新藥注冊現場核查及新版GMP檢查的流程及過程中的注意事項

1、新藥注冊現場核查及新版GMP現場檢查的流程及過程中的注意事項1新藥注冊現場核查是對生產企業(yè)現有產品生產的軟硬件、人員情況進行核實，確定使用申報的生產工藝規(guī)程、軟硬件、人員等條件，能夠穩(wěn)定、有效的生產出與臨床試驗藥品質量一致的產品。核實一致性、可行性。GMP現場檢查是對生產企業(yè)針對某種產品所建立的生產質量管理體系運行有效性的評估。確保使用批準的生產工藝及所建立的生產質量管理體系，能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產出適用于預定用途、符合注冊批準的基本要求和質量標準的藥品，并最大限度減少藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。檢查產品的生產質量管理水平。2 新藥注冊現場核查流程及注意事項3新藥注冊現場核

2、查的目的：藥品完成臨床試驗、試驗現場核查、生產企業(yè)確定最終生產工藝、完成必要的一致性研究；在現有軟硬件條件、人員、生產工藝的基礎上，確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產出適用于預定用途（與臨床試驗藥品一致）、符合注冊申報的基本要求和質量標準的藥品，即確定工藝的可行性；確定生產工藝及其配套生產及質量管理體系確定生產所需設施、設備、儀器及其他硬件確定生產所需設備SOP、生產操作SOP使用既定的硬件，按照確定的SOP，完成藥品生產4國家審評中心國家認證中心國家局省局觀察員申請人檢查組通知告知申請檢查檢查報告組織赴現場檢查報告檢查抽樣檢驗所三合一說明1、檢查執(zhí)行主體：國家認證中心2、實施階段：技術審評合格后3、檢查并

3、核定生產工藝4、抽樣：生物制品3批，其他1批通知新藥、生物制品生產現場檢查流程送交檢驗結果5檢查流程了解申報材料，熟悉工藝流程及質控點；根據生產計劃，選擇現場檢查點及時間；現場交流生產工藝情況，確定生產工藝與SOP的一致性，落實需要確定的問題，開始現場檢查；通過生產操作觀察、人員詢問、文件與記錄抽查等方式，現場檢查生產、設備、質控等操作與生產工藝及SOP的一致性；產品的生產過程、質控、實現情況；抽樣、檢驗；6 一、檢查要點 1、機構和人員 2、廠房與設施、設備 3、原輔料和包裝材料 4、樣品批量生產過程 5、質量控制實驗室7藥品注冊現場核查要點及判定原則藥品注冊生產現場檢查要點7 一、檢查要點

4、 6、現場檢查時所生產藥品與臨床試驗 藥品的一致性 7、生產工藝與SOP的一致性 8、確定SOP的執(zhí)行性，執(zhí)行SOP后，生產過程控制的實現 9、完成預期產品的全部生產，至包裝入庫 10、確定生產工藝、硬件、操作、產品質量一致性8藥品注冊現場核查要點及判定原則藥品注冊生產現場檢查要點8二、藥品注冊生產現場檢查判定原則 通 過生產情況及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄進行審查，未發(fā)現真實性問題、且與核定的/申報的生產工藝相符合的 不通過發(fā)現真實性問題或與核定的/申報的生產工藝不相符的9藥品注冊現場核查要點及判定原則 生產現場檢查判定原則9陪同檢查的注意事項核對申報時的生產工藝規(guī)程，在現場核

5、查時必須嚴格按照申報規(guī)程進行各項操作；針對申報的生產工藝規(guī)程編寫生產、檢定操作SOP及配套記錄；針對申報的生產工藝規(guī)程，確定所用硬件（包括型號）運行參數，通過制度規(guī)定，用軟件保證產品生產過程的控制；參與生產、檢定操作人員的培訓，現場交流；生產完成后立即抽樣、送檢，產品質量一次性合格保證。10完成3批產品生產；抽樣、檢驗；11 新版GMP現場檢查流程及注意事項12 GMP的目的： 完成藥品注冊，確定生產工藝及生產質量管理體系； 確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產出適用于預定用途、符合注冊批準的基本要求和質量標準的藥品，并最大限度減少藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。建立、執(zhí)行有效的生產及質量管

