帕金森病的診斷與治療進展-課件(PPT 174頁)

1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科帕金森病診療與研究中心帕金森病的診斷與治療進展陳生弟第1頁，共174頁。一、帕金森病的診斷第2頁，共174頁。ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESMonograph by James Parkinson1817又名震顫麻痹 (paralysis agitans)；由James Parkinson(1817)首先描述?；实蹆?nèi)經(jīng)及唐代著名醫(yī)學(xué)家孫思邈在千金要方中已有報道。第3頁，共174頁。帕金森病的神經(jīng)病理 黑質(zhì)色素變淡 Tretiakoff（1919）

2、發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)細胞，50%時產(chǎn)生PD。 Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍斑區(qū)嗜伊紅包涵體路易（Lewy） 小體。 (主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶體成分、熱休克 蛋白等)第4頁，共174頁。前運動障礙期： stage I：(IX,X運動神經(jīng)背核) 嗅覺； stage II：(延髓) 睡眠，頭痛，運動減少，情感； stage III：(橋腦被蓋) 體溫調(diào)節(jié)，認知，抑郁，背疼；運動障礙期： (致密部) stage IV：四主癥； 運動精神障礙期： stage V：(新皮層) 運動波動，頻發(fā)疲勞； stage VI：(新皮層) 錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀Braak病理分期及

3、與臨床癥狀關(guān)系NEUROLOGY 2007;68:948952第5頁，共174頁。運動癥狀: 靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙帕金森病的臨床特征第6頁，共174頁。帕金森病的臨床特征非運動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認知障礙，幻覺，淡 漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗， 性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征， 嗅覺障礙 第7頁，共174頁。原發(fā)性 原發(fā)性帕金森病、少年型帕金森病繼發(fā)性帕金森病 感染性、藥物性、中毒性、血管源性、外傷 性、腫瘤性和其他繼發(fā)病因遺傳變性性帕金森綜合征 亨廷頓病、肝豆狀核變性、橄欖橋小腦萎縮和 脊髓小腦變性等多系統(tǒng)

4、變性（帕金森疊加綜合征） 進行性核上性麻痹、Shy-Drager 綜合征、紋 狀體黑質(zhì)變性 、皮質(zhì)基底節(jié)變性等帕金森病的分類第8頁，共174頁。帕金森病的癥狀學(xué)分類震顫型： 震顫為主，肌強直/運動遲緩較輕，病程進展相對較慢強直/少動型： 肌強直/運動遲緩為主，震顫較輕或缺如姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難型(PIGD)： 年齡偏大，易并發(fā)認知功能障礙，病程進展相對較快第9頁，共174頁。帕金森病的UK腦庫診斷標準UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria第10頁，共174頁。步驟：帕金森癥狀的診斷 運動減少：隨意運

5、動在始動時緩慢，疾病進展后重復(fù)性動作的速度及幅度均低。 至少符合下述一項： A.肌肉強直 B.靜止性震顫（46Hz） C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能， 腦功能及本體感受功能障礙造成）第11頁，共174頁。步驟：帕金森病的排除標準 反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森癥狀 反復(fù)的腦損傷史 確切的腦炎病史 有眼球運動障礙 在癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)用精神抑制藥物 1個以上的親屬患病 病情持續(xù)性緩解第12頁，共174頁。步驟：帕金森病的排除標準(續(xù)) 發(fā)病三年后，仍是嚴格的單側(cè)受累 核上性麻痹 小腦征 早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累 早期即有嚴重癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙 錐體束征陽性（Babinsk

6、i+） CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水 用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙） 接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質(zhì)細胞有特異性毒性第13頁，共174頁。步驟：帕金森病的支持性標準確診為帕金森病需要至少符合下列3項以上： 單側(cè)起病 靜止性震顫 疾病逐漸進展 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累 對左旋多巴的治療反應(yīng)良好（70-100） 應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴重異動癥 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年） 臨床病程10年以上（含10年）第14頁，共174頁。帕金森病的鑒別診斷1. 繼發(fā)性帕金森綜合征： 1.1 藥物性帕金森綜合征：臨床表現(xiàn)難以區(qū)別癥狀多為兩側(cè)對稱病史中有服用抗精神病

7、藥物史可伴有異動癥，但常先于一側(cè)肢體出現(xiàn)暫停抗精神病藥物后，數(shù)周至六月癥狀消失第15頁，共174頁。1.2 血管性帕金森綜合征：由紋狀體中微血管堵塞引起臨床上步態(tài)障礙明顯、震顫較少見常伴局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征（如錐體束征、假性球麻痹、情緒不穩(wěn)、癡呆等）起病突然，病程呈階梯樣進展或者進展不大。左旋多巴制劑一般無效帕金森病的鑒別診斷第16頁，共174頁。帕金森病的鑒別診斷1.3 腦炎后帕金森綜合征：可發(fā)生于任何年齡，常見于40歲前人群起病前有發(fā)熱、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震顫等癥狀的發(fā)展快于一般的帕金森病常見動眼危象，流涎等1.4 外傷性帕金森綜合征： 有無外傷等病史可加以鑒別第17頁，共174頁。2.

