第五章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用課件

1、第九章 藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用心血管系統(tǒng)的組成第一節(jié)、概述心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)心肌細(xì)胞是心臟的基本組成單位。與骨骼肌相比，有更多的線粒體。心肌易受影響的兩個(gè)機(jī)制：1、能量的利用： 2、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動(dòng)： 心肌細(xì)胞的特點(diǎn)自律性興奮性傳導(dǎo)性收縮性第二節(jié)、毒性作用（一）、動(dòng)脈粥樣硬化（二）、心肌炎（三）、心包炎（四）、心肌?。ㄎ澹?、對(duì)核酸合成的影響 （六）、心跳驟停（七）、心律失常（八）、心肌缺血與心肌梗死（九）、心瓣膜損害（十）、心絞痛（十一）、血管病變（十二）、高血壓癥（十三）、低血壓癥（十四）、尖端扭轉(zhuǎn)性室性 心動(dòng)過(guò)速心肌毒性作用心肌炎心包炎心肌病對(duì)核酸合成的影響心跳驟停心瓣膜損害心肌缺血與心

2、肌梗死心絞痛血管毒性作用動(dòng)脈粥樣硬化血管病變高血壓癥低血壓癥心律失常心律失常尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速二、毒性作用分類（一）心肌炎 心肌炎（myocarditis）：是由各種原因引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。主要包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲、免疫反應(yīng)性心肌炎。藥物可引起變態(tài)反應(yīng)性心肌炎，如磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁藥（阿密曲替林）及抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。病變主要累及左心室、室間隔、常為間質(zhì)性心肌炎，使心肌細(xì)胞壞死、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。藥物引起中毒性心肌炎，如可卡因、環(huán)磷酰胺、兒茶酚胺、茶堿、巴比妥類如苯巴比妥、苯丙胺類如搖頭丸等。中毒性心肌炎與過(guò)敏性

3、心肌炎不同，有藥物劑量依賴性。（二）心包炎藥物性狼瘡時(shí)，可有心包炎局部表現(xiàn)。任何能引起心肌炎的藥物也能引起心包炎。青霉素過(guò)敏。甲基麥角胺和普拉洛爾（心得寧）：心包纖維化心肌病是指伴有心肌功能障礙的心肌疾病。啤酒性心肌病 鈷：啤酒的發(fā)泡穩(wěn)定劑 嚴(yán)重的致死性心肌病 機(jī)制：1、干擾三羧酸循環(huán) 2、鈣在線粒體內(nèi)的蓄積鈷為人體必需的微量元素之一。構(gòu)成維生素B12的成分之一。（三）心肌?。ㄋ模?duì)核酸合成的干擾抗腫瘤藥：阿霉素、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)磷酰胺、5氟尿嘧啶。臨床表現(xiàn)：心 衰柔紅霉素：對(duì)心臟有直接毒性心跳驟停是指心臟射血功能的突然終止。原發(fā)性：直接或間接作用于心臟的藥物如奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴

4、比妥類、氯喹、普魯卡因酰氨、麻醉劑、安眠藥、氨茶堿等，中毒后都能引起不同程度的心肌損害，嚴(yán)重時(shí)心跳驟停。繼發(fā)性：青霉素的過(guò)敏性休克等。其他：高血壓和低血壓等（五）心跳驟停（六）心瓣膜損害1、甲基麥角胺：5-HT拮抗藥、用于偏頭痛的治療。不良反應(yīng)：心內(nèi)膜纖維化、心肌梗死、心瓣膜損害。每日藥量和每周總藥量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制劑?？芍露獍辍⒅鲃?dòng)脈瓣、三尖瓣疾病。病人出現(xiàn)二尖瓣拉長(zhǎng)、增厚、變白和發(fā)亮。 （七）心絞痛、心肌缺血與心肌梗死 心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足、心肌暫時(shí)缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)。 其誘發(fā)因素頗多。 藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或

