突變破壞了啟動(dòng)子與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，使因子9表達(dá)下降或缺乏，在童年期出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，但該基因啟動(dòng)子區(qū)域還存在一個(gè)雄性激素結(jié)合位點(diǎn)，在青春期，隨著患者體內(nèi)雄性激素水平升高，其與雄性激素結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合增多，產(chǎn)生的作用緩沖、稀釋了上述突變所產(chǎn)生的效應(yīng)，故其臨床癥狀得到明顯的減輕。第三節(jié) 多基因復(fù)雜性狀疾病Polygenic D

40、iseases 多基因復(fù)雜性狀疾病指那些性狀復(fù)雜、遺傳方式不確定、由多基因和多因素參與作用而產(chǎn)生的疾病。這類(lèi)疾病發(fā)生的分子遺傳機(jī)制和病理生理過(guò)程比單基因遺傳病復(fù)雜得多，歸納起來(lái)具有以下特點(diǎn)一、多基因復(fù)雜性狀疾病 涉及多基因和多因素不具有典型的孟德?tīng)栠z傳模式，而具有復(fù)雜的遺傳方式，異質(zhì)性高，外顯率低（除家族性疾病外），其遺傳變異呈連續(xù)狀態(tài)，不同個(gè)體間只有量的差異，故所表現(xiàn)出來(lái)的性狀為數(shù)量性狀。數(shù)量性狀由多基因控制，又稱多基因性狀，這些基因沒(méi)有顯性與隱性之分，而是共顯性。由于每個(gè)基因?qū)膊“l(fā)生易感性的貢獻(xiàn)率都很小，難以對(duì)每個(gè)基因作用所產(chǎn)生的遺傳效應(yīng)和表型進(jìn)行定量鑒定，但是所有易感基因作用的累積和整

41、合會(huì)顯示出可觀的綜合效應(yīng)。環(huán)境因素（自然環(huán)境和社會(huì)環(huán)境）對(duì)疾病發(fā)生具有重要的影響。自然環(huán)境包括化學(xué)的、物理的和生物的因素。社會(huì)環(huán)境包括生活方式、飲食習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)狀況、心理和社會(huì)的因素。這些因素通過(guò)與多基因的相互作用和/或表觀遺傳作用而決定最終的表型和遺傳效應(yīng)。 由于存在以上特點(diǎn)，多基因復(fù)雜性狀疾病在臨床上大多表現(xiàn)為嚴(yán)重的、散發(fā)的、慢性的、退行的病變，如癌癥、心腦血管病、糖尿病、精神性疾病、慢性退行性疾病和某些先天性疾病等等，欲鑒定其易感基因（susceptibility gene）或數(shù)量性狀基因座（quantitative trait locus, QTL）并非易事，搞清其發(fā)病的分子遺傳機(jī)制更有

42、難度。 多基因復(fù)雜性疾病在遺傳模式上表現(xiàn)出來(lái)的復(fù)雜多樣性的綜合因素中，基因組DNA和基因的遺傳變異效應(yīng)和表觀遺傳效應(yīng)，起到重要的作用。遺傳變異效應(yīng)除由上面已討論過(guò)的各種類(lèi)型變異引起基因表達(dá)和功能下降、缺失或改變外，還與線粒體DNA（mtDNA）突變，基因組印記以及涉及基因胚系突變與體細(xì)胞遺傳突變等相關(guān)。 按照孟德?tīng)栠z傳理論，來(lái)源于父母雙方的等位基因應(yīng)具有同等的表達(dá)狀態(tài)和效應(yīng)。事實(shí)上，迄今已發(fā)現(xiàn)幾十種等位基因并不如此，這種現(xiàn)象叫做基因印記（gene imprinting）或基因組印記（genomic imprinting），統(tǒng)稱為印記（imprinting）。因此，可以把印記定義為來(lái)源于父系和母