8、 帕金森疊加綜合征較少或不出現(xiàn)震顫步態(tài)異常出現(xiàn)較早對左旋多巴治療不敏感帕金森病的鑒別診斷第18頁，共174頁。2.1 進行性核上性麻痹臨床多為動作減少，軸性、對稱性帕金森征震顫（ 10-15%）早期出現(xiàn)平衡障礙，發(fā)病時或發(fā)病一年內(nèi)出現(xiàn)向后倒頸部強直并稍后仰、假性球麻痹，認知障礙眼動慢、瞬目速度慢、向下凝視不能，垂直凝視麻痹必有的特征但見于晚期L-dopa 治療反差應(yīng)，但是早期有效, 10% 無心血管自主神經(jīng)功能不良無肌張力障礙，無肌陣攣 帕金森病的鑒別診斷第19頁，共174頁。第20頁，共174頁。PSP MRI特點第21頁，共174頁。第22頁，共174頁。帕金森病的鑒別診斷2.2 Shy-

9、Drager 綜合征(原發(fā)性體位性低血壓)帕金森癥狀，但對L-dopa反應(yīng)不佳有體位性低血壓自主神經(jīng)癥狀，大小便失禁、無汗、肢體遠端小肌肉萎縮小腦、錐體束癥狀5年內(nèi)發(fā)展迅速，發(fā)病癥狀對稱第23頁，共174頁。2.3 紋狀體黑質(zhì)變性臨床表現(xiàn)與帕金森病難以鑒別鑒別主要靠病理診斷左旋多巴療效差帕金森病的鑒別診斷第24頁，共174頁。第25頁，共174頁。2.4 皮質(zhì)基底節(jié)變性不對稱 (經(jīng)典)強直- 運動不能 ，L-dopa無效肌張力障礙，jerk粗大震顫，肌陣攣肢體忽略，失用，皮層感覺障礙認知障礙上視麻痹無自主神經(jīng)功能紊亂帕金森病的鑒別診斷第26頁，共174頁。第27頁，共174頁。2.5 Lewy

10、小體癡呆癡呆發(fā)病在先 (較重)，或者在PD發(fā)病后一年內(nèi)發(fā)生癡呆早期出現(xiàn)幻覺(視)、妄想、譫妄波動性認知障礙，覺醒和注意力變化對稱性帕金森征，多為動作減少，震顫輕，無異動癥，無肌張力障礙帕金森病的鑒別診斷第28頁，共174頁。第29頁，共174頁。3. 遺傳變性性帕金森綜合征3.1 橄欖橋小腦萎縮除帕金森癥狀外，多同時有共濟失調(diào)等小腦和腦橋癥狀影像學(xué)檢查多有特征性改變血谷氨酸脫氫酶活性降低帕金森病的鑒別診斷第30頁，共174頁。第31頁，共174頁。3.2 其他： 肝豆狀核變性、亨廷頓病、蒼白球黑質(zhì)色素變性等，需詳細詢問家族史以鑒別。帕金森病的鑒別診斷第32頁，共174頁。 帕金森病診斷主要依據(jù)

11、臨床 臨床與病理診斷符合率為85%左右 如何提高臨床診斷正確率 ？帕金森病的診斷正確性 第33頁，共174頁。帕金森病的神經(jīng)顯像診斷 紋狀體突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運體功能顯像 紋狀體突觸后多巴胺受體功能顯像 紋狀體多巴攝取功能顯像 腦局部血流灌注功能顯像 腦局部糖代謝功能顯像第34頁，共174頁。帕金森病的神經(jīng)顯像診斷DAT顯像DOPA顯像第35頁，共174頁。第36頁，共174頁。99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像示隨H-Y分級增加DAT逐漸下降（A為正常對照，B-F為H-Y的1-5級）第37頁，共174頁。第38頁，共174頁。 Progression of loss of 18F-do

12、pa storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected. (Credit: David Brooks, MD)第39頁，共174頁。6-OHDA偏側(cè)損毀鼠模型中見損毀側(cè)突觸前膜內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運體PET顯像濃度下降（左下圖），而該側(cè)突觸后膜的D2受體則上升（右下圖）。第40頁，共174頁。對SND、PD患者分別進行18F-DG PET檢測，可見SND的雙側(cè)基底節(jié)區(qū)糖代謝下降，而PD患者則無變化。第41頁，共174頁。

13、高場強MRI檢查可能有提示作用黑質(zhì)致密部正常寬度4毫米，而PD的平均寬度為2.7毫米第42頁，共174頁。Muller等對Hoehn-Yahr分級-37名PD患者和13名MSA、PSP、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）患者的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者86%出現(xiàn)嚴重嗅覺下降，14%出現(xiàn)中度嗅覺減退，帕金森綜合征患者70%有輕到中度的嗅覺減退，30%無嗅覺改變。少動-強直綜合征患者伴有重度嗅覺減退提示為原發(fā)性PD，相反，伴有正常嗅覺則提示為帕金森綜合征。帕金森病的生物學(xué)標志 嗅覺功能測試 第43頁，共174頁。第16屆國際帕金森病與相關(guān)疾病會議,2006,東京荷蘭 Berends報道:幾乎所有PD患者早期均有嗅覺