5、應(yīng)用不當(dāng)（劑量過(guò)大或驟然停藥）也可引起心絞痛。導(dǎo)致心絞痛的藥物：1.硝酸甘油 是治療和預(yù)防心絞痛的首選藥物。 用量過(guò)大：加劇心絞痛。 長(zhǎng)期或大量使用，驟然減量或停藥可誘發(fā)心絞痛、急性心肌梗死和猝死。2.鈣拮抗劑作用機(jī)制：Ca2+內(nèi)流阻滯劑； 降低血壓，增加冠狀動(dòng)脈血供，抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量；長(zhǎng)期應(yīng)用可使細(xì)胞內(nèi)鈣耗竭，突然停藥可使鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，引起冠狀動(dòng)脈及全身血管痙攣。藥物：潘生丁、心可定、罌粟堿、氨茶堿、維拉帕米；擴(kuò)張小血管，血流再分配，有擴(kuò)冠和降壓的作用；正常小動(dòng)脈擴(kuò)張較缺血區(qū)小動(dòng)脈明顯，能誘發(fā)或加重心絞痛。3.血管擴(kuò)張藥小劑量：抑制血小板環(huán)氧酶減少血小板中血栓素A2(TXA2

6、）的生成影響血小板的聚集及抗血栓形成抗凝作用。 50-100mg/日大劑量：抑制血管壁中PG合成酶減少前列環(huán)素(PGI2）促進(jìn)血栓形成抗凝作用。 4g/日4.乙酰水楊酸（ASA、阿司匹林）藥物：肼苯達(dá)嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：反射性引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)降低冠狀動(dòng)脈灌注壓心肌缺氧誘發(fā)或加重心絞痛5.抗高血壓藥 冠狀動(dòng)脈含有大量的a腎上腺素受體，興奮此類受體的藥物能引起冠狀動(dòng)脈收縮，而誘發(fā)或加重心絞痛例：可卡因 苯丙胺 多巴胺6.擬交感胺藥代表藥：普萘洛爾；作用：b受體阻滯藥；突然停藥心率加快心肌耗氧量增加供氧相對(duì)不足心絞痛、心肌梗死、猝死7. b受體阻滯藥增強(qiáng)心肌收縮力興奮副交感神經(jīng)冠狀動(dòng)脈收縮

7、誘發(fā)心絞痛8. 洋地黃類9. 雌激素雌激素冠狀動(dòng)脈平滑肌張力增強(qiáng)增加凝血因子的活性，促進(jìn)血液凝固誘發(fā)心絞痛（口服避孕藥）吲哚美辛: 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，抗炎解熱藥 作用比阿斯匹林強(qiáng)，但不良反應(yīng)多。 可引起心絞痛和心肌梗死。 腦垂體后葉素：長(zhǎng)春新堿：二甲麥角新堿：吩噻嗪：10. 其他（八）心律失常心律失常（cardiac arrhythmias）：心臟激動(dòng)的頻率和節(jié)律、激動(dòng)傳導(dǎo)的順序或速度發(fā)生異常，引起不正常的心臟節(jié)律。心臟特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)心律失常分類（1）竇房結(jié)心律失常：竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性停博、竇性心律不齊、竇房阻滯。（2）異位心律： 房性期前收縮、房性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、 心房顫

8、動(dòng)； 室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速、心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng)； 傳導(dǎo)阻滯。關(guān)于藥物致心律失常凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常。藥物致心律失常一般即指其誘發(fā)或加重室性心律失常、嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）及阿斯綜合征（ASS）而猝死。藥物致心律失常是許多藥源性猝死事故的重要原因。（1）目前臨床應(yīng)用的四類抗心律失常藥都有致心律失常病例。1. 抗心律失常藥致心律失常誘發(fā)心律失常的藥物類別藥理學(xué)作用代表藥A抑制快速動(dòng)作電位爆發(fā)和降低傳導(dǎo)速度（鈉通道阻斷）及顯著延長(zhǎng)復(fù)極化過(guò)程（鉀通道阻斷）奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺B抑制異常組織快速動(dòng)作電位

9、的爆發(fā)（正常組織不起作用），加速?gòu)?fù)極化美心律、利多卡因、妥卡尼C顯著抑制快速動(dòng)作電位的爆發(fā)，降低傳導(dǎo)速度（鈉通道阻斷），但對(duì)復(fù)極化過(guò)程不起作用（少或無(wú)鉀通道阻斷）普羅帕酮、恩卡胺、氟卡胺阻斷-腎上腺素受體普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾主要阻斷鉀通道和減緩復(fù)極化（少或無(wú)鈉通道阻斷）索他洛爾、胺碘酮、溴芐乙銨阻斷L型鈣通道維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平表9-1 抗心律失常藥分類（2）抗心律失常藥致心律失常的危險(xiǎn)性 抗心律失常作用與致心律失常作用成正比：如氟卡胺。 心律失常危險(xiǎn)性越大，致心律失常的發(fā)生率越高。 左心室功能越差，致心律失常的發(fā)生率越高。（3）藥物及其所致心律失常的類型 緩慢性心律失常： Q