43、系的等位基因、染色體或其片段具有不同的表達(dá)狀態(tài)和效應(yīng)。 印記是在生殖細(xì)胞系的形成期產(chǎn)生的。 在體細(xì)胞中，由于印記的存在，2個(gè)等位基因的表達(dá)出現(xiàn)差異。簡(jiǎn)單地說(shuō)，印記就是在基因或基因組上作上記號(hào)，作上記號(hào)的基因叫印記基因。（一）印記基因的等位基因失活導(dǎo)致印記相關(guān)疾病目前已知的記號(hào)有：表觀遺傳修飾（包括基因中CpG的甲基化、組蛋白甲基化或乙?；龋?；缺失；非整倍體；單親雙體：所謂單親雙體，是指一條染色體的2個(gè)拷貝皆來(lái)自于父母中的一方。印記具有以下主要特點(diǎn)：1.可遺傳性。在生殖細(xì)胞中產(chǎn)生的印記在細(xì)胞分裂過(guò)程中一直被保留著，后代可從雙親遺傳印記。2.印記基因在基因組中以非隨機(jī)方式分布。3.有些印記基因聚

44、集成蔟。印記基因蔟由一個(gè)印記調(diào)控元件通過(guò)甲基化、染色體折疊、小RNA或順式表達(dá)調(diào)控等方式調(diào)控它們的表達(dá)。4.印記基因是失活的，即其表達(dá)和效應(yīng)是缺失的。這意味著，如果存在印記的話，2個(gè)等位基因中必有1個(gè)是失活的。由于印記基因是失活的，故其發(fā)生任何突變不會(huì)影響表型，也不會(huì)致病。而另一個(gè)有活性的等位基因一旦發(fā)生突變，則會(huì)致其失活，形成2個(gè)等位基因都失活的狀態(tài)，這種情形下，會(huì)發(fā)生疾病。這類(lèi)疾病統(tǒng)稱印記相關(guān)疾病。印記相關(guān)疾病涉及許多復(fù)雜性狀疾病，如表觀遺傳修飾與腫瘤的關(guān)系等已成為目前熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。由缺失和單親雙體產(chǎn)生的印記相關(guān)疾病是典型的此類(lèi)疾病。在染色體15q11q13的區(qū)域中存在某些印記基因，若缺失

45、其中父系基因SNRPN、NDN、MAGEL2及由小核RNA控制的基因蔟，其表達(dá)活性失活，會(huì)引起普拉達(dá)威力綜合征，而當(dāng)缺失其中母系基因UBE3A，則會(huì)產(chǎn)生安吉曼綜合征，這表明，這兩種綜合征具有不同的印記基因。普拉達(dá)威力綜合征患者15號(hào)染色體的2個(gè)拷貝均來(lái)自母系，形成單親雙體，因其中一個(gè)拷貝存在印記基因，另一拷貝父系基因缺失而發(fā)病。在惡性腫瘤形成過(guò)程中，某些與抑制腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因（抑癌基因）先后發(fā)生兩次突變（主要為缺失突變），使2個(gè)等位基因全部失活，最終引起腫瘤。這一現(xiàn)象最早在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究中被發(fā)現(xiàn)。該病40為家族性遺傳，60為散發(fā)。家族性遺傳患者在胚胎形成時(shí)就存在胚系突變，從父母遺傳了第

46、一次突變，使1個(gè)等位基因失活。出生后體細(xì)胞（視網(wǎng)膜細(xì)胞）由于受到環(huán)境因素的作用而發(fā)生第二次獨(dú)立突變，致使另一個(gè)等位基因也失活，散發(fā)患者第一次突變發(fā)生在體細(xì)胞，第二次獨(dú)立突變也發(fā)生在同一個(gè)體細(xì)胞，致使2個(gè)等位基因都失活。（二）胚系遺傳與體細(xì)胞遺傳可發(fā)生二次突變有關(guān)基因發(fā)生第一次突變對(duì)表型的影響并不大或沒(méi)有影響，原因是還存在另一功能正常的等位基因，可以起到補(bǔ)償作用。二次突變現(xiàn)象和理論在解釋腫瘤發(fā)病機(jī)制中具有重要地位。在體細(xì)胞發(fā)生的基因變異只能在體細(xì)胞中遺傳，變異性高，其變異導(dǎo)致的疾病屬體細(xì)胞遺傳病。如血液惡性腫瘤與大多數(shù)實(shí)體瘤，自身免疫性疾病與某些先天畸形等，衰老也與體細(xì)胞遺傳有關(guān)。 不改變基因序