14、減退，且隨病情進展，嗅覺障礙愈發(fā)嚴重。他認為嗅覺損害在PD的早期診斷中有重要意義。加拿大Smithones等比較80例ET與96例PD患者的 嗅覺功能，結(jié)果顯示PD組嗅覺障礙遠高于對照組，而ET組和對照組相近。第44頁，共174頁。第45頁，共174頁。帕金森病的生物學(xué)標志 嗅覺功能測試 嗅覺功能測試鑒別PD和正常人時的靈敏度是88%，特異性是83%。嗅覺障礙不僅在PD早期檢測到，而且在運動障礙出現(xiàn)前就已存在。與此一致，神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)Lewy小體出現(xiàn)在黑質(zhì)以前，就已出現(xiàn)在嗅覺系統(tǒng)和相關(guān)區(qū)。影響嗅覺的因素眾多，嗅覺功能測試僅能作為PD早期診斷的輔佐工具。第46頁，共174頁。LocusChro

15、mosome locationGeneInheritance patternTypical phenotypeReferencePARK1 & PARK44q21q23-synucleinADEarlier onset ,features of DLB commonPolymeropolous et al. 1997PARK26q25.2q27ParkinAREarlier onset with slow progression, dementiaKitada et al. 1998PARK32p13unknownAD, IPClassic PDGasser et al. 1998PARK54

16、p14UCH-L1unclearClassic PDLeroy et al. 1998PARK61p35p36PINK1AREarlier onset with slow progressionValente et al. 2004aPARK71p36DJ-1AREarlier onset with slow progressionBonifati et al. 2003PARK812p11.2q13.1LRRK2ADClassic PDFunayama et al. 2002PARK91p36ATPaseARKufor-Rakeb syndromeRamirez et al. 2006PAR

17、K 101p32unknownunclearClassic PDHicks et al. 2002PARK 112q36q37unknownunclearClassic PDPankratz et al. 2003NA5q23.1q23.3Synphilin-1unclearClassic PDMarx et al. 2003NA2q22q23NR4A2unclearClassic PDLe et al. 2003帕金森病的生物學(xué)標志基因標志 第47頁，共174頁。-上圖為正常對照-中圖PD患者可見中腦腹外側(cè)信號較弱-下圖PSP患者中腦中線區(qū)域信號較弱。分段性自轉(zhuǎn)回波磁共振成像利用腦組織在磁場

18、參數(shù)發(fā)生特定變化情況下，使中腦黑質(zhì)從周圍腦組織中被區(qū)分顯示出。特異性不高，主要可用于PD和PSP的鑒別。 Michael Hutchinson，2003第48頁，共174頁。經(jīng)顱多譜勒超聲診斷1、多譜勒探頭應(yīng)置于患者顳部骨窗；2、正常人中腦黑質(zhì)為低回聲區(qū)，PD患者在該區(qū)出現(xiàn) 部分高回聲區(qū)，可能與該區(qū)大量的鐵沉積有關(guān)；3、該技術(shù)特異性不高，正常老年人黑質(zhì)區(qū)也可能有 鐵質(zhì)沉積導(dǎo)致回聲異常。正常人中腦部位為低回聲區(qū)(紅箭頭)90%PD患者黑質(zhì)區(qū)有高回聲，同時夾雜有低回聲區(qū)(紅箭頭所示)Georg Becker，2001第49頁，共174頁。二、帕金森病治療中的若干問題及對策第50頁，共174頁。(一

19、)帕金森病藥物治療的原則和目標第51頁，共174頁。長期服藥、相對控制癥狀 即藥物治療為對癥、終身服藥；按照治療后癥狀改善的明顯程度依次為：肌強直震顫語音及吞咽障礙平衡障礙及姿勢反射 1.總體原則第52頁，共174頁。最小劑量、最佳效果 以最小劑量達到最佳效果細水長流，不求全效1.總體原則第53頁，共174頁。權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥，強調(diào)個體化 兼顧了患者的病情 也考慮到患者的其他自身因素，如年齡、職業(yè)狀況、經(jīng)濟承受能力等 1.總體原則第54頁，共174頁。延緩病情的進展控制疾病的癥狀從而維持和/或改善患者的生活質(zhì)量具體目標是盡可能延長癥狀控制的年限盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥 2.總體目標第55

20、頁，共174頁。由于帕金森病的生化及影像等客觀判斷治療目標依據(jù)不明確，而較多以患者的主觀陳述和體檢為依據(jù) ，所以我們推薦個體化的基礎(chǔ)評估是有必要的：Webster評分 日常生活能力評分（Activity of Daily Life, ADL） 帕金森病統(tǒng)一評分量表（Unified Parkinsons Disease Rating Scale, UPDRS） 3.如何量化治療結(jié)果？第56頁，共174頁。有效性安全性經(jīng)濟負擔(dān)的合理性4.最優(yōu)化藥物治療的標準 第57頁，共174頁。(二)抗帕金森病藥物的分類和臨床選擇依據(jù)第58頁，共174頁。(1)復(fù)方左旋多巴制劑：美多芭、息寧等；(2)抗膽堿能制