10、T間期延長(zhǎng)： 室性心律失常：（4）原 因 一般與抗心律失常藥使局部傳導(dǎo)減慢、不應(yīng)期和復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。 還與下列因素有關(guān)：藥物選擇不當(dāng)； 劑量過(guò)大； 個(gè)體差異；變態(tài)反應(yīng)；聯(lián)合用藥不當(dāng)；電解質(zhì)失衡（低血鉀、低血鎂、高血鈣）。2、洋地黃類致心律失常 洋地黃類藥物中毒時(shí)，約80-90可出現(xiàn)心律失常，表現(xiàn)多樣性。 中毒的特征：室性顫動(dòng)伴室性期前收縮成對(duì)出現(xiàn)時(shí)。 中毒致死的原因多為心室纖顫。 洋地黃類藥物中毒絕大多數(shù)發(fā)生在正常用量范圍內(nèi)，由其促發(fā)因素所致。 促發(fā)因素，如低血鉀（心電圖大U波）、低血鎂、高血鈣、甲狀腺功能減退及藥物相互作用的不良影響等。 立即停藥并根據(jù)具體病情補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂和選用對(duì)癥的抗心律失

11、常藥治療。3、抗膽堿酯酶藥致心律失常 如新斯的明、吡斯的明等過(guò)量中毒時(shí)。乙酰膽堿酯酶抑制，乙酰膽堿蓄積。 可引起竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、竇性靜止、交界性心律和房室傳導(dǎo)阻滯等。 多見(jiàn)于同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用洋地黃類、鈣拮抗劑或b受體阻滯劑的患者；和急性心?；蛉毖?、頸動(dòng)脈綜合征、竇房綜合征即傳導(dǎo)系統(tǒng)炎癥的患者。4、抗精神病藥致心律失常 吩噻嗪類、苯二氮卓類及三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)心臟有奎尼丁樣作用。 QT和PR間期延長(zhǎng)。 表現(xiàn)為多種類型的心律失常，特別是QT間期延長(zhǎng)可致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速而至猝死。 應(yīng)用注意：合并心臟功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。（九）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化：是一組動(dòng)脈的硬

12、化性疾病。主要指主動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈粥樣硬化、腎動(dòng)脈粥樣硬化、四肢動(dòng)脈粥樣硬化。如二硫化碳可引起全身動(dòng)脈粥樣硬化，主要是由于脂質(zhì)代謝紊亂，是血液中膽固醇濃度升高。（十）血管病變1.麥角堿：2.口服避孕藥：3.心得靜和心得平：4.氯丙嗪：5.其他：（十一）高血壓癥1.擬交感胺藥 腎上腺素、去甲腎上腺素和去氧腎上 腺素等血管收縮藥，靜滴可糾正低血壓癥；但用量和滴速不當(dāng)又可導(dǎo)致高血壓癥。2.類固醇 如皮質(zhì)激素、避孕藥和生胃酮等3.降血壓藥甲基多巴、胍乙定、異喹胍和芐胍等降壓藥，靜注產(chǎn)生降壓作用前血壓會(huì)暫時(shí)升高。4.-受體阻滯劑（十二）低血壓癥 治療心血管疾病的藥物是臨床最常見(jiàn)的致

13、低血壓的藥物，其次是中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥。急劇降低血容量和引起過(guò)敏反應(yīng)的藥物也可導(dǎo)致低血壓。1、血管擴(kuò)張藥 硝酸甘油：劑量過(guò)大或?qū)υ撍幟舾行愿哒撸?亞硝酸異戊酯： 硝普納： 其他：硝苯地平、異三梨酯2、中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥 氯丙嗪靜滴： 可樂(lè)定：體位性低血壓3、其他 維拉帕米：抑制心肌收縮力第三節(jié) 心血管毒性發(fā)生機(jī)制一、藥物/毒物影響離子平衡和離子通道參與動(dòng)作電位不同時(shí)相的主要的離子電流任何影響心血管系統(tǒng)Na+,K+,Ca2+離子轉(zhuǎn)運(yùn)和心肌細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度梯度的外源性化學(xué)物，都可引起心血管的損傷和毒性反應(yīng)。二、氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化：自由基（FR）引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，形成脂質(zhì)過(guò)氧