47、列也即不改變基因型。 表觀遺傳學(xué)（epigenetics）：是研究遺傳修飾影響基因表達(dá)和表型的機(jī)制、遺傳方式與發(fā)育、疾病發(fā)生的關(guān)系，以及開(kāi)發(fā)應(yīng)用技術(shù)的一門(mén)分支學(xué)科。（三）表觀遺傳改變影響疾?。òl(fā)生）1表觀遺傳指不改變基因而影響基因表達(dá)和表型的遺傳修飾常染色質(zhì)和核小體的修飾解體的染色質(zhì)活化過(guò)程基因組DNA與組蛋白的重新裝配不同凝聚態(tài)異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)核心組蛋白的修飾（包括乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化、sumo化和生物素化）基因組DNA 甲基化依賴于ATP的染色質(zhì)重塑復(fù)合物形成等 目前表觀遺傳學(xué)主要研究領(lǐng)域有染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)的變化表觀遺傳的特點(diǎn)有：可遺傳性；可引起基因沉默，但其作用機(jī)制與由基因突變引起基

48、因沉默不同，具有一定的可逆性；表觀遺傳可以影響遺傳學(xué)過(guò)程；目前已知DNA甲基化和組蛋白修飾是細(xì)胞中最重要的表觀遺傳修飾。二者可以協(xié)作共同調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。DNA甲基化位點(diǎn)主要是5-CpG-3中胞嘧啶C5。CpG在基因組中分布不均勻，主要存在于重復(fù)序列與 CpG島中。CpG島主要存在于管家基因（housekeeping gene）和組織特異性表達(dá)基因的啟動(dòng)子區(qū)。2DNA甲基化造成基因沉默母性細(xì)胞X染色體上的基因。其CpG島被甲基化后，變?yōu)槭Щ顮顟B(tài)；印記基因；胚系特異基因；組織特異基因。正常情況下，除了基因組中重復(fù)序列通常為高甲基化外，至少有4類(lèi)基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島是被甲基化的:DNA甲基化具有以下性

49、質(zhì)：在胚胎發(fā)育的不同階段其甲基化圖譜（patterns of DNA methylation）不同。受精卵絲狀分裂期，基因組DNA呈去甲基化狀態(tài)，受精卵植入著床后，通過(guò)從頭甲基化(de novo methylation)途徑使呈高甲基狀態(tài)，胚胎發(fā)育后期不再發(fā)生從頭甲基化作用。從頭甲基化作用具有程序性。如果發(fā)生程序外從頭甲基化作用，會(huì)使某些功能基因的表達(dá)關(guān)閉或降低，產(chǎn)生包括致病等嚴(yán)重后果。一般而言， CpG島甲基化會(huì)造成基因沉默，其普遍性機(jī)制也已基本搞清楚。但在特殊情況下也有例外，如某些母系印記基因當(dāng)CpG島處于甲基化狀態(tài)時(shí)反而被激活表達(dá)。DNA甲基化作用與環(huán)境因素有密切關(guān)系。缺少甲基來(lái)源或保持

