可治性罕見病

1、可治性罕見病一純合型家族性高膽固醇血癥一、疾病概述家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)是常染色體顯性遺傳 疾病，臨床分為純合與雜合兩種類型。純合FH患者表現(xiàn)出極端的臨床特征，青 少年期可發(fā)生心肌梗死甚至死亡，在全球不同地區(qū)，純合 FH的患病率約為 1/10016萬1-3，屬于罕見病。FH主要致病基因包括：低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor， LDLR)、載脂蛋白B(Apolipoprotein B，ApoB)、人類枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9(proprotein convertase subtilisi

2、n/kexin type 9， PCSK9)和低密度脂蛋白受體銜接蛋白 1(LDL receptor adaptor protein 1， LDLRAPl)。上述基因突變引起體內(nèi)膽固醇代謝障礙， 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外膽固醇水平大幅增高。純合FH患者出生既受高膽固醇血癥影響， 兒童期可出現(xiàn)全身動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)，冠心病發(fā)生率為正常人群 100倍，自然壽命2030歲；而雜合患者早發(fā)冠必病風(fēng)險(xiǎn)則比同年齡段的正常 人群增加313倍4。最近FH引起國際相關(guān)組織的高度重視，自2013年起歐洲 動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)、心血管學(xué)會(huì)等國際組織出臺(tái)多項(xiàng)FH防治的指南及純 合FH診療意見書5-7

3、，提出早期診斷、早期干預(yù)是減少FH患者冠心病病死率 的重要策略。二、臨床特征基本臨床特征純合FH患者主要表現(xiàn)為血漿LDL-C水平極度增高，為正常人的68倍， 皮膚肌腱黃色瘤、角膜弓和早發(fā)冠心病，皮膚黃色瘤部位一般在臀、肘、手指間 及髕前區(qū)域。肌腱黃色瘤集中在跟腱和手指伸肌腱處。角膜弓是由于脂質(zhì)沉積而 在角膜周緣形成的不透明白色環(huán)。純合FH患者往往在青春期就可出現(xiàn)冠心病甚 至心肌梗死。純合FH患者的父母往往為雜合型FH。心血管超聲表現(xiàn)純合FH患者較早出現(xiàn)全身As，超聲檢查可直觀地顯示As、心臟瓣膜病變 8，還能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)心臟和血管的功能改變。血管超聲：純合FH患者幼兒期即可觀察到頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度

4、(inteima-media thickness, IMT)增厚。少年期出現(xiàn)主動(dòng)脈及其分支廣泛的As斑塊，可導(dǎo)致管腔狹窄。降主 動(dòng)脈的As可累及腎動(dòng)脈，導(dǎo)致血管壁局限或彌漫性擴(kuò)張或形成動(dòng)脈瘤。心臟超聲：純合FH患者可觀察到主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈管壁厚度及狹窄程度。典型病 例可出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈開口處As斑塊。冠狀動(dòng)脈血流顯像可檢測冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血流 儲(chǔ)備功能。由于膽固醇侵蝕心臟瓣膜，主動(dòng)脈狹窄及返流多為首發(fā)表現(xiàn)，超聲可見心臟 瓣膜鈣化、狹窄、關(guān)閉不全。純合FH患者早期表現(xiàn)心臟舒張功能異常，隨著病 情加重收縮功能逐漸減低，心臟擴(kuò)大；心肌缺血時(shí)出現(xiàn)節(jié)段性窒壁運(yùn)動(dòng)異常9。三、診斷國際公認(rèn)3個(gè)FH診斷標(biāo)準(zhǔn)為：荷

5、蘭脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)診斷標(biāo)準(zhǔn)(DLCN)英國西 蒙標(biāo)準(zhǔn)(Simon Broome)和MEDPED診斷標(biāo)準(zhǔn)。2014年，歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)(EAS)5指出純合FH的診斷條件:LDLR、 APOB、PCSK9或LDLRAP1基因鑒定檢測確診存在兩個(gè)等位基因的致病突變， 或治療前低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)13mmol/L，治療后LDL-C8mmol/L伴 10歲前出現(xiàn)皮膚或肌腱黃色瘤。而國內(nèi)關(guān)于FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)是早在1998年陳在嘉主編的臨床冠心病學(xué) 中提出的標(biāo)準(zhǔn)：成人治療前血清TC7.8 mmol/L，16歲以下兒童TC6.7 mmol/L 盛LDL-C4.4mmol / L，患者或親屬有腱黃瘤者診斷

6、為FH，其中治療前總膽固 醇(TC)16mmol/L伴有黃色瘤者診斷為純合FH。四、鑒別診斷1 .植物固醇血癥(sitostcrolaemia)又稱。-谷固醇血癥，是常染色體隱形遺傳性疾病，先證者父母為攜帶者其膽固 醇水平多在正常范圍。該病由三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 (ABC轉(zhuǎn)運(yùn)家族)中 ABCG5/ABCG8基因發(fā)生兩個(gè)突變引起的純合表型，臨床表現(xiàn)為血清膽固醇水平 增高，植物固醇的血漿濃度顯著增加(30倍)；黃色瘤、早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、溶 血性貧血(黃疸、脾大)和巨血小板減少癥。該病通過飲食、膽汁酸螯合劑及依 折麥布治療，可使膽固醇水平降至正常范圍；基因篩查可見 ABCG5、ABCG8 基因突變

7、10。2.繼發(fā)性高膽固醇血癥指由其他原發(fā)疾病所引起，包括：糖尿病、肝病、甲狀腺疾病、腎臟疾病、 胰腺、肥胖癥、糖原累積病、痛風(fēng)、阿迪森病、庫欣綜合征、異常球蛋白血癥等， 均可引起膽固醇水平增高。五、治療目前針對純合FH治療主要為藥物治療、脂蛋白分離術(shù)和肝臟移植11,12，均 以降低LDL-C，延緩心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)病時(shí)間，降低病死率和致 殘率為主要治療目標(biāo)。根據(jù)歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)純合FH共識(shí)的最新建議5: 一般成人要求 LDL-C2.5mmol/L或降低LDL-C至少50%以上；如果合并有冠心病或糖尿病， 則要求將LDL-C控制在1.8mmol/L以下；FH兒童需要合理飲食并從310歲開 始他汀類藥物治療，建議10歲以后治療目標(biāo)為LDLA)、p.W462X(c.1448GA)， 分別來自其父親母親(見圖4)。根據(jù)患者的陽性家族史，典型的臨床表現(xiàn)和LDLR基因檢測結(jié)果，確診該 患者為純合FH。治療及其轉(zhuǎn)歸：患者完善各項(xiàng)常規(guī)檢查，給予冠心病支架植入術(shù)后常規(guī)治療， 于2015年1月復(fù)查后，進(jìn)行右冠支架置人，術(shù)后繼續(xù)冠心病常規(guī)治療?；颊呓?脂藥物包括：阿托伐他汀鈣(立普妥)，20mg,qn；益適純10mg,qn；洛伐他汀(暢 泰）0.25 g,tid；并囑低