21、劑：鹽酸苯海索（安坦）等；(3)金剛烷胺； (4)多巴胺受體激動劑：溴隱亭、吡貝地爾（泰舒達）、普拉克索（森福羅）等；1.治療帕金森病藥理學(xué)分類第59頁，共174頁。(5)單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑：司來吉蘭(咪多吡，金思平)、雷沙吉蘭；(6)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：恩托卡朋（珂丹）。1.治療帕金森病藥理學(xué)分類第60頁，共174頁。 帕金森病藥物治療 多巴替代治療: Madopar, Sinemet 多巴胺受體激動劑 單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制

22、劑：Tolcapone, Entacapone; Stalevo 促多巴釋放劑：金剛烷胺 抗膽堿能藥：安坦等腺苷A2A受體拮抗劑 Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10第61頁，共174頁。多巴胺受體激動劑麥角類衍生物 溴隱亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麥角乙脲(lisuride) -二氫麥角隱亭(-DHEC，Cripar) 卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物 吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達） 羅匹尼羅(ropinirole) 普拉克索(pramipexole，森福羅) 阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphi

23、ne)：針劑 羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）第62頁，共174頁。 善力復(fù)（Stalevo）Carbidopa+ Levodopa+EntacaponeStalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mgStalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa100mg + Entacapone 200mgStalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg + Entacapone 200mgStalevo 200: Carbidopa 50mg+

24、 Levodopa 200mg + Entacapone 200mg第63頁，共174頁。(1)保護性治療藥物 ：MAO-B抑制劑，多巴胺受體激動劑和金剛烷胺，以及輔酶Q10和維生素E等；(2)癥狀性治療藥物 ：幾乎包括所有的抗PD藥物，并常常以左旋多巴為核心，其他類型的藥物為輔佐。2.治療PD藥物的治療目標分類第64頁，共174頁。傳統(tǒng)：單純個人經(jīng)驗用藥不合時宜現(xiàn)代：循證醫(yī)學(xué)（EBM )+臨床經(jīng)驗選擇 藥物的方式，正不斷受推崇3.抗PD藥物臨床選擇的依據(jù)第65頁，共174頁。左旋多巴的藥理學(xué)特性：血漿半衰期(t1/2)1-3小時，平均1.5小時，并隨著病程的進展會逐漸縮短；蜜月期現(xiàn)象：起始使

25、用的第1年療效最為明顯，3-5年后療效可出現(xiàn)明顯衰退；3.1 臨床藥理學(xué)依據(jù)持續(xù)性多巴胺能刺激 第66頁，共174頁。左旋多巴的藥理學(xué)特性：血藥濃度隨著長期用藥易出現(xiàn)波動；病程進展出現(xiàn)的不規(guī)則胃排空會直接影響左旋多巴的吸收。 運動并發(fā)癥：癥狀波動和運動障礙（異動癥）。 3.1 臨床藥理學(xué)依據(jù)持續(xù)性多巴胺能刺激 第67頁，共174頁。 異動癥 “開”期 “關(guān)”期圖1 紋狀體多巴胺水平。A:正常人；B:未治療的PD患者；C:經(jīng)左旋多巴治療后的PD患者 （根據(jù)國內(nèi)外學(xué)術(shù)報告內(nèi)容改編）第68頁，共174頁。 異動癥 “開”期 “關(guān)”期圖2 慢性左旋多巴反應(yīng)：逐漸縮小的治療窗。A:初始治療PD患者；B:

26、出現(xiàn)早期運動并發(fā)癥的PD患者；C:出現(xiàn)嚴重運動并發(fā)癥的PD患者 （仿照Olanow CW, 2006 ）第69頁，共174頁。解決之道：解決上述問題的關(guān)鍵則在于提供一個持續(xù)性的多巴胺能刺激（CDS），包括：多巴胺遞質(zhì)自身的濃度穩(wěn)定對黑質(zhì)細胞上多巴胺受體的刺激恒定從而達到一個穩(wěn)態(tài)的血藥濃度3.1 臨床藥理學(xué)依據(jù)持續(xù)性多巴胺能刺激 第70頁，共174頁。解決之道：針對CDS國內(nèi)外的主要進展包括：添加COMT抑制劑；靜脈或腸道左旋多巴滴注；經(jīng)皮多巴胺受體給藥（如rotigotine貼劑）；口腔黏膜下MAO-B抑制劑（如zydis selegiline）。 3.1 臨床藥理學(xué)依據(jù)持續(xù)性多巴胺能刺激 第

27、71頁，共174頁?，F(xiàn)狀：運動并發(fā)癥在接受5年及以上左旋多巴治療 的患者中出現(xiàn)的比率約為40-50%在接受10年及以上左旋多巴治療的所有患者（尤其是年輕患者）中出現(xiàn)的比率接近100% 3.2運動并發(fā)癥的處理EBM證據(jù)運動并發(fā)癥已成為PD藥物治療中最為棘手的難題和焦點第72頁，共174頁。運動并發(fā)癥：癥狀波動：可預(yù)測的劑末現(xiàn)象；不可預(yù)測的“開-關(guān)”現(xiàn)象、“開期”延遲、藥物失效等；異動癥：劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙3.2運動并發(fā)癥的處理EBM證據(jù)第73頁，共174頁。解決之道盡可能避免運動并發(fā)癥的發(fā)生；如不能避免，則盡可能延遲或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。 3.2運動并發(fā)癥的處理EBM證據(jù)第74