50、甲基化轉(zhuǎn)移酶活性必要營(yíng)養(yǎng)素（如葉酸和維生素）的飲食，會(huì)使基因組范圍甲基化水平降低，改變基因表達(dá)圖譜，激活某些有害基因過(guò)表達(dá)，引起基因組不穩(wěn)定性，進(jìn)而影響表型。如果把衰老過(guò)程作為環(huán)境因素影響過(guò)程，則可看到，隨著增齡過(guò)程，基因組水平的甲基化作用呈衰減狀態(tài)，但某些與生長(zhǎng)分化相關(guān)的基因CpG島甲基化作用呈進(jìn)行性增長(zhǎng)。 癌癥是多基因復(fù)雜性狀疾病之一。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞在生物學(xué)性質(zhì)上發(fā)生了以下重要改變：基因組不穩(wěn)定性不受控制的生長(zhǎng)增殖不分化或分化不良細(xì)胞凋亡程序失控具有轉(zhuǎn)移遷徒能力二、癌癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制涉及多基因多因素 牽涉這些改變的原因是其相應(yīng)基因的功能改變或缺失。 由此可以認(rèn)為，與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的

51、基因大體上可分2類(lèi)：一類(lèi)與基因組穩(wěn)定性相關(guān)，稱為看管基因（caretaker gene），它們負(fù)責(zé)監(jiān)管整個(gè)基因組的突變率，本身不直接控制細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡或轉(zhuǎn)移，發(fā)生突變后也不直接誘發(fā)腫瘤，但會(huì)使其他基因如抑癌基因或癌基因突變率增高，加速腫瘤形成。另一類(lèi)與控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、遷移有關(guān)的基因，稱為看門(mén)基因（gatekeeping gene），其功能是保持細(xì)胞代謝的平衡和細(xì)胞生長(zhǎng)與死亡的平衡。癌基因、抑癌基因、細(xì)胞周期相關(guān)基因，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因等等均屬此類(lèi)基因。它們發(fā)生突變失活會(huì)直接影響細(xì)胞代謝和生長(zhǎng)死亡平衡，當(dāng)多個(gè)基因發(fā)生突變失活后其綜合效應(yīng)可誘發(fā)腫瘤的形成。（一）基因組不穩(wěn)定性與癌發(fā)生相關(guān)在

52、基因組層次上，癌細(xì)胞的主要特征之一是基因組不穩(wěn)定性?；蚪M不穩(wěn)定性可發(fā)生在不同水平從單核苷酸、微衛(wèi)星、基因、染色體結(jié)構(gòu)性成分直至整條染色體?；蚪M不穩(wěn)定性表現(xiàn)為各種類(lèi)型異常，如單核苷酸突變，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，基因組拷貝數(shù)增加或減少，基因擴(kuò)增、重排和缺失，染色體雜合性丟失（LOH）和純合性丟失，以及表基因組效應(yīng)(epigenomic effect)等。 在不同類(lèi)型癌癥患者的體細(xì)胞和胚系細(xì)胞中監(jiān)測(cè)到了一些不同基因的單核苷酸突變，如:乳腺癌的BRCA1和BRCA2直腸癌的RAS,APC和TP53胰腺癌的RAS和TP53頭頸部癌的TP53等一些癌癥線粒體DNA發(fā)生多處點(diǎn)突變等 單核苷酸突變?cè)诎┌Y發(fā)生發(fā)展

53、中可以通過(guò)3種途徑發(fā)生作用：改變基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能改變基因表達(dá)水平形成與腫瘤連鎖的多態(tài)性微衛(wèi)星是基因組中的小重復(fù)序列（16個(gè)核苷酸重復(fù)序列）。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性主要由于重復(fù)拷貝數(shù)發(fā)生大的變化而使某些重要功能基因產(chǎn)生功能改變，其中涉及到的重要的基因是錯(cuò)配修復(fù)基因（如MLH1, MSH2, MSH6等），這類(lèi)基因負(fù)責(zé)DNA遭到環(huán)境因素所致的錯(cuò)配的修復(fù)，當(dāng)發(fā)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性時(shí)，修復(fù)能力即大大減弱，甚至無(wú)活性。如果微衛(wèi)星不穩(wěn)定性發(fā)生在控制生長(zhǎng)和增殖的基因（如BAX和TGF等）中，細(xì)胞將產(chǎn)生嚴(yán)重后果。基因組不穩(wěn)定性也表現(xiàn)在腫瘤中某些基因拷貝數(shù)增加而另一些基因拷貝數(shù)減少。 一般認(rèn)為，高拷貝數(shù)改變基因在決定癌