14、化物（LPO），LPO直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的退行性變化和通透性改變，而LPO的產(chǎn)物丙二醛(MDA)極易修飾低密度脂蛋白(LDL)，形成的MDA-LDL復(fù)合物能被單核巨噬細(xì)胞受體所識(shí)別，內(nèi)飲后形成泡沫細(xì)胞。三、細(xì)胞器功能異常心肌線粒體的損傷：心臟不停地舒縮, 其大部分能量來(lái)自于線粒體, 所以線粒體是心肌細(xì)胞非常重要的細(xì)胞器之一。線粒體對(duì)生理和病理性刺激都很敏感, 是細(xì)胞中最容易出現(xiàn)變化的細(xì)胞器之一。各種微生物毒素，毒物，射線以及滲透壓的改變都能引起線粒體功能的異常。四、細(xì)胞凋亡與腫脹死亡心肌細(xì)胞凋亡的外部誘發(fā)因素 1中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 2巨噬細(xì)胞活化 3非炎癥細(xì)胞激活 4氧化應(yīng)激增強(qiáng) 5細(xì)

15、胞因子與黏附分子大量表達(dá) 6細(xì)胞內(nèi)鈣超載 7細(xì)胞內(nèi)酸中毒 8一氧化氮與細(xì)胞凋亡五、冠狀動(dòng)脈循環(huán)功能不全90%由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病引起；10%由非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的其它病變所致。冠心病的病因：動(dòng)脈粥樣硬化斑破壞，血栓形成；冠狀動(dòng)脈痙攣。六、缺血-再灌注損傷無(wú)復(fù)流現(xiàn)象 鈣超載 白細(xì)胞的作用 高能磷酸化合物的缺乏 自由基的作用 藥物對(duì)心血管系統(tǒng)損傷的評(píng)價(jià)一、在體評(píng)價(jià)1.心電圖 2.超聲心動(dòng)圖 3.核醫(yī)學(xué)檢查4.心電向力圖 5.核磁共振技術(shù)二、臨床病理學(xué)評(píng)價(jià)1.組織病理學(xué)檢查2.心肌酶譜和心肌蛋白檢測(cè) （1）心肌酶譜：乳酸脫氫酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn) 氨酶、肌酸激酶 （2）心肌蛋白：肌紅蛋白、肌鈣蛋白3

16、.電解質(zhì)三、動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)本章小結(jié)一、論述題：1.試述藥物對(duì)心血管組織損傷類型2.試述藥物對(duì)心血管組織損傷原理3.心血管毒性藥物的毒性效應(yīng)和機(jī)制愛(ài)是什么？一個(gè)精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風(fēng)兒若有若無(wú)。一只鳥兒飛過(guò)來(lái)，停在枝上，望著遠(yuǎn)處將要成熟的稻田。精靈取出一束黃澄澄的稻谷問(wèn)道：“你愛(ài)這稻谷嗎？”“愛(ài)?！薄盀槭裁?？”“它驅(qū)趕我的饑餓?！兵B兒啄完稻谷，輕輕梳理著光潤(rùn)的羽毛?！艾F(xiàn)在你愛(ài)這稻谷嗎？”精靈又取出一束黃澄澄的稻谷。鳥兒抬頭望著遠(yuǎn)處的一灣泉水回答：“現(xiàn)在我愛(ài)那一灣泉水，我有點(diǎn)渴了?！本`摘下一片樹葉，里面盛了一汪泉水。鳥兒喝完泉水，準(zhǔn)備振翅飛去?！罢?qǐng)?jiān)倩卮鹞乙粋€(gè)問(wèn)題，”精靈伸出指尖，鳥兒停在上面?！澳阋プ鍪裁锤匾氖聠幔课疫@里又稻谷也有泉水。”“我要去那片開著風(fēng)信子的山谷，去看那朵風(fēng)信子。”“為什么？它能驅(qū)趕你的饑餓？”“不能?！薄八茏虧?rùn)你的干渴？”“不能?！睈?ài)是什么？一個(gè)精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風(fēng)兒若有若無(wú)。一只鳥兒飛過(guò)來(lái)，停在枝上，望著遠(yuǎn)處將要成熟的稻田。精靈取出一