28、頁，共174頁。具體方法調(diào)整左旋多巴的劑量、劑型和給藥方法；添加或減少MAO-B抑制劑；添加或減少COMT抑制劑；添加金剛烷胺等。 3.2運動并發(fā)癥的處理EBM證據(jù)第75頁，共174頁。(三)抗PD藥物的選擇策略和使用注意事項 第76頁，共174頁。根據(jù)PD的疾病進展及病情輕重程度進行藥物的選擇： 早期與中晚期1.抗PD藥物的選擇策略第77頁，共174頁。診斷PD神經(jīng)保護劑治療及早神經(jīng)保護治療第78頁，共174頁。神經(jīng)保護治療單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑 司來吉蘭（Selegiline）Zydis SelegilineRasagiline第79頁，共174頁。司來吉蘭（Selegilin

29、e）早期輕癥單藥治療癥狀輕度改善晚期癥狀波動聯(lián)合用藥增加“開期”左旋多巴用量減少25%神經(jīng)保護治療第80頁，共174頁。神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）用量：2.55mg，每日二次（早、中午）副作用：運動障礙（異動癥） 精神障礙 老年患者初始劑量2.5mg（每日二次） 根據(jù)需要再增至5mg 第81頁，共174頁。Zydis Selegiline 經(jīng)口腔粘膜吸收 吸收更有效、更穩(wěn)定，更安全 Rasagiline 正處于III期臨床試驗中 神經(jīng)保護治療第82頁，共174頁。潛在的神經(jīng)保護劑（未經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗證）（1）谷氨酸毒性阻滯劑 興奮性氨基酸拮抗劑 谷氨酸釋放抑制劑（如利嚕唑）谷氨酸

30、再攝取增強劑 一氧化氮合成抑制劑 多（ADP-核糖）聚合酶抑制劑 神經(jīng)保護治療第83頁，共174頁。（2）抗氧化劑 自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 鐵螯合劑（3）鈣通道阻滯劑（4）促線粒體生物能轉(zhuǎn)換劑肌酸輔酶Q10 銀杏制劑煙堿肉毒堿 神經(jīng)保護治療第84頁，共174頁。（5）抗炎制劑 非甾體抗炎劑（如COX-2抑制劑）（6）類固醇雌激素 （7）營養(yǎng)因子 膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）神經(jīng)保護治療第85頁，共174頁。神經(jīng)保護治療（8）移植策略 人胎腦黑質(zhì)細胞移植豬胎腦黑質(zhì)細胞移植 （9）抗凋亡制劑 去甲基司來吉蘭，TCH-346 Caspas

31、e抑制劑 （10）維持線粒體孔關(guān)閉的制劑（如環(huán)孢霉素) （11）防止蛋白積聚和聚合的制劑 第86頁，共174頁。何時開始對癥治療？一旦造成影響即使病情不重對癥治療病情尚未造成心理生理影響鼓勵體療繼續(xù)觀察第87頁，共174頁。早期治療早期PD治療策略患者(65歲)且無認知功能障礙患者（65歲）或有認知障礙患者非麥角類DR激 動劑 MAO-B抑制劑 Stalevo 復(fù)方左旋多巴 苯海索 金剛烷胺 復(fù)方左旋多巴或COMT抑制劑第88頁，共174頁。首選藥物原則（1）老年前（65歲）患者，且不伴智能減退，可有如下選擇：非麥角類DR激動劑；MAO-B抑制劑司來吉蘭，或加用維生素E；金剛烷胺；若和/或/和

32、抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳則時，可選用抗膽堿能藥復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑，即Stalevo；復(fù)方左旋多巴：一般在、方案治療效果不佳時加用。第89頁，共174頁。但在某些患者，如果出現(xiàn)認知功能減退，或因特殊工作之需，需要顯著改善運動癥狀，復(fù)方左旋多巴也可作為首選。首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)不同患者的情況，而選擇不同方案。若順應(yīng)美國、歐洲治療指南應(yīng)首選方案，也可首選方案，或可首選方案；若由于經(jīng)濟原因不能承受高價格的藥物，則可首選方案；若因特殊工作之需，力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退，則可首選或方案，或可小劑量應(yīng)用、或方案時，同時小劑量合用方案。首選藥物原則

33、第90頁，共174頁。（2）老年（65歲）患者，或伴智能減退：首選復(fù)方左旋多巴，必要時可加用DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。苯海索盡可能不用，尤其老年男性患者，因有較 多副作用，除非有嚴重震顫，并明顯影響患者的日常生活能力。首選藥物原則第91頁，共174頁。首選藥物左旋多巴多巴胺受體激動劑早期治療第92頁，共174頁。早期治療左旋多巴用藥原則劑量滴定細水長流不求全效最小劑量達到滿意效果 第93頁，共174頁。左旋多巴常用劑量300 mg600 mg/d（左旋多巴劑量）飯前1小時或飯后1個半小時服用急性副作用惡心、嘔吐和直立性低血壓 長期副作用運動并發(fā)癥 (30-50%患者在左旋多