54、易感性中具有優(yōu)勢(shì)作用。染色體異常改變包括異?？截悢?shù)、易位、雜合性和純合性丟失，以及端粒延伸等。這些異常改變與控制染色體分離的基因（如BUB1、MAD1、MAD2、BUB1R、APC等）及編碼中心粒相關(guān)激酶STK6的改變有關(guān)?；蚪M不穩(wěn)定性來(lái)源于胚系基因組遺傳性突變和體細(xì)胞基因組突變。前者在家族性癌發(fā)生中起重要作用，后者與散發(fā)性腫瘤發(fā)生發(fā)展更密切。在腫瘤中，二者往往兼而有之?？梢?jiàn)，癌的基因組不穩(wěn)定性與癌的遺傳不穩(wěn)定性是一致的。值得指出的是，癌基因組不穩(wěn)定性涉及的基因組結(jié)構(gòu)的改變和基因表達(dá)譜改變，都具有量效效應(yīng)，空間效應(yīng)和時(shí)間效應(yīng)，這是造成腫瘤復(fù)雜的表型和很高異質(zhì)性的原因所在。另一方面，如果對(duì)癌的

55、多基因變化進(jìn)行綜合分析，找出具有特異性的量效關(guān)系，時(shí)空關(guān)系的變化規(guī)律，即可解決有針對(duì)性的預(yù)測(cè)、診斷、治療、預(yù)后以及藥物研制等問(wèn)題?；蚪M不穩(wěn)定性會(huì)造成一些基因激活而另一些基因失活，呈現(xiàn)出各種基因表達(dá)譜的變化。鑒定究竟哪些基因狀態(tài)改變與癌發(fā)生相關(guān)，這些基因如何發(fā)生作用？所有參與癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程的基因是構(gòu)成細(xì)胞癌變和腫瘤發(fā)生發(fā)展的易感性要素，故稱為癌易感基因。目前已知有2類(lèi)癌易感基因：主效基因和微效基因。（二）癌易感基因突變是癌發(fā)生的要素 這類(lèi)易感基因多半是由對(duì)家族性癌胚系遺傳突變的分析所得。 在胚系遺傳改變中，最引入注意的是某些等位基因發(fā)生種系特異性改變而變?yōu)榫哂懈咄怙@率的癌易感基因，從而在家族中

56、形成癌的高發(fā)率和遺傳性。 目前發(fā)現(xiàn)的這類(lèi)癌易感基因有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的RB1、乳腺癌的BRCA1和BRCA2、結(jié)腸癌的APC、-聯(lián)蛋白（-catenin）、Cowden綜合征的PTEN、Von Hippel Lindeu綜合征的VHL以及50多種腫瘤的TP53等。 這些基因數(shù)量少，外顯率高，危險(xiǎn)度高。1.高外顯率、高危險(xiǎn)度的癌易感基因?yàn)橹餍Щ?但要注意，即使在家族性癌中，也只有很小比例家系存在上述易感基因的作用。 相對(duì)而言，在家族性乳腺癌中，這類(lèi)易感基因被研究的較多。家族性乳腺癌在所有乳腺癌中只占5%10%的比例，因此，即使找到了所有家族性乳腺癌易感基因，最多也只能發(fā)現(xiàn)乳腺癌（包括家族性癌和散