6、理體系使整個生產質量體系的各方面處于受控狀態(tài)企業(yè)始終嚴格保持GMP實施的水平能夠達到最大限度降低藥品質量風險的目的13企業(yè)申請；當地藥監(jiān)部門初審、報國家藥品認證檢查機構對申請資料進行技術審查，制定檢查方案，安排檢查人員；現場檢查；整改；藥品認證檢查機構結合企業(yè)整改情況對現場檢查報告進行綜合評定。綜合評定應采用風險評估的原則，綜合考慮缺陷的性質、嚴重程度以及所評估產品的類別對檢查結果進行評定。 評判合格與否，公示、發(fā)證。14檢查流程首次會議根據檢查計劃開展檢查發(fā)現問題和評估根據檢查計劃回顧檢查進程檢查報告末次會次進行反饋總結 15檢查前準備查閱有關檔案工廠申報文件報告不良反應報告(ADRs)以往

7、的檢查報告記錄投訴和產品召回情況抽檢結果（如有可能）16檢查模式建議模式98版模式17檢查方式舉例1818次要目標著重關注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風險區(qū)域主要目標著重關注首要關注目標外的非關鍵區(qū)如：記錄沒有同步填寫 設備儀器的滅菌信息填寫進檢測記錄19現場檢查 廠房設施與設備 物料 實驗室控制 其它20現場檢查始終記住使用系統(tǒng)的方法需要人際交流技巧要能夠發(fā)現問題并識別出缺陷要學會問問題并能對回答做出判斷需要雙方的積極參與21發(fā)現問題的方法前向法（按照產品的生產順序）后向法（選取一批成品往回進行追述）隨機法（按照自己的經驗隨機選）22關注企業(yè)的整體生產質量管理容忍差錯不容忍欺騙對于產品質

8、量體系保證的有效性，工藝的執(zhí)行性、可控性，抽檢的準確性趨勢分析變更控制偏差調查驗證和確認過程控制抽樣檢驗23現場檢查關注企業(yè)SOP出臺依據關注企業(yè)SOP要達到的目的24現場檢查提開放式的問題:什么？為什么？什么時候？怎樣？哪里？誰？25現場檢查方式看到一臺設備，看參數、運行及維護記錄；看到一種物料，看臺賬、儲存條件及環(huán)境記錄；看到一個操作，查閱SOP的描述或是詢問流程管理情況及工藝要求，如何來保證該操作規(guī)范的實施；檢查衛(wèi)生情況；解釋標識的意義與物品定置的原因；杜絕交叉、混淆的風險，杜絕所有會影響產品質量的風險；拓寬驗證的范圍。26現場記錄要求現場檢查記錄本-記錄要求-細節(jié)和事實 可信的, 但是

9、要證實具體，不要概括記錄你看到的細節(jié)確保準確27記錄內容接觸的人員文件號儀器號項目的標識號28現場記錄要求文件使用者的選擇環(huán)境狀況設施、設備等的變更區(qū)域的布局明顯的偏差29缺陷項目的分類 缺陷項目分為“嚴重缺陷項目”、“主要缺陷項目”和“一般缺陷項目”，其風險等級依次降低。（一）嚴重缺陷項目嚴重缺陷項目是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的缺陷項目。屬于下列情形之一的為嚴重缺陷項目：1、對使用者造成危害或存在健康風險；2、與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產品不合格；3、文件、數據、記錄等不真實；4、存在多項主要缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運行。（二）

