藥理學(xué)教學(xué)課件：第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)pharmacokinetics1 教學(xué)目標(biāo)掌握：藥物的體內(nèi)過程及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)意義熟悉：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與體內(nèi)過程的關(guān)系了解：體內(nèi)藥物消除動(dòng)力學(xué)3 Definition 體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律 藥物體內(nèi)過程 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代謝 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 4 第 一 節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 第二章 Drug Transport 一. 藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式12被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程6 一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散 2.主

2、動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn) 需要載體，需要能量，有競爭性和飽和性 3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 胞飲 胞吐 一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)8 簡單擴(kuò)散濾 過載體轉(zhuǎn)運(yùn) 9 簡單擴(kuò)散 (Simple diffusion) 脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過 特點(diǎn)： 順濃度差，不耗能與濃度差成正比與藥物脂溶性成正比 非解離型、極性小、脂溶性大的藥物容易通過細(xì)胞膜10 弱酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A- 弱堿性藥 (Alkaline drug): H+ + B (分子型) BH+離子越多，通過膜的藥物越少 分子越多，通過膜的藥物越多 離子障（ion trapping）：11 Ka = H+

3、 A HA pKa = pH - log A HA A HA 10pH-pKa =弱酸性藥 弱堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少 pKa-pH12 A + H+HAHAH+ + A A HA 10pH-pKa =pH=7.4pH=1.41110-2 104pKa=3.4, 弱酸性= 107.4-3.4 = 104 A HA 10pH-pKa = 101.4-3.4 = 10-2 臨床意義： 調(diào)節(jié)體液的pH以改變藥物的解離度，影響藥物吸收、分布、排泄過程14 某人過量服用苯巴比妥（弱酸性藥）中毒，有何辦法加速從尿內(nèi)排出？ ?問 題 1.在酸性尿液中，弱堿性藥物 （ ） 解離度小，重吸收多，排

4、泄慢 解離度大，重吸收多，排泄快 解離度大，重吸收少，排泄快 解離度多，重吸收少，排泄慢 解離度小，重吸收少，排泄慢練習(xí)題練習(xí)題1.阿司匹林的pKa為3.5，它在pH為7.5的腸液中可被吸收（ ） 1% 0.1% 0.01% 10% 99%17 第 二 節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion 第二章 18 一.吸收 (Absorption)：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程 吸收快-藥物產(chǎn)生作用快吸收多-藥物作用強(qiáng)影響藥物吸收的因素？脂溶性 解離度 相對分子質(zhì)量19 靜脈注射皮下注射常用的給藥途徑吸入舌下直腸肌內(nèi)

5、注射口服皮膚消化道內(nèi)藥物吸收吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄機(jī)體影響藥物吸收因素胃腸道內(nèi)PH值胃排空速度和腸蠕動(dòng)胃腸內(nèi)容物藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體首關(guān)消除22 代謝 代謝糞 體循環(huán) 腸壁 門靜脈 首關(guān)消除 (First pass eliminaiton) 舌下含服或直腸給藥可避免首關(guān)消除消化道內(nèi)藥物吸收舌下給藥 藥物通過舌下給藥途徑經(jīng)口腔黏膜吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，可避免首關(guān)消除。直腸給藥 利用藥物在直腸部位的吸收，發(fā)揮全身或局部的治療作用， 淺 直腸下靜脈 下腔靜脈 深 直腸上靜脈 肝門靜脈 首關(guān)消除 注射給藥 靜脈、肌肉、皮下和皮內(nèi)注射等 避免被破壞，起效快 吸入給藥，氣霧劑、粉霧劑等 經(jīng)肺吸收進(jìn)入血液循環(huán) 或治療鼻

6、咽局部疾病 皮膚給藥，膜劑，貼劑，膏劑等 可發(fā)揮局部或全身作用 消化道外藥物吸收25 26 二. 分布 (Distribution) 藥物從血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過程 分布過程決定藥物在靶組織的濃度，與藥物作用密切相關(guān)27 血漿蛋白結(jié)合率器官血流量組織細(xì)胞結(jié)合體液 pH 和藥物解離度體內(nèi)屏障影響藥物分布的因素: 28 血漿蛋白結(jié)合率(Plasma protein binding)DP不能通過細(xì)胞膜暫時(shí)失去藥理活性可逆性飽和性非特異性和競爭性置換作用DP DP慢性腎炎、肝硬化患者、老年人，藥物活性會(huì)受到什么影響？drugprotein29 A 藥：90%B 藥：90%80%競爭血漿蛋白

7、結(jié)合臨床意義：影響藥物相互作用30 大分子、脂溶度低、DP不能通過 可變：炎癥時(shí)，通透性，大劑量青霉素有效血腦屏障 (blood-brain barrier, BBB)31 大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒 藥物致畸或胎兒中毒作用胎盤屏障 （Placental barrier）血眼屏障 （blood eye barrier）局部滴眼或眼周邊給藥32 三. 代謝（Metabolism）部位：肝臟、胃腸、肺、皮膚、腎 藥物在特異性酶作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性發(fā)生變化的過程代謝快慢取決于肝功能、給藥劑量 失活 活性升高33 肝 藥 酶（liver drug enzyme）細(xì)胞色素P450單氧化酶系（CYP45