57、發(fā)癌）全部易感基因中5%10% ；其他大部分易感基因是由與環(huán)境因素相互作用所形成，通常表現(xiàn)為低外顯率和低危險(xiǎn)度，屬于微效易感基因。 另外，近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)，在某些條件下，胚系抑癌基因在沒(méi)有發(fā)生結(jié)構(gòu)突變的情況下，也可發(fā)生部分或完全無(wú)功能等位基因，形成所謂單倍型不足（haploinsufficiency），從而對(duì)癌發(fā)生易感，不過(guò)在這種情形下，外顯率低，危險(xiǎn)度弱。 上 述高外顯率、高危險(xiǎn)度癌易感基因在多數(shù)情況下，還可在其體細(xì)胞中發(fā)生突變遺傳，但要區(qū)分胚系突變、體細(xì)胞突變?cè)诎┮赘行灾兴急壤齽t非易事。 體細(xì)胞突變是散發(fā)癌發(fā)生的基礎(chǔ)。 體細(xì)胞突變的特點(diǎn)是發(fā)生可遺傳的基因組不穩(wěn)定性。 主要有2種類(lèi)型:（1）結(jié)

58、構(gòu)（序列）異常改變，如單核苷酸突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、基因組拷貝數(shù)增加或減少，基因擴(kuò)增、重排和缺失，染色體雜合性丟失（LOH）和純合性丟失；（2）表觀遺傳或表基因組效應(yīng)。 2.低外顯率、低危險(xiǎn)度的癌易感基因?yàn)槲⑿Щ?一般而言，體細(xì)胞突變所形成的癌易感基因?qū)儆诘屯怙@率、低危險(xiǎn)度基因，與散發(fā)癌發(fā)生相關(guān)，它們與環(huán)境因素作用緊密相關(guān)，涉及不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和不同類(lèi)型的基因。 環(huán)境因素與腫瘤易感基因作用在腫瘤形成中的作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變環(huán)境因素組織器官中的分布代謝作用基因組損傷、變異腫瘤細(xì)胞死亡/ 細(xì)胞周分化基因 期控制基因 DNA修復(fù) 其他功能基因 基因 腫瘤其中有2種途徑:通過(guò)有絲分裂過(guò)程中的染色體重組

59、，成為癌易感純合子。在這種情況下，體細(xì)胞無(wú)需發(fā)生新的突變。體細(xì)胞發(fā)生新的突變，使具有抗性的基因缺失，而具有易感的基因擴(kuò)增，成為癌易感雜合子。（三）腫瘤發(fā)生發(fā)展與胚系遺傳改變/體細(xì)胞遺傳改變有關(guān) 除了胚系特異性突變可成為高外顯率、高危險(xiǎn)度的癌易感基因外，胚系也可通過(guò)體細(xì)胞傳遞低外顯率、低危險(xiǎn)度的癌易感基因信息。 抑癌基因的失活是細(xì)胞癌變和腫瘤形成的關(guān)鍵性因素之一。經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說(shuō)認(rèn)為，正常胚系如在胚胎期發(fā)生1個(gè)抑癌等位基因突變失活，另一等位基因在出生后發(fā)生雜合性丟失（LOH），則2個(gè)抑癌等位基因均失活。 若胚系中有1個(gè)抑癌等位基因業(yè)已存在突變，則在胚胎期或出生后更易發(fā)生另一抑癌等位基因的L

60、OH或突變。 近年來(lái)的研究已大大豐富了“二次打擊”學(xué)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)了新的抑癌基因失活方式： 胚系是正常的但在胚胎期發(fā)生1個(gè)等位基因突變失活，胚胎期后另一等位基因又發(fā)生CpG島甲基化。 胚系是正常的但在其后發(fā)育過(guò)程中2個(gè)等位基因先后發(fā)生CpG島甲基化。 另外，還有一種情況上已述及,即單倍型不足也可引起腫瘤，這里列示了單倍型不足的兩種情況：胚系是正常的，但在其發(fā)育過(guò)程中由于單等位基因突變、缺失或沉默而造成單倍型不足；有一個(gè)胚系等位基因結(jié)構(gòu)不正常，而且它被一直遺傳下來(lái)，形成單倍型不足。單倍型不足致使抑癌基因的基因劑量不足，起不到應(yīng)有的抑癌作用。 腫瘤抑制基因功能丟失的途徑甲基化作用突變事件 分子表型（mo