10、主要缺陷項目主要缺陷項目是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷項目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項目：1、與藥品GMP要求有較大偏離；2、不能按要求放行產品，或質量受權人不能履行其放行職責；3、存在多項一般缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。（三）一般缺陷項目一般缺陷項目是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項目。 30風險評定原則 對現場檢查所發(fā)現的缺陷項目，應根據其缺陷嚴重程度以及產品風險分類，綜合判定其風險高低。風險評定應遵循以下原則：（一）所評定的風險與缺陷的性質和出現次數有關。 （二）所評定的風險與產品的類別有關。當產品為一般風險產品時，缺陷項目一

11、般不會被評定為嚴重缺陷，除非發(fā)現極端情況，如：企業(yè)存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛(wèi)生的情形。（三）所評定的風險與企業(yè)的整改情況有關。當企業(yè)重復出現前次檢查發(fā)現的缺陷項目，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當的預防措施防止此類缺陷項目再次發(fā)生，風險等級可根據具體情況上升一級。 31確定現場檢查報告；末次會議交流、通報。32陪同檢查的注意事項檢查過程的陪同解答問題，以規(guī)范性介紹為主，絕不提及有問題的方面。現場發(fā)現問題后不是急于找問題負責人，而是和專家溝通，盡量降低問題的影響程度，讓專家認可；現場物品盡量少，看不見就可能沒問題；如果檢查員發(fā)現一些缺陷，這些缺陷有的是很容易整改的，大家

12、通常的做法是馬上改正，升級文件，甚至連夜將培訓都做好。但是有時這樣可能會暴露更大的問題。首先這些問題首先是缺陷，也許是我們之前沒有考慮到，文件中沒有規(guī)定，或是有規(guī)定，下面的人沒按照實施。不論哪種情況，被發(fā)現，都是應該作為異常情況或是偏差來處理，然后采取緊急的處理措施，然后進行風險分析，分析對產品的影響，最后才是進行CAPA。這是一個條理清晰的處理。如果我們只是改正了，但是沒有整條處理流程，反而讓檢查員認為，我們沒有一個良好的系統(tǒng)。 體現系統(tǒng)保證的措施及效果。33整改的注意事項企業(yè)應深入分析缺陷產生的原因，查找問題，針對性地提出整改預防措施。隨著新修訂GMP的施行及風險評估理念的推進，企業(yè)在整改

13、過程中應按照GMP理念深入分析，區(qū)分系統(tǒng)缺陷與個例缺陷，逐項找出缺陷產生的根本原因、存在的風險，制定切實可行的整改實施計劃和方案，杜絕過去忽視缺陷產生原因及針對現場檢查提出的缺陷項目進行點對點的整改的情況。 34整改的注意事項規(guī)范提交整改資料。硬件系統(tǒng)整改應提供整改后的圖像資料，軟件系統(tǒng)整改應提供整改后的相關文件資料，以上兩類整改如涉及到變更需進行人員培訓的，應提供人員培訓記錄、考核情況等資料。例如：（1）缺陷發(fā)生主要原因為人員知識技能欠缺或執(zhí)行力不到位的，應選取與崗位職責、缺陷項目相適應的培訓內容對相關人員進行培訓，并考核培訓效果，通過培訓提高人員素質或執(zhí)行力來達到整改及預防缺陷。整改后應提交培訓記錄，至少應包括：培訓時間、地點、內容、授課人、參加培訓人員、簽到表等。（2）缺陷發(fā)生主要原因為制度、文件、記錄等軟件缺失或不合理的，或因其他原因需要對文件變更的，應對制度、文件進行相應的修改和完善。同時按要求報送整改后相應的文件復印件加蓋公章。（3）設施設備、廠房等硬件存在缺陷的，通過對硬件設施進行整改，整改后報送購置的設施設備或改造廠房的發(fā)票、照片簽名并加蓋公章。整改結束后還需再確認缺陷項目是否確實被消除，風險是否受到控制，企業(yè)的質量管理體系是否得到了完善。 35完成整