34、巴治療5年后出現(xiàn)) 非運動癥狀 早期治療第94頁，共174頁。復(fù)方左旋多巴制劑美多芭 芐絲肼（Benserazide）左旋多巴息寧卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴常用劑型有標準片和控釋片 早期治療第95頁，共174頁。劑型應(yīng)用優(yōu)勢標準片起效較快，有利于初始用藥滴定 控釋片藥效時間長，有利于長時穩(wěn)定控制病情 水溶制劑（water-dispersible tablet） 能被迅速吸收，適用于晨僵、“開期”延遲的患者 左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯（正在研究之中） 皮下給藥，快速誘導(dǎo)處在嚴重“關(guān)期”的患者產(chǎn)生反應(yīng)；或口服給藥，治療“開期”延遲的患者 腸道外給藥劑型 適用于正經(jīng)受手術(shù)以及不能口服的患

35、者 左旋多巴各種劑型的應(yīng)用 早期治療第96頁，共174頁。息寧控釋片（50/200）相對藥效時間較長多用于癥狀波動的晚期PD 患者以增加“開期” 生物利用度較低，只相當(dāng) 于美多芭的70% 早期治療復(fù)方左旋多巴 美多芭標準片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日 第97頁，共174頁。多巴胺受體激動劑麥角類衍生物 溴隱亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麥角乙脲(lisuride) -二氫麥角隱亭(-DHEC，Cripar) 卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物 吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達）

36、羅匹尼羅(ropinirole) 普拉克索(pramipexole，森福羅) 阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）第98頁，共174頁。DA受體激動劑適用于：年輕的早期患者 國內(nèi)上市的藥物溴隱亭培高利特（協(xié)良行）吡貝地爾緩釋劑（泰舒達）二氫麥角隱亭（克瑞帕）普拉克索（森福羅）早期治療第99頁，共174頁。少見早期治療DA受體激動劑急性副作用與左旋多巴類似易引起精神癥狀（幻覺和精神?。?紅斑性肢痛癥肺或腹膜纖維化雷諾現(xiàn)象 突發(fā)睡眠發(fā)作限制性瓣膜心臟病 (培高利特)第100頁，共174頁。Start therapy wit

37、h a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*循證醫(yī)學(xué)推薦N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39*no patient pref

38、erence; 3h/d，入組前3月內(nèi)未服用過MAO-B抑制劑第112頁，共174頁。第113頁，共174頁。與安慰劑組相比，司來吉蘭口嘣片明顯改善PGI-I（p= 0.020），傾向于改善CGI-I （p=0.064）。但UPDRS總分及分項分兩組無顯著差異。第114頁，共174頁。早期治療Stalevo左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）復(fù)方制劑極有可能代表左旋多巴的最佳和最實際的給藥模式 第115頁，共174頁。0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時間 (min)血漿中的

39、左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴單純左旋多巴治療 正常早期治療第116頁，共174頁。0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少 30%)時間 (min)血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴正常持續(xù)性DA受體刺激早期治療第117頁

40、，共174頁。早期治療復(fù)方左旋多巴COMT抑制劑 癥狀波動的PD患者增加“開期” 減少“關(guān)期” 對穩(wěn)定的PD患者進一步改善癥狀預(yù)防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生 持續(xù)性紋狀體DA能刺激 第118頁，共174頁。早期治療恩他卡朋(Entacapone), 珂丹(Comtan) 托卡朋(Tolcapone), 答是美(Tasmar) - 需與左旋多巴合用 - 單用無效 - 每次給藥100-200 mg - 主要副作用運動障礙 - 降低左旋多巴劑量可避免 第119頁，共174頁。早期治療其他對癥治療藥物 抗膽堿能藥苯海索（安坦）東莨菪堿開馬君苯甲托品金剛烷胺 第120頁，共174頁。帕金森病傳出通路改變第1

41、21頁，共174頁。一種腺苷受體拮抗劑作為添加治療帕金森病的研究腺苷A2A受體拮抗劑雙盲、安慰劑對照研究伴有運動波動及左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥的中晚期帕金森病患者第122頁，共174頁。 Istradefylline單藥治療 Istradefylline持續(xù)性靜脈內(nèi)滴注左旋多巴 并產(chǎn)生輕度抗帕金森病療效，不伴有或有輕 度異動癥3. Istradefylline持續(xù)性靜脈內(nèi)滴注左旋多 巴，劑量調(diào)整到最佳抗帕金森病療效（伴或 不伴異動癥）第123頁，共174頁。Istrdefylline（40或80mg）單用或與最佳LD 劑量靜滴合用均未顯示抗帕金森病療效與低于最佳劑量LD靜滴合用，顯示 每日40mg

42、增強了LD療效，UPDRS-III 減少了24（p0.05) 每日80mg增強了LD療效，UPDRS-III 減少了36（p0.02)第124頁，共174頁。 LD靜滴中止時，加用istrdefylline延長LD 療效76，或47min（p0.05） Istradefylline與低于最佳劑量LD合用，產(chǎn) 生 所有帕金森病特征性癥狀（震顫、強直 和運動緩慢）得到改善 達到與最佳LD劑量的相同療效 與最佳LD劑量相比，異動癥減少45第125頁，共174頁。兩項雙盲、安慰劑對照的多中心研究，方法 學(xué)一致，但istradefylline劑量不同受試者選擇標準 晚期帕金森病患者，伴運動波動 服用卡左