8、0 ）特點(diǎn)：特異性不高個(gè)體差異大不穩(wěn)定，易受藥物的誘導(dǎo)或抑制34 乙醇，苯巴比妥 氯霉素 聯(lián)合用藥應(yīng)注意藥酶誘導(dǎo) (Induction)：藥酶抑制 (Inhibition)：練習(xí)題1. 某藥與肝藥酶抑制劑合用可使其效應(yīng)（ ） A 減弱 B 增強(qiáng) C 不變 D 消失 E 無減弱，后消失36 四. 排泄 (Excretion)： 腎臟、消化道 、肺（乙醇）、皮膚 、乳汁（乙醇、弱堿性藥） 藥物原型或代謝產(chǎn)物通過多種途徑排出體外的過程排泄速度直接影響藥物作用的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間37 腎小管分泌 (Active Secretion) 腎小球?yàn)V過 (Filtration) Kidney 腎小管重吸收 (Pa

9、ssive reabsorption) 腎功能受損傷，給藥劑量如何變化?Kidney 38 Kidney 酸性 堿性 99%的H20和脂溶性藥物 血漿流量 650ml/min 濾過 主動(dòng)分泌 重吸收血漿蛋白結(jié)合率競爭性抑制尿液pH及pKa影響39 Liver Gut膽汁排泄 (biliary excretion) 和 肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)藥物作用維持時(shí)間如何變化？臨床意義：確定用藥間隔時(shí)間及劑量可加速或延緩其排泄藥物在排泄器官濃度較高，可治療排泄器官的疾病41 第 四 節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué) Elimination Kinetics 第二 章 42 體內(nèi)藥物濃

10、度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化 n = 1 dC/dt = - keC一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (First order elimination kinetics ) n = 0 dC/dt = k0零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kinetics) dC/dt = - kCn消除速率常數(shù) (Rate constant for elimination) 一級(jí) 零級(jí) 是否線性是否消除方式恒比恒量半衰期恒定不定消除速度與血藥濃度成正比無關(guān)機(jī)體消除功能正常過飽和一級(jí)與零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)比較44 消除 5單位/h 2.5單位/h 1.25單位/h 消除2.5單位/h 2.5單位/h 2

11、.5單位/h 消除半衰期（t1/2） 藥時(shí)曲線下面積（AUC) 清除率（CL） 表觀分布容積（Vd） 生物利用度（F） 第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)1 2 4 8 16 32 64 2 4 6 8 10 12 14 16 0 t1/2 時(shí)間（h) 血藥濃度 (ng/ml) 一、消除半衰期（half life，t1/2）血藥濃度下降一半所需的時(shí)間，反映藥物消除的速度。t1/2 t1/2 t1/2臨床意義： 1.確定用藥間隔時(shí)間2.肝、腎功能不良，t1/2會(huì)延長3.估計(jì)藥物的體存量：停藥后約5個(gè)t1/2基本消除（97)連續(xù)用藥約5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度(Css)t1/2的意義累積量 消除量 時(shí)

12、間 （ t1/2 ） 血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)） 6.25% 12.5 %3.125% 25% 50% 87.5% 94% 97% 75% 50% 思考題 有一種鎮(zhèn)靜催眠藥，其半衰期為1h,當(dāng)患者入睡時(shí)測得血漿藥物濃度為100mg，患者清醒時(shí)血漿藥物濃度為12.5mg ，問患者睡了多長時(shí)間？當(dāng)藥物劑量加倍后患者能多睡多長時(shí)間？想一想 2.某藥半衰期為10小時(shí)，一次給藥后，藥物在體內(nèi)基本消除 時(shí)間為： 10小時(shí)左右 20小時(shí)左右 1天左右 2天左右 5天左右練習(xí)題51 二、表觀分布容積 (Volume of distribution，Vd) 體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比 VdAC0 Vd非體內(nèi)生

13、理空間 52 臨床意義： 推測藥物在體內(nèi)的分布范圍5L-血漿 1020L-細(xì)胞外液40L-全身體液 40L集中于某組織53 三、清除率 (Clearance，CL) 單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除 CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 意義：反映肝腎功能，可適當(dāng)調(diào)整劑量藥時(shí)關(guān)系 （time-concentration relationship） 是指血漿藥物濃度隨時(shí)間而變化的規(guī)律，以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥時(shí)曲線（time-concenntration curve）一次給藥的藥-時(shí)曲線時(shí) 間（min） 血藥濃度 (mg/L) 口 服 靜脈注射 a 分布相b 消除相c 吸

14、收相d 消除相abcd起效非靜脈給藥時(shí)的藥-時(shí)曲線 安全范圍曲線下面積（AUC）：反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量殘留期57 二、多次給藥 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration，Css) 目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max MEC58 穩(wěn)態(tài) 約經(jīng)4-5個(gè)t1/2時(shí)間（半衰期） 血藥濃度 穩(wěn)態(tài)濃度 與藥間隔和劑量無關(guān) 不同給藥方案對穩(wěn)態(tài)濃度的影響不變，D不同給藥方案對穩(wěn)態(tài)濃度的影響D不變臨床給藥方案:（1）Css高低與藥物總量成正比調(diào)整劑量（2）對于MTC、MEC接近的藥物，分次服較妥當(dāng)，兒科用藥，常規(guī)定每日劑量，分幾次服用酌情而定62 某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥 ?問 題 其它方法 縮短給藥間隔時(shí)間 加大劑量63 TimeTime Concentration負(fù)荷量 （Loading dose）首次劑量加大，再給予維持量，使Css提前達(dá)到