43、雙多巴至少每日4次，如果有2 次及以上是控釋片，至少每日3次 每天“關(guān)”期2h，根據(jù)患者日記評估其他抗帕金森病添加治療允許使用，但在研 究期間不得改變第126頁，共174頁。第127頁，共174頁。第128頁，共174頁。結(jié)論作為添加治療，istradefylline 40mg/d減少每日 “關(guān)”期時間具有統(tǒng)計學(xué)差異Istradefylline20mg/d及60mg/d也減少了“關(guān)”期 時間在左旋多巴及其他抗帕金森病藥物治療的基礎(chǔ) 上加用istradefylline可增加“開”期時間，僅少 數(shù)病例出現(xiàn)“非棘手”的異動癥第129頁，共174頁。唑尼沙胺（Zonisamide）抗癲癇藥增加紋狀體多

44、巴胺合成；減少谷氨酸的釋放1例癲癇伴PD患者應(yīng)用有效9例開放性觀察，50-200mg/日治療12周觀察指標：UPDRS(,), Yahr, off time,運動波動關(guān)期顯著，開期改善，但無統(tǒng)計學(xué)差異 第130頁，共174頁。安坦（Artane）適用于靜止性震顫為主且認知功能完好年輕患者 起始用量為1mg BidTid 2mg Tid 前列腺增生或閉角型青光眼的患者需慎用 撤藥效應(yīng)（withdrawal effects）PD癥狀的急性惡化（acute exacerbation） 早期治療第131頁，共174頁。早期治療金剛烷胺（Amantadine） 有一定的抗PD效果 （有限）可能有神經(jīng)保護

45、作用 初始用量為50mg，BidTid必要時可增至100mg BidTid中樞副作用：意識模糊、幻覺、失眠和夢魘 外周副作用：網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫、口干、視力模糊撤藥效應(yīng) 第132頁，共174頁。1.1早期(初期)PD治療的藥物選擇注：+ = 有效控制癥狀；+ = 中度控制癥狀；+ =輕度控制癥狀；= 增加危險性；= 減小危險性。國外將抗膽堿能藥物和金剛烷胺不列為首選治療，然而國內(nèi)由于藥物費用等原因多數(shù)仍作為首選治療。第133頁，共174頁。晚期治療 晚期PD的各種表現(xiàn) （1）運動并發(fā)癥 癥狀波動 運動障礙（2）神經(jīng)精神障礙 （3）自主神經(jīng)功能紊亂（4）摔跤 （5）睡眠障礙 第134頁，共174

46、頁。1.2中晚期PD治療的藥物選擇注： + = 中度控制癥狀；+ =輕度控制癥狀；- =控制癥狀無效；= 增加危險性；= 減小危險性。第135頁，共174頁。治療中晚期PD的新藥選擇持續(xù)的多巴能受體刺激藥物 阿普嗎啡持續(xù)泵入（目前唯一可以靜脈給藥的DA受體激動劑） L-dopa凝膠：需要胃造嘍手術(shù)在十二指內(nèi)持久植入導(dǎo)管，向十二指腸內(nèi)輸注左旋多巴腸膠透皮DA受體激動劑 Rotogotine TDS第136頁，共174頁。治療中晚期PD的新藥選擇新型MAO-B抑制劑 Rasagiline， safinamideCOMT抑制劑 恩他卡朋，托卡朋，BIA3202 左旋多巴新劑型 左旋多巴乙酯或甲酯（溶

47、解性好，易于吸收）DA再攝取抑制劑 NS-2330第137頁，共174頁。運動并發(fā)癥治療劑末現(xiàn)象左旋多巴與DA受體激動劑合用 加用COMT抑制劑或MAO-B抑制劑 增加服用左旋多巴的次數(shù)，減少每次服藥劑量 改用控釋片（劑量增加20%30% ）減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食 嚴重“關(guān)期”皮下注射阿樸嗎啡（Apomorphine） 手術(shù)治療第138頁，共174頁。延遲“開”或無“開”反應(yīng) 加用COMT抑制劑 增加左旋多巴劑量（易誘導(dǎo)運動障礙）空腹服用、減少蛋白攝入提前半小時服用嗎丁啉或西沙必利運動并發(fā)癥治療第139頁，共174頁。運動并發(fā)癥治療不可預(yù)測的“關(guān)期”發(fā)作 處理原則基本同劑末現(xiàn)象第

48、140頁，共174頁。凍結(jié) 大部分情況與給藥無關(guān) 非藥物技巧可能有所幫助抗焦慮治療運動并發(fā)癥治療第141頁，共174頁。癥狀波動處理原則加用COMT抑制劑/MAO-B抑制劑 替換DR激動劑增加復(fù)方左旋多巴次數(shù) 改用左旋多巴控釋片 合用DR激動劑改用左旋多巴水溶劑手術(shù)治療藥物調(diào)整調(diào)整蛋白飲食運動并發(fā)癥治療第142頁，共174頁。復(fù)方左旋多巴減量，增加次數(shù)復(fù)方左旋多巴減量，加用DR激動劑復(fù)左旋多巴減量，加用COMT抑制劑改用復(fù)方左旋多巴控釋片金剛烷胺藥物調(diào)整手術(shù)治療運動并發(fā)癥治療異動癥處理原則第143頁，共174頁。運動并發(fā)癥治療劑峰異動癥 首先考慮減少左旋多巴劑量 合用DA受體激動劑加用COMT

49、抑制劑 應(yīng)用左旋多巴水溶性制劑 停用控釋片，避免累積效應(yīng) 第144頁，共174頁。雙向異動癥 增加左旋多巴的服藥次數(shù)或劑量(發(fā)病之初可能有效 ）最好停用控釋片左旋多巴水溶性制劑（劑初異動癥）手術(shù)治療 運動并發(fā)癥治療第145頁，共174頁。運動并發(fā)癥治療肌張力障礙 晨起肌張力障礙 睡前加用控釋片或長效DA受體激動劑起床前服用左旋多巴標準片或水熔制劑左旋多巴治療后效果最顯著時 處理同“劑峰運動障礙” 第146頁，共174頁。運動并發(fā)癥治療藥物治療療效減退時可考慮手術(shù)治療 第147頁，共174頁。1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)“開-關(guān)”現(xiàn)象(on-off phenomenon)- 換用左旋多巴控

50、釋片- 金剛烷胺- 氯氮平- 口服液體左旋多巴制劑可以改善開期延遲（C級）- 恩托卡朋和雷沙吉蘭可以縮短關(guān)期（A級）- 普拉克索、羅匹尼羅、托卡朋可以縮短關(guān)期（B級）- 阿樸嗎啡、卡麥角林、司來吉蘭可以縮短關(guān)期（C級）- 卡比多巴/左旋多巴控釋片（息寧）、溴隱亭可能不能縮短關(guān)期（C級）左列：運動并發(fā)癥類型中列：目前常用處理方法右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第148頁，共174頁。1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)劑末現(xiàn)象(end of dose phenomenon)/藥效減退(wearing off) 增加左旋多巴的次數(shù)(4-6次/天) 換用左旋多巴控釋片 加用COMT抑制劑 加用多巴胺受體激動劑 加用

51、MAO-B抑制劑 調(diào)整飲食，減少蛋白攝入 換用左旋多巴控釋片可以改善藥效減退（C級）左列：運動并發(fā)癥類型中列：目前常用處理方法右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第149頁，共174頁。1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)藥物失效 (drug failure) - 加用多潘立酮- 皮下注射阿樸嗎啡- 避免使用左旋多巴控釋片 左列：運動并發(fā)癥類型中列：目前常用處理方法右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第150頁，共174頁。1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)劑峰異動癥(peak-dose dyskinesia) /雙相異動癥(biphasic dyskinesia) - 多次少量服用左旋多巴- 加用抗膽堿能藥物- 加用金剛烷胺-

52、加用非典型性抗精神病藥物 - 金剛烷胺可用于異動癥治療（A級）- 苯海索（安坦）可用于異動癥治療（C級）- 氯氮平可用于治療異動癥（A級），但其潛在的副作用限制了臨床應(yīng)用- 喹硫平（quetiapine）可用于治療異動癥（C級） 左列：運動并發(fā)癥類型中列：目前常用處理方法右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第151頁，共174頁。1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)早晨（關(guān)期）肌張力障礙(off period and early morning dystonia) - 處理同藥效減退- 晚間加用左旋多巴或多巴胺受體激動劑- 外科手術(shù)- 局部注射肉毒毒素 深部腦刺激術(shù)(Deep Brain Stimulation,

53、DBS)用于治療肌張力障礙（B級） 左列：運動并發(fā)癥類型中列：目前常用處理方法右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第152頁，共174頁。1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)凍結(jié)狀態(tài)（freezing） - 關(guān)期凍結(jié)：處理同藥效減退- 開期凍結(jié)：減少左旋多巴用量 視覺及聽覺輔助裝置治療（C級） 注：根據(jù)所研究文獻的質(zhì)量將證據(jù)分為I-IV級，最后根據(jù)證據(jù)級別提出診斷或治療建議（A、B、C、D）。A級：至少兩項結(jié)論一致的I級研究支持；B級：很可能有效、無效或有害；C級；可能有效、無效或有害；U級：數(shù)據(jù)不充分，尚無法得出結(jié)論。左列：運動并發(fā)癥類型中列：目前常用處理方法右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第153頁，共174頁。 藥物的副

54、作用 藥物的劑量問題 撤藥問題 換藥問題 手術(shù)前后的藥物治療2.抗PD藥物使用的注意事項第154頁，共174頁。國內(nèi)外學(xué)者建議將藥物副作用分為：A型副作用B型副作用2.1藥物副作用問題 第155頁，共174頁。國內(nèi)外學(xué)者建議將藥物副作用分為：A型副作用：可預(yù)測，符合藥理學(xué)特征，較普遍，劑量依賴，通常無致死性；例如：左旋多巴在外周引起的惡心、嘔吐、低血壓；在中樞引起的幻視和癥狀波動等 對策：開發(fā)高度選擇性藥物有可能減少副作用2.1藥物副作用問題 第156頁，共174頁。國內(nèi)外學(xué)者建議將藥物副作用分為：B型副作用：通常不可預(yù)測，發(fā)生機理與藥物的藥理作用無關(guān)；例如：COMT抑制劑引起的腹瀉和肝毒性，麥角堿類多巴胺受體激動劑引起的脫發(fā)、胸腹膜纖維化、紅斑性肢痛癥等對策：必要